專(zhuān)利名稱(chēng)：：4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物及其作為5-HT₆配體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的新的4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT6受體功能相關(guān)的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS疾病、血液病、進(jìn)食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。據(jù)信多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(比如焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙等)與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素的紊亂有關(guān)。血清素位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，并已知影響多種類(lèi)型疾病，包括精神疾病、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)(motoractivity)、進(jìn)食行為、性活動(dòng)和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等。5-HT受體亞型調(diào)節(jié)血清素的多種效應(yīng)。已知的5-HT受體家族包括5-HL家族(例如5-HU、5-HT2家族(例如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。5-HT6受體亞型在1993年首次從大鼠組織中克隆出來(lái)(Monsma，F(xiàn).
背景技術(shù)：
：9J.;Shen，Y.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W"MolecularPharmacology,1993,43,320-327)，隨后從人組織中克隆出來(lái)(Kohen，R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T"Huebner，K.;Sibley,D.R.,JournalofNeurochemistry,1996,66，47-56)。該受體是與腺普酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat,M.;Traiffort,E.;Arrang,J-M.;Tardivel-Lacombe，L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J-C，BiochemicalBiophysicalResearchCommunications,1993，193，268-276)。在大鼠和人中幾乎都僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)該受體。利用mRNA在大鼠腦中進(jìn)行的5-HT6受體的原位雜交研究表明，5-HT投射的主要定位區(qū)域包括紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward，R.P"Hamblin,M.W"Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa,D.M.，Neuroscience,1995，64，1105-1111)。已經(jīng)在溴結(jié)命、紋狀體、伏核、齒狀回和海馬CApCA2和CA3區(qū)域中，見(jiàn)察到最高水平的5-HT6受體mRNA。較低水平的5-HT6受體mRNA見(jiàn)于小腦、幾個(gè)間腦的核、杏仁核的顆粒層中以及見(jiàn)于皮層中。Northern印跡已經(jīng)表明，5-HT6受體mRNA似乎僅存在于腦中，很少有證據(jù)表明其存在于外周組織中。多種抗精神病藥劑對(duì)5-HT6受體的高親和力、5-HT6受體mRNA在紋狀體、溴結(jié)節(jié)和伏核中的定位表明，這些化合物的一些臨床作用可通過(guò)該受體介導(dǎo)。其與用于精神病學(xué)中的多種治療性化合物相結(jié)合的能力及其在腦中令人感興趣的分布已經(jīng)引起了人們對(duì)能與所述受體相互作用的新型化合物的極大興趣(參見(jiàn)Sleight，AJ.etal.(1997)5-HT6and5-HT7receptors:molecularbiology,functionalcorrelatesandpossibletherapeuticindications,DrugNewsPerspect.10，214-224)。人們正做出巨大努力以理解5-HT6受體在精神病、i人知障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒等中的可能作用。人們積極尋找顯示出對(duì)5-HT6受體的結(jié)合親和力的化合物，將其作為研究5-HT6受體的輔助物，也作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療劑，例如參見(jiàn)ReavillC.和RogersD.C,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(1):104-109,PharmaPressLtd.MonsmaFJ.等(1993)和Kohen,R.等(2001)已經(jīng)表明，幾種三環(huán)類(lèi)抗對(duì)5-HT6受體都具有高親和力。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了5-HT6受體與情感障礙的發(fā)病機(jī)制和/或治療有關(guān)的假說(shuō)。焦慮相關(guān)行為的嚙齒類(lèi)模型對(duì)于5-HT6受體在焦慮中的作用得到了相矛盾的結(jié)果。利用5-HT6受體拮抗劑的治療提高了大鼠最大電癲癇休克試驗(yàn)中的癲癇閾值[Stean，T.等(1999)Anticonvulsantpropertiesoftheselective5-HT6receptorantagonistSB-271046intheratmaximalelectroshockseizurethresholdtestBr.J.Pharmacol.127，131P;Routledge,C.等(2000)CharacterizationofSB-271046:apotent,selectiveandorallyactive5-HT6)receptorantagonist.Br.J.Pharmacol.130,1606-1612。雖然這表明5-HT6受體可能調(diào)節(jié)癲癇閾值，但效果并沒(méi)有已知抗癲癇藥顯著。我們對(duì)5-HT6受體配體作用的理解在其中該受體可能發(fā)揮主要作用的兩種治療指征中最深入學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及異常進(jìn)食行為。雖然5-HT6受體的確切作用還未在其它CNS指征(比如焦慮)中得以確i人；盡管一種5-HT6激動(dòng)劑已在近期進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，但是該受體的確切作用仍有待確認(rèn)，并且其是重點(diǎn)研究所關(guān)注的?；?-HT6受體配體的直接作用和來(lái)自可利用科學(xué)研究的指示，其在人中具有多種潛在的治療用途。這些研究包括所述受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力、以及迄今為止所進(jìn)行的多種動(dòng)物研究。優(yōu)選地，尋找5-HT6受體拮抗劑化合物作為治療劑。5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個(gè)潛在治療用途是在人疾病(如阿爾茨海默病)中增強(qiáng)認(rèn)知和記憶。在例如前腦(包括尾狀核/殼核)、海馬、伏核和皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的高水平的受體表明了該受體在記憶和認(rèn)知中的作用，因?yàn)橐阎@些區(qū)域在記憶方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用(Gerard,C;Martres，M.P.;Lefevre，K.;Miquel，M.C;Verge,D.;Lanfumey，R.;Doucet，E.;Hamon，M.;EIMestikawy，S.，BrainResearch,1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體增強(qiáng)膽堿能傳遞的能力也支持了該潛在認(rèn)知用途(Bentey,J.C;Boursson，A.;Boess，F(xiàn).G.;Kone，F(xiàn).C;Marsden，C.A.;Petit,N.;Sleight，A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999,126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高現(xiàn)于記憶和認(rèn)知過(guò)程中，強(qiáng)烈地表明了5-HT6配體在認(rèn)知中的作用(Dawson,L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P.BritishJournalofPharmacology,2000，130(1)，23-26)。利用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對(duì)動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有一些積極的效果(Rogers，D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan，J.J.SocietyofNeuroscience,Abstracts,2000,26,680)。5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥(ADD,也稱(chēng)為注意力缺陷多動(dòng)癥或ADHD)。因?yàn)?-HT6拮抗劑看起來(lái)提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因?yàn)锳DHD與尾狀核中的異常有關(guān)(Ernst，M;Zametkin，A.J.;Matochik，J.H.;Jons，P.A.;Cohen,R.M.，JournalofNeuroscience,1998,18(15),5卯l-5卯7)，所以5-HT6拮抗劑可以減輕注意力缺陷癥。目前，有少數(shù)完全選擇性激動(dòng)劑可用。Wyeth的激動(dòng)劑WAY-181187目前處在針對(duì)焦慮癥的I期試驗(yàn)中[Cole，D.C.等(2005)Discoveryofapotent,selectiveandorallyactive5-HT6receptoragonist,WAY-181187.230thACSNatl.Meet.(Aug28-Sept1,WashingtonDC),AbstractMEDI17。國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO03/066056Al報(bào)道了5-HT6受體的拮抗作用能夠促進(jìn)哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元生長(zhǎng)。另一個(gè)國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO03/065046A2公開(kāi)了人5-HT6受體的新型變體，并提出5-HT6受體與多種其它疾病有關(guān)。檢驗(yàn)具有已知治療效用或與已知藥物結(jié)構(gòu)非常相似的各種CNS配體的親和力的早期研究表明了5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對(duì)5-HT6受體亞型具有高親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也對(duì)該受體具有高親和力并在該位點(diǎn)作為拮抗劑(Branchek,T.A.;Blackburn,T.P"AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology,2000,40,319-334)。此外，近來(lái)在大鼠中的體內(nèi)研究表明，5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療包括癲癇的運(yùn)動(dòng)障礙(Stean，T.;Routledge,C.;Upton,N"BritishJournalofPharmacology,1999,127Proc.增刊-131頁(yè)；和Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss,S.F.;Price,GW.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley，G;Gager,T.;Stean,T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M.，BritishJournalofPharmacology,2000，30(7)，1606-1612)。總之，上述研究強(qiáng)烈地表明，作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑(即配體)的化合物可用于包括如下的治療適應(yīng)癥與記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)的疾病例如阿爾茨海默病和注意力缺陷癥的治療；>^格障礙例如精神分裂癥的治療；行為障礙例如焦慮、抑郁和強(qiáng)迫癥的治療；行動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森病和癲癇的治療；與神經(jīng)退行性有關(guān)的疾病例如中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷的治療；或者對(duì)藥物成癮(包括對(duì)煙堿、酒精和其它濫用物質(zhì)成癮)的戒斷。這些化合物還預(yù)計(jì)可用于治療某些胃腸道(GI)疾病，例如功能性腸疾病。參見(jiàn)例如RothB.L.等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1994，268,第1403-1412頁(yè)，SibleyD.R.等，MolecularPharmacology,1993,43,320-327,SleightA.J.等，Neurotransmission,1995,11，1畫(huà)5,以及SleightA.J.等，SerotoninIDResearchAlert,1997，2(3)，115-118。此外，已報(bào)道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸對(duì)降低大鼠食物攝取量的作用，由此可能用于治療肥胖。參見(jiàn)例如BenteyJ.C"Boursson,A.;Boess,F.G;Kone，F(xiàn).C.;Marsden，C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999,126(7),1537-1542;Wooley等,Neuropharmacology,2001,41:210-129;以及WO02/098878。進(jìn)來(lái)，Holenz,Jorg等的綜述DrugDiscoveryToday,11,7/8，2006.4,Medicinalchemistrystrategiesto5-HT6receptorligandsaspotentialcognitiveenhancersandantiobesityagents對(duì)5-HT6酉己體的iilL作了詳細(xì)闡述。其總結(jié)了用于評(píng)價(jià)疾病(例如精神分裂癥、其它與多巴胺相關(guān)的疾病以及抑郁癥)中5-HT6受體以及描述阻斷或活化5-HT6受體的神經(jīng)化學(xué)和電生理作用的藥理學(xué)工具和臨床前候選物。此外，它們還已被用于表征5-HT6受體以;SJ9f究其分布。迄今為止，幾種臨床候選物形成了丐l咮型結(jié)構(gòu)的部分并且在結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性配體5-HT密切相關(guān)，例如以下文獻(xiàn)中提出的化合物Glennon，R.A.等2-Substituedetryptamines:agentswithselectivityfor5-HT6serotoninreceptors,J.Med.Chem.43,1011-1018，2000;Tsai,Y.等Nl-(Benzenesulfonyl)tryptaminesasnovel5-HT6antagonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.10,2295-2299，2000;DemchyshynL.等，ALX-1161:pharmacologicalpropertiesofapotentandselective5-HT6receptorantagonist,31stAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov10-15)，Abstract266.6,2001;Slassi，A.*Preparationofl國(guó)(arylsulfonyl)隱3國(guó)(tetrahydropyridinyl)indolesas5-HT6receptorinhibitors,WO200063203，2000;Mattsson，C.等,Novel,potentandselective2國(guó)alkyl-3誦(l，2,3，6畫(huà)tetrahydropyridin-4-yl)-lH畫(huà)indoleas5-HT6receptoragonists,XVIIthInternationalSymposiumonMedicinalChemistry,2002;Mattsson,C.等,2-Alkyl-3-(l,2,3,6國(guó)tetrahydropyridin-4國(guó)yl)國(guó)lH畫(huà)indolesasnovel5-HT6receptoragonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.15,4230-4234,2005]。構(gòu)效關(guān)系描述于吲哚樣結(jié)構(gòu)部分和受體-建模研究(其中Pullagurla等宣稱(chēng)激動(dòng)劑和拮抗劑有不同結(jié)合位點(diǎn))中[PuUagurla，M.R.等(2004)Possibledifferencesinmodesofagonistandantagonistbindingathuman5-HT6receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett.14，4569-4573。所才艮道的大多數(shù)拮抗劑構(gòu)成所述單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳基哌溱類(lèi)的一部分[Bromidge,S.M.*(1999)5-Chloro-N—(4國(guó)methoxy-3畫(huà)piperazin畫(huà)l—ylphenyl)畫(huà)3-methy1—2-benzothiophenesulfonamide(SB-271046):Apotent,selectiveandorallybioavailable5-HT6receptorantagonist.J.Med.Chem.42,202-205;Bromidge,S.M.等(2001)Phenylbenzenesulfonamidesarenovelandselective5-HT6antagonists:IdentificationofN—(2,5畫(huà)dibromo國(guó)3-fluorophenyl)-4-methoxy-3醒piperazin-l國(guó)ylbenzenesulfonamide(SB-357134).Bioorg.Med.Chem.Lett.11,55-58;Hirst,W.D.等(2003)CharacterisationofSB-399885,apotentandselective5-HT6receptorantagonist.33rdAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov.8-12,NewOrleans),Abstract576.7;Stadler，H.等(1999)5-HT6antagonists:AnovelapproachforthesymptomatictreatmentofAlzheimer'sdisease.37thIUPACCong.Berlin,AbstractMM-7;Bonhaus,D.W.等(2002)Ro-4368554，ahighaffinity,selective,CNSpenetrating5-HT6receptorantagonist.32ndAnnu.Meet.Soc.Neurosci"Abstract884.5.;Beard，C.C.等(2002)Preparationofnewindolederivativeswith5-HT6receptoraffinity.WOpatent2002098857。Ro63-0563:Potentandselectiveantagonistsathumanandrat5-HT6receptors.Br.J.Pharmacol.124,(556-562).II期拮抗劑候選物有來(lái)自GlaxoSmithKline的SB-742457(用于與阿爾茨海默病相關(guān)的i人知障礙治療指征)[Ahmed,M.等(2003)Novelcompounds.WO2003080580以及Lilly的化合物L(fēng)Y-483518[Filla,S.A.等(2002)Preparationofbenzenesulfonicacidindol-5-ylestersasantagonistsofthe5-HT6receptor.WO142002060871。SB-271046(第一個(gè)ii^I期臨床研究的5-HT6受體拮抗劑)已經(jīng)被中止(可能由于對(duì)血腦屏障的低滲透性)。此外，所述選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046在有或無(wú)癲癇癥狀的動(dòng)物試驗(yàn)中均無(wú)活性[Pouzet,B.等(2002)Effectsof仇e5-HT6receptorantagonist,SB-271046,inanimalmodelsforschizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643。國(guó)際專(zhuān)利>^開(kāi)WO2004/055026Al、WO2004/048331Al、WO2004/048330Al和WO2004/048328A2(均已轉(zhuǎn)讓給SuvenLifeSciencesLimited)描述了相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。此外，WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465和WO01/32646(均已轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKlineBeechamPLC)公開(kāi)了一系列作為5-HT6受體拮抗劑的芳基磺酰胺和亞砜化合物，其被聲稱(chēng)為可用于治療各種CNS疾病。雖然已經(jīng)公開(kāi)了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)式(I)的4-(雜環(huán)基)烷基-Nl-(芳基磺?；?吲哚化合物顯示出非常高的5-HT6受體親和力。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可用作治療受5-HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑的化合物。本發(fā)明涉及式(I)的新的4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺g)吲咮化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及^^有所述物質(zhì)的可藥用組合物，Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個(gè)或多個(gè)選自A的獨(dú)立取代基所取代；A表示選自氫、羥基、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CVC3)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(Q-C6)烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立取代基；
發(fā)明內(nèi)容其中R2表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-Q)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R3表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基；R4和Rs表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(CrC3)烷基、(CrC3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基。.本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體選擇性親和力有關(guān)的疾病之藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS病、血液病、進(jìn)食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有與至少一種合適的載體相混合的治療有效量的至少一種式(I)化合物、或其各立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物的組合物以及使用式(I)化合物的方法。在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體選擇性親和力有關(guān)的疾病之藥物中的用途。在又一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法。以下是屬于通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體及其鹽的部分列舉1-苯磺?；?4-(4-甲基哌喚-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-溴苯磺?；?-4-(4-甲基p底噪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-[4-(l-甲基乙基)苯磺?；鵯-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-曱基M?；?-4-(4-曱基艱喚-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-氟苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-曱基p底漆-1-基曱基)-lH-吲哚；1-(3-氟苯磺酰基)-4-(4-甲基派喚-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2,4-二氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2，5-二氯-3-噻吩磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(5_溴_2-甲氧基苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；<，l-(2-氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2,6-二氟糾?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,6-二氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(3-氯-2-曱基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?3-溴-4-(4-曱基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴_1_(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-l-[4-(l-曱基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲咮；3-溴-1-(4-曱基苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基p底,-1-基甲基)-lH-吲哚；3-溴小(4—甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基p底溱-l-基曱基)-lH-吲哚；3-溴-1-(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴小(L萘基磺?；?-4-(4-甲基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(5-氯-2-曱氧基-4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基p/艮噪-1-基甲基)-lH-丐l咮；3-氯-1-苯磺?；?4-(4-曱基艱喚-l-基甲基)-lH-吲哚；3_氯_1_4-(1-曱基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲3-氯-1-(4-曱基糾?；?-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(2-溴苯磺?；?-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3_氯_1_(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(3-氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(1-萘基磺?；?十(4-曱基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚；，3-氯-1-(5-氯-2-甲氧基-4-曱基苯磺酰基)-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-丐l咮；l-(2-溴苯磺?；?-4-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-苯磺?；?4-(哌溱-l-基甲基)-1H-p引哚二鹽酸鹽；1-(4-曱基苯磺?；?4-(哌溱-l-基曱基)-lH-吲咮二鹽酸鹽；1-萘基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,4-二氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1國(guó)(3-氯苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?5-羥基-3-曱基-4-(4-曱基哌喚-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-6-羥基-lH-吲哚；1-(4-羥基苯磺酰基)-5-甲基-4-(4-甲基p底溱-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺酰基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；6-氯-l-(4-氯苯磺?；?-4-(3,4-二曱基哌漆-l-基曱基)-3-甲基-lH-吲咮；6-氯-1-(4-羥基苯磺?；?-3-曱基-4-(4-曱基哌秦-l-基曱基)-lH-吲咮；4-(3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-4-(3-曱氧基-4-甲基派喚-l-基甲基)-lH-吲哚；4-(3-氯-4-曱基p底溱-l-基甲基)-1-(4-曱基苯磺酰基)-lH-吲哚；4-(4-曱基-3-三氟曱基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚1-苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-2-三氟曱基-lH-吲哚。具體實(shí)施例方式除非另有說(shuō)明，否則說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的下述術(shù)語(yǔ)具有下述含義"卣素"意指氟、氯、溴或硪。"(d-C3)烷基"意指含有一至三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括甲基、'乙基、正丙基和異丙基。'"(d-C3)烷猛"意指含有一至三個(gè)^^子的直鏈和支鏈烷基，包括甲氡基、乙氡基、丙氡基和異丙氧基。"卣代(d-C3)烷基，，意指含有一至三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟代乙基、二氟乙基等。"離代(d-C3)烷氧基"意指含有一至三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括氟代甲氡基、二氟甲氡基、三氟甲氧基、三氟乙？L^、氟代乙氡基、二氟乙氧基等。"環(huán)(C3-C6)烷基"意指含有三至六個(gè)^^^子的環(huán)烷基和支鏈環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。"環(huán)(C3-C6)烷氡基"意指含有三至六個(gè)碳原子的環(huán)烷基和支鏈環(huán)烷基，包括環(huán)丙氡基、環(huán)丁氡基、環(huán)戊IL^或環(huán)己IL基。"單環(huán)或雙環(huán)體系"旨在意指雜芳基和雜環(huán)。"雜芳基，，意指含有1~3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的56元單環(huán)芳環(huán)或稠合的8~10元雙環(huán)芳環(huán)。單環(huán)芳環(huán)的合適實(shí)例包括蓉吩基、呋喃基、吡咯基、三哇基、咪哇基、嚅唑基、瘞喳基、喁二哇基、異瘞喳基、異嚅喳基、^!哇基、吡喳基、嘧咬基、峻漆基、吡嗪基和吡咬基。稠合芳環(huán)的合適的例子包括苯并稠合的芳環(huán)，例如奮啉基、異奮啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘咬基、吲哚基、異吲咮基、吲哇基、吡咯并吡^、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并瘞吩基、苯并咪喳基、苯并喁喳基、苯并異喵哇基、苯并噻哇基、苯并異噻哇基、苯并嚅二哇基、苯并瘞二哇基、苯并三哇基等。除了有與以上相M述以外，如上所述的雜芳基可通過(guò)碳原子或合適的氮原子(如果存在的話(huà))連接到所述分子的其余部分上。"雜環(huán)"是指含有1~3個(gè)選自氧、氮和石危的雜原子的5~7元非芳族環(huán)。這種環(huán)可以是部分不飽和的。雜環(huán)的合適實(shí)例包括哌咬基、四氫吡梵基、他咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)和哌溱基。如上所述的5~7元雜環(huán)可通過(guò)碳原子或合適的氮原子連接到所述分子的其余部分上。術(shù)語(yǔ)"精神分裂癥"意指精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙和精神病性精神障礙，其中術(shù)語(yǔ)"精神病"是指妄想、明顯的幻覺(jué)、無(wú)組織的語(yǔ)言或無(wú)組織行為或緊張性行為。參見(jiàn)DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder,第四版,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D，C.。術(shù)語(yǔ)"可藥用"是指物質(zhì)或組合物必須與制劑中所包含的其它成分、和/或其所治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。"治療有效量"定義為"本發(fā)明化合物(i)治療或預(yù)防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，(iii)防止或延緩本文中所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)作的量"。術(shù)語(yǔ)"治療，，包括所有含義，例如預(yù)防、防治和緩解。術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"是僅其原子在空間方向上不同的各種分子的所有異構(gòu)體的通稱(chēng)。其包括鏡像異構(gòu)體(對(duì)映體)、幾何(順-反)異構(gòu)體和具有超過(guò)一個(gè)手性中心的彼此不是鏡像的化合物異構(gòu)體(非對(duì)映體)。式(I)的某些化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式(例如非對(duì)映體和對(duì)映體)存在，本發(fā)明擴(kuò)展到這些立體異構(gòu)體形式的每一種及其混合物，包括外消旋體。可以通過(guò)常規(guī)方法將不同的立體異構(gòu)體形式彼此分離，或者可以通過(guò)立體選擇性合成或不對(duì)稱(chēng)合成得到任意給定的異構(gòu)體。本發(fā)明還擴(kuò)展到任何互變異構(gòu)體形式及其混合物。一般地，立體異構(gòu)體通常作為外消旋體得到，所述外消旋體可以以本身已知的方式被分離為光學(xué)活性的異構(gòu)體。在具有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子的通式(I)化合物的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D,L-混合物；而在具有多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對(duì)映體形式，并且本發(fā)明擴(kuò)展到這些立體異構(gòu)體形式中的每一種及其混合物，包括外消旋體?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法彼此分離那些具有不對(duì)稱(chēng)碳原子并且通常作為外消旋體得到的通式(I)化合物，或者可以通過(guò)立體專(zhuān)一性合成或不對(duì)稱(chēng)合成得到任意給定的異構(gòu)體。然而，還可以從一開(kāi)始就使用光學(xué)活性化合物，然后得到相應(yīng)的光學(xué)活性性化合物或非對(duì)映體化合物作為最終化合物?？梢酝ㄟ^(guò)如下所示的一種或多種方法來(lái)制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)可以以其光學(xué)活性形式使用一種或多種試劑。ii)在還原過(guò)程中可以使用光學(xué)純催化劑或者與金屬催化劑一起使用的手性配體。所述金屬催化劑可用于還原過(guò)程中。所述金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以?xún)?yōu)選為手性膦(PrinciplesofAsymmetricsynthesis,J.E.BaldwinEd.,Tetrahedronseries,14,311-316)。iii)可以通過(guò)常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如與手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非對(duì)映體鹽。然后可以通過(guò)例如分步結(jié)晶、色鐠等方法分離所得的非對(duì)映體混合物，隨后進(jìn)行通過(guò)水解所述衍生物來(lái)分離所述光學(xué)活性產(chǎn)物的額外步驟(Jacques等，"Enantiomers，RacematesandResolution",WileyInterscience，1981)。iv)可以通過(guò)常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿形成的非對(duì)映體鹽?？梢允褂玫氖中运峥梢允蔷剖帷⒈揭掖妓?、乳酸、樟腦磺酸、M酸等?？梢允褂玫氖中詨A可以是金雞納生物堿、二甲氧基馬錢(qián)子堿或堿性M例如賴(lài)氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含幾何異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明涉及所有的這些幾何異構(gòu)體。合適的可藥用鹽對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的，并包括在J.Pharm.Sci.,1977，66，1-19中記載的那些，例如與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機(jī)酸(例如琥珀酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲笨璜酸、甲磺酸或^酸)形成的酸加成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的形式?？梢酝ㄟ^(guò)利用1~6當(dāng)量的堿(例如氳化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等)處理式(I)化合物來(lái)制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的可藥用鹽?？梢?吏用溶劑例如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、異丙醚或其混合物。21除了可藥用鹽之外，本發(fā)明還包括其它鹽。其可以在所述化合物的純化、其它鹽的制備或者所述化合物或中間體的鑒定和表征中用作中間體?？梢砸跃w或非晶體形式制備式(I)化合物，并且如果是晶體的話(huà)，可以任選地被溶劑化，例如作為7JC合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量的溶劑化物(例如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)的化合物。本發(fā)明還提供了一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括下述途徑，其中所述關(guān)鍵中間體可通過(guò)文獻(xiàn)中已知的多種方法來(lái)合成。''N，N-二甲基曱酰胺二曱基乙縮趁/吡咯烷對(duì)所述中間體進(jìn)一步進(jìn)行如下處理:式a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案-本發(fā)明的方法包括在惰性溶劑和合適的堿存在下于合適的溫度下使下式(a)的化合物與式ArS02Cl的芳基磺?；衔锵嘟佑|以得到式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(a)其中所有取代基均如上文所述，在式ArS02Cl的芳基磺?；衔镏校珹r如式(I)化合物所定義，必要時(shí)，可對(duì)式(I)化合物進(jìn)一步衍生。我們之前的專(zhuān)利申請(qǐng)WO2004/048330Al給出了式(I)化合物的互相轉(zhuǎn)化中可用的反應(yīng)條件和試劑的更多描述。丐l哚衍生物與芳基磺酰氯(ArS02Cl)的反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述惰性有機(jī)溶劑包括芳烴，例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯；卣代烴，例如二氯曱烷、氯仿和氯苯；醚，例如二乙醚、二苯醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、苯甲醚和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇以及DMF(N,N-二曱基甲酰胺)、DMSO(N,N-二甲基亞砜)和水。優(yōu)選的溶劑清單包括DMSO、DMF、乙腈和THF。也可以使用這些溶劑的不同比例的混合物。合適的堿通常為無(wú)機(jī)化合物例如堿金屬氬氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氬化物，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氳化鈣；堿金屬氨化物和堿土金屬氨化物，例如Jl&鋰、#^鈉、JL^鉀和J(J^5;堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰和碳酸鈞；以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；有機(jī)金屬化合物，尤其是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；離化烷基鎂，例如氯化甲基鎂，以及堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲IL^鎂，以及有機(jī)堿，例如三乙胺、三異丙胺和N-甲基哌咬、吡啶。尤其優(yōu)選氳氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氬氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。適當(dāng)?shù)兀摲磻?yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基硫酸氬銨等存在下進(jìn)行。通過(guò)使用惰性氣體例如N2、Ar或He可以維持惰性氣氛，>^應(yīng)時(shí)間可以為1~24小時(shí)，優(yōu)選為26小時(shí)。如果需要的話(huà)，使所得的化合物轉(zhuǎn)變成為其鹽。通過(guò)眾所周知的反應(yīng)(例如氧化、還原、保護(hù)、去保護(hù)、重排M、離化、羥基化、烷基化、烷硫基化、脫甲基化、O-烷基化、O-?；-烷基化、N-烯基化、N-?；?、N-氰化、N-磺?；?、使用過(guò)渡金屬的偶聯(lián)反應(yīng)等)的進(jìn)一步化學(xué)修飾，可以將通過(guò)本發(fā)明的上述制備方法得到化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。如果必要的話(huà)，可以進(jìn)行下列步驟中的任意一個(gè)或多個(gè)，i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；ii)去除任意保護(hù)基團(tuán)；或m)形成其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。可以利用常規(guī)的互化步驟(例如差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、親核或親電子芳族取代以及酯7jc解或酰胺鍵形成)進(jìn)行方法(i)。在方法(ii)中，在T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,1991)中可以找到保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例及其去除方法。合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括磺St&(例如甲^tg)、a(例如乙酰基、2，,2，，2'-三氯乙lL^羰基、芐lL^羰基或叔丁^JJ^)和芳基烷基(例如芐基)，其可以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)水解(例如使用酸，例如鹽酸或三氟乙酸)或通過(guò)還原(例如氬解芐基或在乙酸中用鋅還原去除2',2，，2'-三氯乙氧基g)而去除。其它合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括三氟乙?；?，其可以通it^催化水解或固相樹(shù)脂結(jié)合的節(jié)基而去除，例如Merrifield樹(shù)脂結(jié)合的2，6-二甲氧基節(jié)基(Ellman連接基)，其可以通過(guò)酸催化水解(例如利用三氟乙酸)而去除。在方法(iii)中，可以通過(guò)與上文詳細(xì)描述的合適的酸或酸衍生物反應(yīng)來(lái)常規(guī)進(jìn)行卣化、羥化、烷基化和/或制備其可藥用鹽。為了在治療中使用式(I)化合物，通常會(huì)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其配制成藥物組合物?？梢允褂靡环N或多種可藥用載體以常規(guī)方式配制本發(fā)明的藥物組合物。因此，可將本發(fā)明的活性化合物配制成用于經(jīng)口、口含、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸施用或適于通過(guò)吸入或^y^施用的方式。對(duì)于經(jīng)口施用而言，藥物組合物可以采取例如通過(guò)常規(guī)方法利用可藥用賦形劑制備的片劑或膠嚢的形式，所述可藥用賦形劑例如為粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸釣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如十二烷1^SL酸鈉)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。用于經(jīng)口施用的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以作為干燥產(chǎn)物用于在使用前與水或齊它合適的載體進(jìn)行構(gòu)建。這樣的液體制,可以通過(guò)常規(guī)方法利用可藥用添加劑來(lái)制備，所述可藥用添加劑例如為助'懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非7jc載體(例如杏仁油、油狀酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。對(duì)于口含施用而言，所述組合物可以釆取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式?？蓪⒈景l(fā)明的活性化合物配制成用于通過(guò)注射進(jìn)行腸胃外施用，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)的注射或輸注。注射用制劑可以以單位劑型存在于例如添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以采取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以包含例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或M劑的配制試劑。或者，活性成分可以是^H吏用前與合適的載體(例如無(wú)菌無(wú)熱原的水)重建的粉末形式。本發(fā)明的活性化合物還可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，比如可可脂或其它甘油酯。對(duì)于鼻內(nèi)施用或通過(guò)吸入施用而言，以來(lái)自加壓容器或噴霧器或者來(lái)自利用吸入器或吹入器的膠嚢的氣霧劑噴霧的形式便利地遞送本發(fā)明的活性化合物。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過(guò)提供用于遞送計(jì)量的量的閥來(lái)確定合適的拋射劑(例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)和劑量單位。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以包含活性化合物的溶液或混懸液，而對(duì)于膠嚢，優(yōu)選應(yīng)該為粉末形式。可以配制用于吸入器或^器的膠嚢和藥筒(例如由明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物和合適粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。優(yōu)選將用于治療普通成人的上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑配方設(shè)置成4吏得氣霧劑的每個(gè)計(jì)量劑量或"噴一次，，含有20pg~1000fig的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繉?00照~10mg。每天可以施用幾次，例如2、3、4或8次，每次例如給予l、2或3個(gè)劑量。可以將有效量的通式(I)化合物或上述其衍生物連同常規(guī)藥物輔助劑、載體和添加劑一起用于制備藥物。這樣的治療包括多種選擇例如，在單一劑型中同時(shí)施用兩種相容的化合物或以分開(kāi)的劑量單獨(dú)施用每種化合物；或者如果需要，以相同的時(shí)間間隔或分開(kāi)施用，以便根據(jù)已知的藥理學(xué)原理使有益效^可能高或使藥物的潛在副作用盡可能低。'活性化合物的劑量可以基于例如施用途徑、患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度這些因素以及類(lèi)似因素改變。因此，本文對(duì)通式(I)化合物的藥物有效量的任何提及均參考上述因素。對(duì)普通成年人的上述疾病的治療而言，對(duì)于口服、腸胃外、經(jīng)鼻或口含施用來(lái)說(shuō)，本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1~200mg活性成分，其每天可施用例如1~4次。出于說(shuō)明性目的，本文所描述的反應(yīng)方案提供了合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。對(duì)于各個(gè)反應(yīng)步驟的更詳細(xì)描述，參見(jiàn)實(shí)施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，可以使用其它合成路線(xiàn)來(lái)合成本發(fā)明的化合物。雖然在方案中描述了具體的原料和試劑并在下面進(jìn)行了討論，但是可容易地替換為其它原料和試劑，以提供多種衍生物和/或反應(yīng)條件。此夕卜，根據(jù)^/〉開(kāi)內(nèi)容，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)化學(xué)方法可以進(jìn)一步修^飾通過(guò)下述方法制得的多種化合物。不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用商業(yè)試劑。室溫是指2530。C。使用KBr在固態(tài)下得到IR光鐠。除非另有說(shuō)明，所有質(zhì)譜均采用ESI^進(jìn)行。在Bruker儀器上以400MHz記錄NMR鐠。4吏用氖代氯仿(99.8%D)作為溶劑。將TMS用作內(nèi)標(biāo)物?；瘜W(xué)位移值以每百萬(wàn)的份數(shù)(S)值表示。下列縮寫(xiě)用于表示NMR信號(hào)的多重性s-單峰、bs-寬單峰、d-雙峰、t=三重峰、q-四重峰、qui-五重峰、11=七重峰、dd-雙雙峰、dt-雙三重峰、tt-三三重峰、111=多重峰。色鐠是指使用60~120目M并在氮?dú)鈮毫?快速色譜)條件下進(jìn)行的柱色譜。本發(fā)明的新化合物是根據(jù)下述方案和實(shí)施例利用合適的物質(zhì)制備的并且通過(guò)下述具體方法進(jìn)一步舉例說(shuō)明。本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物是這些實(shí)施例中具體列舉的任意一種或全部。然而，這些化合物不能解釋為構(gòu)成本發(fā)明所認(rèn)定唯一化合物種類(lèi)，而且所述化合物的任意組合或其部分本身可構(gòu)成一種。下述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，可使用下述制備步驟中的條件和方法的已知變化方案來(lái)制備這些化合物。實(shí)施例1:(4-甲基派參l-基甲基)-lH-吲哚的制備步嚴(yán)〃義G-f差-3-^f差哀差》-^^差^秦/-差》^薪W新務(wù)將'2-甲基-3-硝基苯曱酸(5.525mmol,l.Og)'置于連有冷凝器(帶有保護(hù)管)的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入亞石危酰氯(6.07mmol,0.735g)和1,2-二氯乙烷(5mL)，使溶液回流3小時(shí)。將該>^應(yīng)混合物加入到另一個(gè)含有N-甲基艱溱(16.57mmol,1.66g)在10mL1，2-二氯乙烷中的溶液的IOOmL燒瓶中，其中溫度維持在5。C以下。然后在25。C攪拌所述反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。>^應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入50mL水中。收集1,2-二氯乙烷層，用水(2xl0mL)、鹽水(10mL)清洗，用無(wú)7jO危酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)中。步凝"-f差喊^^-差)-AM差匿2-72-(^;咨i^-差匿乙謬差)末差/^朥付新務(wù)在氮?dú)鈿夥障?，?2-甲基-3-硝基苯基)-(4-甲基哌溱-l-基)甲酮(3.8022mmol,1.0g)(得自步驟(i))置于連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入3mLN，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基曱酰胺二甲基縮醛(5.7033mmol)和吡咯烷(5.7033mmol)，回流6小時(shí)。反應(yīng)完成后，將所述反應(yīng)混合物倒在20g冰水上，利用20%NaOH溶液堿化(至pH為10)，利用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。然后利用水(2x30mL)、鹽水(30mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無(wú)M酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)不經(jīng)純化而用于下一步^^應(yīng)中。步嚴(yán)《/舉^差》-^-^差^秦J-差)^銜辨浙務(wù)在氮?dú)鈿夥障拢瑢?4-甲基哌溱-1-基)-[3-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙烯基)苯基]甲酮(2.卯7mmol,1.0g)(得自步驟(ii))置于連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入THF(7mL)，然后加入Raney-Nickel(Ra-M)(0.1g，10%w/w)。以佳反應(yīng)混合物開(kāi)始回流的方式將水合肼(14.54mmol，0.73g)加入到上述反應(yīng)混合物中。所述反應(yīng)混合物再回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過(guò)過(guò)濾除去Ra-Ni。蒸餾掉THF和甲醇，利用水(20mL)稀釋濃縮物，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10，利用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。然后利用水(2x30mL)、鹽水(30mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，并用無(wú)7JC硫酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)化合物通過(guò)硅膠柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑進(jìn)行純化。步嚴(yán)W-f差^條2-差^^-^^-《/來(lái)^浙務(wù)'在氮?dú)鈿夥障?，將氫化鋁鋰(LAH)(2.4691mmol，0.0938g)置于連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入溶解在5mLTHF中的(1H-丐l咮-4-基)-(4-甲基哌溱-l-基)曱酮(2.0576mmol,0.5g)(得自步驟(iii))，然后回流混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至25'C,通過(guò)緩慢加入冰冷的水而猝滅反應(yīng)，以分解過(guò)量的LAH。通過(guò)hy-flow過(guò)濾除去所得的氫氧化鋁沉淀。將此乳液中的THF蒸出，利用水(20mL)稀釋濃縮物，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10,利用乙酸乙酯(2x20mL)萃取混合物。然后利用水(2x20mL)、鹽水(20mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無(wú)7jO危酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該粗化合物通過(guò)>^柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑進(jìn)行純化。實(shí)施例2:l-^t?；?4-(4-甲基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚的制備將(4-甲基艱^"l-基甲基)-lH-P引哚(0.8733mmol，0.2g)(得自實(shí)施例1)溶解在2mLN,N-二甲基甲酰胺中。然后在氮?dú)鈿夥障聦⑸鲜鋈芤壕徛尤氲胶袣浠c(1.31mmol，31.4mg)在lmLDMF中的混懸液的25mL燒瓶中，同時(shí)將溫度維持在10。C以下。然后在25。C攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將^t酰氯(1.31mmo1，0.2312g)緩慢加入到該充分?jǐn)嚢璧娜芤褐校瑫r(shí)將溫度維持在10'C以下。將所述M混合物再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，在攪拌下將反應(yīng)混合物倒在20g水水混合物上，利用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所得混合物。然后利用水(20mL)、鹽水(20mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。通過(guò)M柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑純化化合物。IR光鐠(cm"):i676,1447,1292'1164,1371;質(zhì)鐠(m/z):370(M+H)+;!H-NMR(ppm):2.26(3H,s)，2.42(8H，bs)，3.68(2H,s),6.卯-6.91(1H,d),7.16-7.18(1H,d),7.22-7.26(1H,m)，7.42-7.46(2H,m),7.51-7.53(1H，m),7.55-7,56(1H，d),7.88-7.卯(3H,m);實(shí)施例3:依照實(shí)施例2中所述步驟并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的改動(dòng)來(lái)制備本發(fā)明的下述化合物(2畫(huà)42)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>401-(2,4-二氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-1H-巧l咮IR光鐠(cm"):1380,1184,1134,822;質(zhì)語(yǔ)(m/z):438.4,440.4,442.4(M+H)+;'H-NMR(ppm):2.32(3H,s),2.45-2.55(8H,bs),3.73諷s)，6.90—6.91(1Hd,J=3.84),7.17-7.19(2H,m),7.40-7.45(2H,m),7.54-7.55叫m),7.69-7.70(1H,d>J=3.76Hz),8.12—8.14(1H,4J=8.48).411-(3-氯^f黃?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲咮汲光諳(cm-1):1377,1184,1134,759;質(zhì)譜(m/z):4G4(M+H)+;W陽(yáng)NMR(ppm):2.30諷s),2.48鵬bs),3.69諷s),6.93-6.94(1&4J=3.92),7.18-7.20dj=7.08),7.25-7.29(1Hm)'7.36-7.4(1H,tJ=7.96)，7.49-7.52(1&m),7.53-7.54(IKdJ=3.68),7.75-7.78(1Hm),7.85-7.8842l-苯磺?；?5-羥基-3-曱基-4-(4-曱基p底溱-l-基曱基)-lH-,來(lái)質(zhì)譜(m/z):400.2(M+H)+;■H-MMR(ppm):2.29(3Hs),2.31(3H,s),2.40-2.70(8Iibs),4.04(2Iis),6.80-6.82諷4J=8.92),7_22諷s),7.40-7.44(2H,m),7.49-7.51(1Htm),7.78-7.80(1H4J=8.92),7.82-7.84(21^111).實(shí)施例4:本領(lǐng)域技術(shù)人員可依照實(shí)施例2中所述步驟制備本發(fā)明的下述化合物(43-52)。431-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-6-羥基-lH-吲哚441-(4-羥基苯磺?；?-5-曱基-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-丐l哚45l-(4-氯苯磺酰基)-6-曱氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚466-氯-l-(4-氯苯磺?；?-4-(3，4-二甲基哌嗪-l-基曱基)-3-曱基-lH-吲哚476-氯-1-(4-羥基苯磺?；?-3-曱基-4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚484-(3,4-二甲基哌漆-l-基曱基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-lH-吲咮491-(4-氟苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-4-甲基派喚-l-基甲基)-lH-吲咮504-(3-氯-4-曱基哌嗪-l-基曱基)-l-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚514-(4-曱基-3-三氟曱基哌嗪-l-基曱基)-1-(4-曱基苯磺?；?-1H-吲哚521-苯磺酰基-4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-2-三氟曱基-lH-吲哚實(shí)施例5:食物攝入測(cè)量(行為模型)4吏用從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性Wister大鼠(120-140g)。然后如下測(cè)定通式(I)化合物對(duì)喂養(yǎng)4艮好的大鼠的食物^的長(zhǎng)期作用。將大鼠在單個(gè)的舍籠中飼養(yǎng)28天。在此期間，給大鼠口服或腹膜內(nèi)(ip)36(對(duì)照組)，每日一次。給所述大鼠隨意提供進(jìn)食和飲水。在第0、1、7、14、21和28天，給予大鼠預(yù)先稱(chēng)重量的食物。基于常g礎(chǔ)測(cè)量食物^和重量增加。食物攝取方法還公開(kāi)于文獻(xiàn)(Kask等,EuropeanJournalofPharmacology,414,2001,215-224和Turnball等，Diabetes,vol51，August,2002以及某些自己做出的改動(dòng))中。這些說(shuō)明中的相應(yīng)部分在此通過(guò)引用并入本文，它們構(gòu)成本發(fā)明^Hf內(nèi)容的一部分。當(dāng)以上述方式以10mg/kg或30mg/kg或者這兩種劑量進(jìn)行測(cè)量時(shí)，一些代表性化合物顯示出食物攝取的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。實(shí)施例6:含有式化合物的片劑根據(jù)實(shí)施例2的化合物5mg乳糖60mg結(jié)晶纖維素25mgK90聚維酮5mg預(yù)膠化淀粉3mg膠體二氧化硅1mg硬脂酸鎂1mg每片總重100mg合并所述成分并使用溶劑(例如甲醇)造粒。然后干燥制劑并用合適的壓片機(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。實(shí)施例7:口服施用的組合物成分重量/重量％活性成分20.0o/o乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%將成分混合并^到^^有約100mg的膠嚢中；一粒膠嚢大致為全天劑量。37實(shí)施例8:液體口服制劑成分量活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對(duì)羥基苯甲酸曱酯0.15g對(duì)鞋基笨甲酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(701溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g調(diào)味劑0.035g著色劑0.5g蒸餾水適量至100mL將成分混合以形成供口月PUfe用的混懸液。實(shí)施例9:腸胃外制劑成分重量/重量％活性成分0.25g氯化鈉適量，使等滲注射用水至100mL將活性成分溶于一部分注射用水中。然后攪拌下加入足量的氯化鈉，以使所述溶液等滲。用剩余的注射用水使溶液補(bǔ)足重量，通過(guò)0.2微米的濾膜過(guò)濾并在無(wú)菌條件下包裝。實(shí)施例10:栓劑制劑成分重量/重量％活性成分1.0%聚乙二醇iooo74.5%聚乙二醇400024.5%使組分熔解在一起，在蒸汽浴上混合，傾倒到容納2.5g總重量的模具中。38實(shí)施例11:局部用制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>合并除水外的所有成分并在攪拌下加熱到約60°C。然后在劇烈攪拌下加AJL量的約60'C的水，以乳化所述各成分，然后加入水補(bǔ)足至約100g。實(shí)施例12:對(duì)象識(shí)別任務(wù)模型使用動(dòng)物認(rèn)知模型(對(duì)象識(shí)別任務(wù)模型)來(lái)評(píng)估本發(fā)明化合物的提高認(rèn)知特性。將從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。每一個(gè)籠子中關(guān)四只動(dòng)物。在試驗(yàn)前一天保持給動(dòng)物減少20%的食物，在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中隨意地給予水，并維持12小時(shí)的光照/黑暗周期。并且，在沒(méi)有任何對(duì)象的情況下使大鼠習(xí)慣于單獨(dú)的場(chǎng)地l小時(shí)。在熟悉(T1)和選擇試驗(yàn)(T2)的一小時(shí)前，一組12只大鼠口服接受載體(lmL/Kg)，而另一組動(dòng)物口服或在腹膜內(nèi)注射(i.p.)接受式(I)化合物。在由丙烯酸樹(shù)脂制成的50x50x50cm的敞開(kāi)區(qū)域中進(jìn)行試驗(yàn)。在熟悉階段(T1)中，將大鼠單獨(dú)置于所述敞開(kāi)區(qū)域中3分鐘，在所述區(qū)域中將兩個(gè)單獨(dú)被黃色遮蓋帶(al和a2)遮蓋的相同對(duì)象(塑料瓶，12.5cm高x5.5cm直徑)放置在兩個(gè)相鄰的距墻壁10cm的角落+。在用于長(zhǎng)期記憶測(cè)試的(T1)試驗(yàn)24小時(shí)后，如在T1試驗(yàn)中一樣，將相同的大鼠放在相同的場(chǎng)地中。在選擇階段(T2)中，在一個(gè)熟悉對(duì)象(a3)和一個(gè)新對(duì)象(b)(琥珀色玻璃瓶，高為12cm，直徑為5cm)的存在下，允許大鼠在所述敞開(kāi)區(qū)域中探索3分鐘。熟悉的對(duì)象呈現(xiàn)類(lèi)似的質(zhì)地、顏色和尺寸。在T1和T2試驗(yàn)期間，通過(guò)秒表分別記錄對(duì)每個(gè)對(duì)象的探索(定義為嗅、舔、咀嚼或移動(dòng)觸須并同時(shí)將鼻子轉(zhuǎn)向?qū)ο缶嚯x小于lcm處)。坐在對(duì)象上不被視為探索性活動(dòng)，但是這也是很少觀(guān)察到的。Tl是探索熟悉對(duì)象(al+a2)所花費(fèi)的總時(shí)間。T2是探索熟悉對(duì)象和新對(duì)象(a3十b)所花費(fèi)的總時(shí)間。如Ennaceur,A.,Delacour，J.，1988,Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behavioraldata,Behav.BrainRes.，31，47-59^斤述進(jìn)行對(duì)象i人知測(cè)試。'一些有代表性的化合物已顯示出表明對(duì)新對(duì)象認(rèn)知提高的積極效果，即對(duì)新對(duì)象的探索時(shí)間增加和較高的區(qū)別指數(shù)。實(shí)施例13:由5-HT6受體拮抗劑誘導(dǎo)的咀嚼/打哈欠/伸展^使用重200~250g的雄性Wister大鼠。在測(cè)試日的前兩天中每天給予大鼠注射載體并置于單獨(dú)透明的室中1小時(shí)，以4吏其習(xí)慣于，見(jiàn)察室和測(cè)試步驟。在測(cè)試當(dāng)天，在施用藥物后立即將大鼠置于觀(guān)察室中并在注射藥物或載體后60~卯分鐘連續(xù)觀(guān)察打哈欠、伸展和咀嚼行為。在施用藥物前60分鐘，給所有動(dòng)物腹膜內(nèi)注射0.1mg/kg的毒扁豆堿。在30分鐘觀(guān)察期間記錄打哈欠、伸展和空的咀嚼運(yùn)動(dòng)的平均數(shù)。參考資料(A)KingM.V"SleightA.,J.,WoolleyM.L.，andet.al.Neuropharmacology,2004,47,195-204。(B)BenteyJ.C.,BoursonA.，BoessF.G,FoneK.C.F"MarsdenC.A.,PetitN.，SleightA.J.,BritishJournalofPharmacology,1999,126(7),1537-1542)。實(shí)施例14:水迷宮水迷宮裝置由黑色珀斯佩(Perspex)有機(jī)玻璃(TSEsystems,Germany)構(gòu)成的圓形池(直徑為1.8m,高為0.6m)組成，注水(24士2'C)，并在其下設(shè)置廣角攝影機(jī)以跟蹤動(dòng)物。將位于水面下lcm的10ci^有機(jī)玻璃平臺(tái)放置到四個(gè)假想象P艮之一的中心，其對(duì)所有大鼠保持不變。用于構(gòu)建迷宮和平臺(tái)的黑色珀斯佩有機(jī)玻璃不提供引導(dǎo)逃離行為的迷宮內(nèi)提示。相反，訓(xùn)練室提供幾個(gè)強(qiáng)的迷宮外視覺(jué)提示，以有助于形成逃離學(xué)習(xí)所必需的空間地圖。采用自動(dòng)跟蹤系統(tǒng)[Videomot2(5.51)，TSEsystems,Germany]。該程序分析通過(guò)數(shù)碼攝#4^和圖像采集板所得到的視頻圖像，所述圖像采集板確定^4圣長(zhǎng)度、游泳速度以;S^水迷宮每個(gè)象限中的i^次數(shù)和所花費(fèi)的持續(xù)游泳時(shí)間。參考資料(A)YamadaN.,HattoriaA.,HayashiT"NishikawaT"FukudaH.等,Pharmacology,Biochem.AndBehaviour,2004,78,787-791。(B)LinderM.D.,HodgesD.B.，HoganJ.B.,CorsaJ.A.,等，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003,307(2),682-691。實(shí)施例15:被動(dòng)躲避裝置以單次試驗(yàn)避暗法(stepthrough)光亮-黑暗被動(dòng)！Mt模式訓(xùn)練動(dòng)物,。訓(xùn)練裝置由長(zhǎng)300mm、寬260'mm、高270mm的室組成，按已確定的么:計(jì)構(gòu)建而成。前部和頂部是透明的，以允許試驗(yàn)人員觀(guān)察在該裝置中的動(dòng)物行為。所述室被分為兩個(gè)隔室，由包含小孔的中部隔離物隔開(kāi)，所述小孑L設(shè)置在接近室的前部，其寬50mm，高75mm。測(cè)得較小隔室的寬度為9mm并包含低功率(6V)光源。測(cè)得較大隔室的寬度為210mm并且無(wú)光照。該黑暗隔室的ilMl由16根直徑為5mm、間隔為12.5mm的水平不銹鋼棒的柵格組成。電流發(fā)生器給柵格地板提供0.75mA的電流，所述電流每0.5秒跨越16##通過(guò)槺格1—次。對(duì)于大鼠的對(duì)照組計(jì)算出40~60微歐的電阻，并由此校正裝置。檢測(cè)動(dòng)物電阻的電路通過(guò)隨電阻變化而自動(dòng)改變電壓來(lái)確保精確的電流傳輸。其發(fā)步凝如先前所述(Fox等，1995)進(jìn)行該試驗(yàn)。使用重200230g的成年雄性Wistar大鼠。在試驗(yàn)前l(fā)小時(shí)將動(dòng)物帶到試驗(yàn)室。在訓(xùn)練當(dāng)天，以面對(duì)裝置的明亮室后部的方式放置動(dòng)物。一旦動(dòng)物完全轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)面對(duì)室的前面時(shí)就啟動(dòng)計(jì)時(shí)器。記錄i^暗室的延遲(通?！?0秒鐘)，并且完全ii^暗隔室后將無(wú)法逃脫的0.75mA的持續(xù)3秒鐘的足部刺激施加給動(dòng)物。然后將動(dòng)物放回到它們的籠子中。在每個(gè)訓(xùn)練期之間，清理室的兩個(gè)隔室以除去任何混雜的嗅覺(jué)線(xiàn)索。通過(guò)使動(dòng)物返回到明亮室中并記錄其進(jìn)入暗室的延遲來(lái)評(píng)^H;il練后24h、72h和第7天的該抑制刺激的回憶，采用300秒鐘的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間。參考資料(A)CallahanP.M.，IlchC.P"RoweN.B.，TehimA.，Abst.776.19.2004,Societyforne訓(xùn)science，2004。(B)FoxGB.，ConnellA.W.U.，MurphyK.J.，ReganC.M.，JournalofNeurochemistry,1995,65，6，2796-2799。實(shí)施例16:人5-HT6受體的結(jié)合試驗(yàn)材料和方法受體源在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的人重組受體放射性配體[3HLSD(60-80Ci/mmol)最終配體濃度-[1.5nMI非特異性決定子甲磺酸美賽西平(Methiothepinmesylate)-[0.1參比化合物甲磺酸美賽西平陽(yáng)性對(duì)照甲磺酸美賽西平財(cái)條在37。C下在含有10nMMgCl2、0.5mMEDTA的50jiMTRIS-HCl(pH7.4)中進(jìn)行反應(yīng)60分鐘。通過(guò)快速真空過(guò)濾到玻璃纖維過(guò)濾器上終止反應(yīng)。測(cè)定在過(guò)濾器上捕獲的放射性并與對(duì)照值進(jìn)行比較，以便確定測(cè)試化合物與克隆的血清素5-HT6結(jié)合位點(diǎn)之間的任何相互作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>參考文獻(xiàn)MonsmaF.J.Jr"等,MolecularCloningandExpressionofNovelSerotoninReceptorwithHighAffinityforTricyclicPsychotropicDrugs.Mol.Pharmacol.(43):320-327(1993)。實(shí)施例17:cAMP的5-HT6功能性分析通過(guò)測(cè)試化合物對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞內(nèi)cAMP積聚的作用來(lái)確定該化合物對(duì)人5-HT6受體的拮抗特性。激動(dòng)劑與5-HT6受體的結(jié)^導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性的提高。作為激動(dòng)劑的化合物將表現(xiàn)出cAMP產(chǎn)生增加，而作為拮抗劑的化合物將阻斷激動(dòng)劑效應(yīng)?？寺〔⒃贖EK293細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定地表iiA5-HT6受體。將這些細(xì)胞接種于含有10。/。胎牛血清(FCS)和500嗎/mLG418的DMEM/F12培養(yǎng)基的6孑L板中，并在C02培養(yǎng)箱中于37。C下孵育。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前允許細(xì)胞生長(zhǎng)到約70%匯合。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，移去培養(yǎng)基，并用無(wú)血清培養(yǎng)基(SFM)清洗細(xì)胞一次。加入2mLSFM+IBMX培養(yǎng)基并在37。C下孵育10分鐘。移去培養(yǎng)基，將含有不同化合物和1fiM血清素(作為拮抗劑)的新鮮SFM+IBMX培養(yǎng)基加到適當(dāng)?shù)目字?，并孵?0分鐘。孵育后，移去培養(yǎng)基并用1mLPBS(磷酸鹽緩沖液)清洗細(xì)胞一次。在4。C下用1mL冷的95%乙醇和5pMEDTA(2:1)處理每個(gè)孔1小時(shí)。然后將細(xì)胞刮下來(lái)并轉(zhuǎn)移到E卯endorf管中。在4'C下將管離心分離5分鐘，并將上清液儲(chǔ)存在4'C下，直到測(cè)試。通過(guò)EIA(酶免疫分析法)使用AmershamBiotrakcAMPEIA試劑盒(AmershamRPN225)測(cè)定cAMP含量t所用的方法如試劑盒所述。簡(jiǎn)言之，通過(guò)未標(biāo)記的cAMP與固定量的過(guò)氧化物酶標(biāo)記cAMP之間針對(duì)抗cAMP抗體上結(jié)合位點(diǎn)的竟?fàn)巵?lái)測(cè)定cAMP。將抗體固定到預(yù)包被第二抗體的聚苯乙烯微滴定孔上。通過(guò)將50過(guò)氧化物酶標(biāo)記的cAMP加入到在4。C下與札血清(100mL)預(yù)孵育2小時(shí)的樣品(IOOjiL)中來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。在4'C下孵育1小時(shí)后，通過(guò)簡(jiǎn)單的清洗步驟分離未結(jié)合的配體。然后加入酶底物-三甲基聯(lián)苯胺(1)并在室溫下孵育60分鐘。通過(guò)加入100mL1.0M硫酸停止反應(yīng)，并在30分鐘內(nèi)通過(guò)微量滴定板分光光度計(jì)在450nm讀取所得到的顏色。在功能性腺苷酸環(huán)化酶試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物是相對(duì)于多種其它受體(包括其它5-羥色胺受體例如5-HTM和5-HT7)而言具有良好選擇性的竟?fàn)幮赞卓箘?。?shí)施例18:嚙齒類(lèi)動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究將從N丄N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。每個(gè)籠子中有三到五只動(dòng)物。在試驗(yàn)前一天，給動(dòng)物減少20%的食物，在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中隨意地給予水，并維持12小時(shí)的光照/黑暗周期。一組大鼠口月艮接受NCE化合物(3-30mg/kg)，另一組大鼠靜脈內(nèi)接受相同的化合物。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)頸靜脈采集血液。將血漿凍存于-20'C直到用于分析。利用LC-MS/MS法測(cè)定血漿中NCE化合物的濃度。計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)給藥前、給藥后0,25小時(shí)、0.5小時(shí)、l小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)(n=3)。利用固相萃取技術(shù)通過(guò)已驗(yàn)證的LC-MS/MS法對(duì)血漿中NCE化合物進(jìn)行定量。在血漿和腦勻漿中2-2000ng/ml的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對(duì)NCE化合物進(jìn)行定量。利用批次內(nèi)的校準(zhǔn)樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。釆用非室模型利用軟件WinNonlinversion4.1計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時(shí)間以及口服生物利用度。實(shí)施例19:嚙齒類(lèi)動(dòng)物的腦通透性研究將從N.J.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyd，rabad,India)得到的雄性wisterk鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。'每個(gè)籠子中有三到五只動(dòng)物。在試驗(yàn)前一天給動(dòng)物減少20%的食物，在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中隨意地給予水，并維持12小時(shí)的光照/黑暗周期。每組大鼠口服或^內(nèi)注射接受NCE化合物(3-30mg/kg)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)頸靜脈采集血液。處死動(dòng)物以收集腦組織并勻漿。將血漿和腦凍存于-20。C直到分析。利用LC-MS/MS法測(cè)定血漿和腦中NCE化合物的濃度。計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)給藥前、給藥后0.25小時(shí)、0.5小時(shí)、l小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)(n=3)。利用固相萃取技術(shù)通過(guò)已驗(yàn)汪的LC-MS/MS法對(duì)血漿和腦勻漿中的NCE化合物進(jìn)行定量。在血漿和腦勻漿中2-2000ng/ml的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對(duì)NCE化合物進(jìn)行定量。利用批次內(nèi)的校準(zhǔn)樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。采用非室模型利用軟件WinNonlinversion4.1計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時(shí)間以及腦與血漿中的NCE比Cb/Cp。實(shí)施例20:針對(duì)可能的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用的嚙齒類(lèi)動(dòng)物腦微透析研究將從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。組分配組l:載體(水；5mL/kg;經(jīng)口(p.o.)),組2:NCE(3mg/kg;經(jīng)口)，組3:NCE(10mg/kg;經(jīng)口)。手術(shù)過(guò)程將大鼠用水合氯醛麻醉并置于立體定位框架中。參照Paxinos和Watson的圖鐠(1986)將導(dǎo)管插管(CMA/12)置于相對(duì)于前卣AP:-5.2mm,ML:+5.0mm,以及相對(duì)于腦表面DV:-3.8mm處。當(dāng)動(dòng)物仍然處于麻醉時(shí)，通過(guò)導(dǎo)管插管插入微透析針(CMA/12,4mm,PC)并原位固定。手術(shù)后，維持48-72小時(shí)的恢復(fù)期，然后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行研究。研究前1天，將動(dòng)物轉(zhuǎn)移到籠室中以適應(yīng)環(huán)境，以設(shè)定為0.2^17分鐘的速率通過(guò)微量輸注泵(PicoPlus，Harward)用改良的;H^氏液灌注^U^探針過(guò)夜，所述改良的;^格氏液包含以下成分1.3nMCaCl2(Sigma),1.0MgCl2(Sigma),3.0jiMKC1(Sigma),147.0[iMNaCl(Sigma),1.0fiMNa2HP04.7H20和0.2jiMNaH2P042H20以及0.3溴化新斯的明(Sigma)(pH至7.2)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將輸注速率變?yōu)?.2^L/分鐘并穩(wěn)定3小時(shí)。穩(wěn)定期后，在給藥之前以20分鐘的間隔采集4個(gè)基線(xiàn)樣品。利用CMA/170冷凍級(jí)分收集器將透析液樣品收集到玻璃瓶中。收集4個(gè)級(jí)分的樣品之后，通過(guò)管飼法施用載體或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。施用后收集灌注液6小時(shí)。通過(guò)LC-MS/MS(API4000,MDSSCIEX)法測(cè)量透析液樣品中的乙酰^a^濃度。在0.250至8.004ng/mL的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對(duì)透析液中的乙酰膽堿進(jìn)行定量。微透析實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，處死動(dòng)物，取出腦并保存在10%福爾馬林溶液中。在低溫恒溫器(Leica)上對(duì)每個(gè)腦切50n的切片，染色，在顯微鏡下觀(guān)察以確保探針的放置。將來(lái)自探針?lè)胖貌徽_的動(dòng)物的數(shù)據(jù)棄除。旨析數(shù)據(jù)表示為以給藥前4個(gè)樣品平均絕對(duì)值(fM/10[XL)所定義的基線(xiàn)的變化百分率(平均值士S.E.M.)。通過(guò)單因素ANOVA然后進(jìn)行Dunnett多重比^^r驗(yàn)對(duì)NCE(3和10mg/kg)和載體處理的作用進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。在所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)量中，p<0.05被j人為是顯著的。采用GraphPad的Prism程序?qū)t據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個(gè)或多個(gè)選自R1的獨(dú)立取代基所取代；R1表示選自氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立取代基；R2表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基；R3表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基；R表示氫原子、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基；R4和R5表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡咬基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并咪唑基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中&是氫、g素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d國(guó)C3)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、烷氧基(d國(guó)C3)烷氧基、羥基(d-C3)烷氧基、環(huán)(Cs-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-Cs)烷基、(d-C3)烷氧基或卣代(d-C3)垸氧基。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(CVC3)烷基、(d-C3)烷氧基或g代(d-C3)烷氧基。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和Rs都是氫。7.權(quán)利要求l的化合物，其選自以下化合物、其立體異構(gòu)體及其鹽1-苯磺?；?4-(4-甲基p底噪-1-基甲基)-lH-吲哚；l-(4-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；l-[4-(l-甲基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-曱基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(3-氟苯磺酰基)-4-(4-甲基艱溱-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2，4-二氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌喚-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,5-二氯-3-噻吩磺?；?-4-(4-甲基哌噪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(5_溴_2-甲氧基苯磺?；?-4-(4-曱基p底噪-1-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2，6-二氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2，6-二氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(3-氯-2-甲基苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2-氯-4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺酰基-3-溴-4-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-l-4-(l-甲基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3_溴_1_(4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；3_溴_1_(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基P底溱-l-基曱基)-lH-吲哚；3-溴小(4—甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基艱喚-l-基曱基)-lH-吲哚；3_溴_1_(1_萘基磺?；?_4-(4-曱基哌噪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-丐l咮；3-氯-1-苯磺?；?4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-l-[4-(l-甲基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲咮；3-氯-l-(4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-l-(2-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；3-氯-l-(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；3-氯-1-(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-l-(3-氯苯磺酰基)-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(1-萘基磺酰基)-4-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-丐l哚；l-(2-溴苯磺?；?-4-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-苯磺?；?4-(哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-甲基苯磺?；?4-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-萘基磺?；?4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l國(guó)(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?5-羥基-3-曱基-4-(4-曱基哌噪-l-基曱基)-lH-吲哚；1國(guó)(4-氯苯磺?；?-4-(4-甲基P底溱-l-基甲基)-6-羥基-lH-吲哚；1畫(huà)(4-羥基苯磺酰基)-5-曱基-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺?；?-6-曱氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；6-氯-l-(4-氯苯磺酰基)-4-(3，4-二曱基派溱-l-基曱基)-3-甲基-lH-吲哚；6-氯-1-(4-羥基苯磺?；?-3-甲基-4-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；4-(3，4-二甲基哌溱-l-基甲基)-l-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-4-(3-甲氧基-4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；4-(3-氯-4-曱基哌溱-l-基曱基)-l-(4-曱基苯磺?；?-lH-吲哚；4-(4-甲基-3-三氟甲基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚;l-苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-2-三氟甲基-lH-吲哚。8.制備式(I)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個(gè)或多個(gè)選自&的獨(dú)立取代基所取代；Ri表示選自氫、羥基、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、自代(CVC3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立取代基；R2表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；Rs表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(Q-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基；R4和R5表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(C廣C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基；所述方法包括使式(a)化合物在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┖蛪A的存在下于合適的溫度下與式ArS02Cl的芳基磺?；衔锝佑|，在式(a)化合物中，Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個(gè)或多個(gè)選自&的獨(dú)立取代基所取代；Ri表示選自氫、羥基、囟素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CVCs)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立取代基；R2表示氫、卣素、(d-C3)烷基、離代(d-C3)烷基、(d-Q)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R3表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(CVC3)烷基或卣代(CrC3)烷基；R4和Rs表示氫、囟素、(d-Q)烷基、卣代(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或卣代(CrC3)烷氧基；在式ArS02Cl的芳基磺?；衔镏?，Ar是苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被選自氫、羥基、卣素、(CrC3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-Cs)烷氧基、卣代(d-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(CVC6)烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立取代基所取代。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述惰性溶劑選自DMSO、DMF、乙腈、THF、二乙醚和/或二苯醚。10.權(quán)利要求8和/或9的方法，其中所述堿選自堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物。11.權(quán)利要求8的方法，其還包括以下步驟將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；除去任何保護(hù)基；或形成其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。12.治療有此需要的患者中與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給所述患者提供治療有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病是運(yùn)動(dòng)疾病、焦慮癥、認(rèn)知障礙或神經(jīng)退行性疾病。14.權(quán)利要求12和/或13的方法，其中所述疾病選自注意力缺陷疾?。粡?qiáng)迫癥；對(duì)藥物、酒精或煙堿成癮的戒斷；精神分裂癥和抑郁、阿爾茨海默病；帕金森病；中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷；進(jìn)食障礙或肥胖。15.—種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物以及其可藥用載體。16.用作藥物的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療與5-HT6受體功能相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。18.—種測(cè)試5-HT6受體拮抗劑和選擇性拮抗劑的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1的化合物并觀(guān)察所述動(dòng)物的反應(yīng)；將所述反應(yīng)與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較；以及給所述實(shí)驗(yàn)動(dòng)物施用未知活性的其它化合物。19.基本上如上文所述并參考以上實(shí)施例的式(I)化合物。20.—種制^^基本上如上文所述并參考以上實(shí)施例的式(I)化合物的方法。21.—種包含基本上如上文所述并參考以上實(shí)施例的式(I)化合物的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT₆受體功能相關(guān)的多種疾病。具體地，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS疾病、血液病、進(jìn)食障礙、與疼痛有關(guān)的疾病、呼吸疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。文檔編號(hào)C07D209/30GK101563321SQ200780047442公開(kāi)日2009年10月21日申請(qǐng)日期2007年7月26日優(yōu)先權(quán)日2007年1月8日發(fā)明者尼羅吉·文卡塔·薩蒂亞·羅摩克里希納,拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,阿莫·丁卡爾·德什潘德申請(qǐng)人:蘇文生命科學(xué)有限公司