專利名稱：：環(huán)烷基胺取代的異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以它們的立體異構(gòu)形式存在的式(I)化合物，所述立體異構(gòu)形式包括外消旋物、外消旋混合物、純對(duì)映體和非對(duì)映體及其混合物。本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型存在，例如作為無定形和晶體多晶型。所有本發(fā)明化合物的多晶型屬于本發(fā)明的框架內(nèi)并且是本發(fā)明的另一方面。如果基團(tuán)或取代基在式(I)化合物中可以出現(xiàn)不止一次，則它們都可以相互獨(dú)立地具有所述含義且可以是相同或不同的。術(shù)語(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相應(yīng)的亞烷基取代基應(yīng)理解為烴基團(tuán)，其分別可以是線性的(即直鏈)或支鏈的并具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子。這在烷基基團(tuán)作為另一基團(tuán)上的取代基時(shí)也適用，例如在烷氧基基團(tuán)(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亞烷基-O-、烷氧基羰基基團(tuán)或芳基烷基基團(tuán)中。烷基基團(tuán)的示例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有這些基團(tuán)的n-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果沒有另外示出，烷基或亞烷基基團(tuán)可以被鹵代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。鹵代的烷基基團(tuán)的示例是CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。鏈烯基例如是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。炔基例如是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。鹵素意指氟、氯、溴或碘。(C3-C8)環(huán)烷基基團(tuán)是含有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)辛基，其還可以被取代和/或含有1或2個(gè)雙鍵(不飽和環(huán)烷基)，例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基可以經(jīng)由任意碳原子結(jié)合。(C6-C10)芳基基團(tuán)意指芳族環(huán)或包含兩個(gè)稠合或以其他方式連接的芳族環(huán)的環(huán)系，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮-、茚滿基-或茚滿-1-酮-基。優(yōu)選的(C6-C10)芳基是苯基。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)意指單-或雙環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子例如1、2或3個(gè)氮原子、1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子或不同雜原子的組合替換。雜環(huán)基基團(tuán)可以在任何位置鍵合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)可以是(1)芳香的[＝雜芳基基團(tuán)]或(2)飽和的或(3)芳香/飽和混合的。適當(dāng)?shù)?C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、色烯-2-酮基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、高嗎啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑類、吡啶并咪唑類、吡啶并噻唑類、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。還包括這些化合物的相應(yīng)的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的取代可出現(xiàn)在自由的碳原子上或氮原子上。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的優(yōu)選的示例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)是未取代的或如果沒有另外指出被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的適當(dāng)基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-3次鹵素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-OH、(C1-C6)亞烷基-NH2、(C1-C6)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)雜環(huán)基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、O-(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基可以被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代1-3次鹵素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C-C6)亞烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亞烷基-O基團(tuán)鄰位取代，從而與所述氧原子所連接的碳原子一起形成5-8元環(huán)。(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的芳基或雜環(huán)基取代基不可以被含有芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)進(jìn)一步取代。(C6-C10)芳基基團(tuán)的優(yōu)選取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、鹵素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代1-3次、優(yōu)選1次(C1-C4)烷基、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以被O-(C1-C4)亞烷基-O基團(tuán)鄰位取代，從而與所述氧原子所連接的碳原子一起形成5-8元環(huán)。(C6-C10)芳基的更優(yōu)選的取代基是鹵素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基尤其是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基尤其是C(O)-CH3、C(O)-O(C1-C4)烷基尤其是C(O)-OCH3、(C1-C4)烷基尤其是CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基尤其是O-CH3、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基尤其是SO2-CH3或SO2-CF3、或者SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2尤其是SO2-N＝CH-N[(CH3)2。在單取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，優(yōu)選3-位和4-位。如果苯基攜帶兩個(gè)取代基，它們可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在攜帶三個(gè)取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。以上涉及苯基的描述相應(yīng)地適用于衍生自苯基的二價(jià)基團(tuán)，即可以未被取代或被取代的亞苯基，1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。以上描述還相應(yīng)地適用于芳基亞烷基中的芳基亞組。也可以是未取代的或在芳基亞組以及亞烷基亞組中被取代的芳基亞烷基的實(shí)例是芐基、1-苯基亞乙基、2-苯基亞乙基、3-苯基亞丙基、4-苯基亞丁基、1-甲基-3-苯基-亞丙基。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的優(yōu)選取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亞烷基-苯基、鹵素、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代鹵素、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以被O-(C1-C4)亞烷基-O基團(tuán)鄰位取代，從而與所述氧原子所連接的碳原子一起形成5-8元環(huán)。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的更優(yōu)選的取代基是(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、鹵素或苯基，其中苯基還可以被下列基團(tuán)取代1-3次、優(yōu)選1次鹵素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基。(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的一般和優(yōu)選取代基可以與如上所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、n、m和L的一般和優(yōu)選定義組合。本發(fā)明因此還涉及用作藥物(或藥劑)的式(I)化合物和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的前藥、式(I)化合物和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的前藥在制備用于治療和/或預(yù)防與Rho-激酶和/或Rho-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化相關(guān)的疾病的藥物中的用途，即在制備用于治療和/或預(yù)防高血壓、肺動(dòng)脈高壓、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病、青光眼、周圍循環(huán)障礙、周圍動(dòng)脈閉塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(終末器官損傷)、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、包括高血壓誘導(dǎo)的、非高血壓誘導(dǎo)的和糖尿病性腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成性病癥、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛、例如神經(jīng)病性疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起功能障礙、內(nèi)分泌功能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨質(zhì)疏松、消化道細(xì)菌感染、膿毒病、癌癥發(fā)生和進(jìn)展、例如乳房、結(jié)腸、前列腺、卵巢、腦和肺的癌癥及其轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其含有有效量的至少一種式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體，即一種或多種藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)(或介質(zhì))和/或添加劑(或賦形劑)。藥物可口服施用，例如以丸劑、片劑、噴涂片(lacqueredtablets)、包衣片、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑或氣霧混合物形式施用。但是，施用也可以如下進(jìn)行經(jīng)直腸、例如以栓劑形式施用，或經(jīng)胃腸外、例如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下以注射溶液或輸注溶液、微囊、植入劑或植入棒(rods)形式施用，或經(jīng)皮或局部、例如以軟膏、溶液或酊劑形式施用，或以其他途徑、例如以氣霧劑或鼻噴霧劑形式施用。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑以本身已知且為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式制備，除了式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前藥外，使用藥學(xué)可接受的惰性無機(jī)和/或有機(jī)載體物質(zhì)和/或添加劑。對(duì)于丸劑、片劑、包衣片和硬明膠膠囊的制備而言，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊和栓劑的載體物質(zhì)例如是脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。用于制備溶液劑、例如注射溶液或乳劑或糖漿劑的適當(dāng)載體物質(zhì)例如是水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。適合用于微囊、植入劑或植入棒的載體物質(zhì)例如是羥基乙酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5至約90％重量的式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的前藥。藥物制劑中的式(I)活性成分和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前藥的量通常是約0.5至約1000mg、優(yōu)選約1至約500mg。除了式(I)的活性成分和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽和載體物質(zhì)外，藥物制劑可含有一種或多種添加劑，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、獲得儲(chǔ)庫(kù)效果的試劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也可以含有兩種或更多種式(I)化合物和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽。在藥物制劑含有兩種或更多種式(I)化合物時(shí)，對(duì)個(gè)別化合物的選擇可依據(jù)藥物制劑的特定總體藥理學(xué)性質(zhì)。例如，作用持續(xù)時(shí)間較短的高度強(qiáng)效化合物可以與功效較低的長(zhǎng)效化合物組合。就式(I)化合物中取代基選擇而言所允許的靈活性使得能夠?qū)衔锏纳飳W(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行眾多控制，由此使得能夠選擇這類所需化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽外，藥物制劑還可含有一種或多種其他治療或預(yù)防活性成分。當(dāng)使用式(I)化合物時(shí)，劑量可在寬限度內(nèi)變化，且按照常規(guī)和如醫(yī)生已知，劑量應(yīng)適合于每種個(gè)例的個(gè)體情況。其取決于例如所應(yīng)用的具體化合物、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、施用方式和方案或所治療的是急性還是慢性病癥或是否進(jìn)行預(yù)防。適合的劑量可利用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的臨床方法建立。一般而言，在重約75kg的成人中獲得所需結(jié)果的日劑量是約0.01至約100mg/kg、優(yōu)選約0.1至約50mg/kg、特別是約0.1至約10mg/kg(每種情況下以mg每公斤體重計(jì))。特別在施用較大量的情況下，日劑量可以分為若干(例如2、3或4)部分施用。通常取決于個(gè)體行為，可能有必要向上或向下偏離所指示的日劑量。此外，式(I)化合物可用作用于制備其它化合物的合成中間體，所述其它化合物特別是可由式I化合物例如通過引入取代基或修飾官能團(tuán)獲得的其他藥學(xué)活性成分。一般而言，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去仍然存在于偶聯(lián)反應(yīng)所獲得產(chǎn)物中的保護(hù)基。例如，作為氨基保護(hù)形式的叔丁基保護(hù)基、特別是叔丁氧羰基可用三氟乙酸處理而脫保護(hù)，即轉(zhuǎn)化為氨基。如已經(jīng)解釋的，偶聯(lián)反應(yīng)后還可能由適合的前體基團(tuán)生成官能團(tuán)。此外，向式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的轉(zhuǎn)化然后可通過已知方法進(jìn)行。通常，將含有式(I)或(I’)的最終化合物或中間體的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，如果需要，然后將產(chǎn)物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法純化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如結(jié)晶、色譜或反相高效液相色譜法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、電荷或疏水性的其他分離方法純化。類似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和質(zhì)譜法(MS)可用于鑒定本發(fā)明化合物。異喹啉可以經(jīng)由各種方法合成。以下一般流程闡釋一些可能獲得異喹啉的方法，但并不限制本發(fā)明。流程1可使適當(dāng)取代的醛、例如被連接于適當(dāng)位置的、彼此獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基或鹵素的X或Y取代的醛與適合的化合物如氨基乙醛的縮醛登臺(tái)、例如在溶劑如THF、氯仿或甲苯中、在甲苯磺酸或另一種適合的酸催化下反應(yīng)，得到其中Q’可以是例如甲基或乙基的亞胺(ii)，其然后可通過不同方法環(huán)化為異喹啉(iii)。例如這可通過適合的路易斯酸如四氯化肽、鹵化亞鐵、鹵化鋁等的路易斯酸催化、在環(huán)境溫度至100℃的溫度進(jìn)行，或通過適合的還原劑如硼氫化鈉的作用還原亞胺為相應(yīng)的胺、通過與適合的酰氯反應(yīng)將胺轉(zhuǎn)化為酰胺或磺酰胺、隨后通過適合的路易斯酸的作用環(huán)化為異喹啉。流程2以上獲得的6-氟-異喹啉類(iii)可與其中P1/P2相互獨(dú)立地是例如氫、烷基或保護(hù)基如Boc或鄰苯二甲酰基的適當(dāng)?shù)腜1/P2取代的氨基醇類在堿如DBU、碳酸銫或氫化鈉存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的烷氧基取代的衍生物(iv)。然后，可將經(jīng)由該方法所得產(chǎn)物如(iv)釋出，或如果存在適合的氨基官能團(tuán)，使其與適合的醛或酮在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下、在適合的溶劑中并在吸水劑如分子篩或適合的原酸酯存在下反應(yīng)。該氨基可能必須在初始步驟釋出，例如酸性除去Boc-基團(tuán)。異喹啉衍生物如(iv)可作為游離堿或各種鹽獲得，所述鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽或富馬酸鹽。所得的鹽可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿例如對(duì)它們進(jìn)行離子交換色譜法處理；或例如通過堿水溶液處理，隨后用適合的有機(jī)溶劑如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或異丙醇/二氯甲烷混合物萃取，隨后蒸發(fā)至干。制備如上所述異喹啉衍生物的通用方法可容易地調(diào)整以制備式(I)化合物。在以下實(shí)施例中，更為詳細(xì)地描述了本發(fā)明化合物的制備。因此，以下實(shí)施例是本發(fā)明的一部分，其用于闡述而非限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，不實(shí)質(zhì)影響本發(fā)明的各種實(shí)施方案的活力的修改也包括在文中公開的發(fā)明內(nèi)。LCMS方法方法#1柱YMCJ’sphere33×24μm梯度(ACN+0.05％TFA)∶(H2O+0.05％TFA)5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)流速1ml/min方法#2柱YMCJ’sphere33×24μm梯度(ACN+0.05％TFA)∶(H2O+0.05％TFA)5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)流速1ml/min方法#3柱YMCJ’sphere33×24μm梯度(ACN+0.08％FA∶H2O+0.1％FA)5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)流速1ml/min方法#4柱YMCJsphereODSH8020×24μM梯度ACN∶H2O+0.05％TFA4∶96(0min)至95∶5(2.0min)至95∶5(2.4min)流速1ml/min5-氯異喹啉-6-酚(1)將0.61mL(1.02g，7.6mmol)磺酰氯加至1.0g(6.9mmol)6-羥基-異喹啉的30mL二氯甲烷溶液中。加入三滴乙醚，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌5h。通過蒸餾除去溶劑，將殘留物用NaHCO3水溶液處理。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，得到1.1g(89％)的1，為黃綠色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝11.37(1H，s)，9.18(1H，s)，8.50(1H，d，J＝6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，J＝6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz).MSm/z＝180(MH+).5-溴異喹啉-6-酚(2)在室溫下，將7.9mL(19.18g，120mmol)溴滴加加至17.42g(120mmol)6-羥基異喹啉的250mL氯仿混懸液中。攪拌2h后，加入乙酸乙酯。過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌并干燥。小心加入NaHCO3水溶液。過濾沉淀并用NaHCO3溶液洗滌，直到濾液pH為8。干燥得到23.78g(88％)的2，為灰白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝11.30(1H，s)，9.13(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，J＝5.9Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz).MSm/z＝224(MH+).(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-芐基)-胺(3)將12.4g4-氟苯甲醛溶解在100mL甲苯中，并與10.5g2-氨基乙醛二甲基縮醛和1.90g(10mmol)對(duì)甲苯磺酸單水合物在DeanStark裝置中反應(yīng)2小時(shí)。將溶液冷卻，用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，并蒸干。將粗產(chǎn)物溶解在100mL乙醇中。分次加入1.89g硼氫化鈉。持續(xù)攪拌過夜。對(duì)于后處理，加入乙酸直到觀察到?jīng)]有氣體產(chǎn)生。然后將溶液蒸干，溶取(takeup)在二氯甲烷中并用水洗滌兩次。將有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，并蒸干。得到的粗產(chǎn)物(20g)未經(jīng)純化直接使用。Rt＝0.86min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量182.1(M-OMe-)，214.2(M+H+).N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲基-苯-磺酰胺(4)將20g(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-芐基)-胺(3)溶解在120mL二氯甲烷中。加入20mL吡啶。在0℃滴加加入23.8g對(duì)甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。使反應(yīng)物升至室溫，并持續(xù)攪拌直到轉(zhuǎn)化完全。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物用2M鹽酸萃取2次，用碳酸氫鈉萃取2次，用鹽水萃取一次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸干并將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，得到22.95g的4，為橙色油狀物。Rt＝1.71min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量336.1(M-OMe-).6-氟-異喹啉(5)將41.6gAlCl3混懸在400mL二氯乙烷中。在室溫下，加入22.95gN-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲基-苯磺酰胺(4)的150mL二氯乙烷溶液。在室溫下持續(xù)攪拌過夜，將溶液倒在冰上，分離有機(jī)層，將水相用二氯甲烷萃取兩次，然后將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸干，并將得到的粗產(chǎn)物(8.75g)用硅膠色譜法純化，得到2.74g的5。Rt＝0.30min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量148.1(M+H+).7-氯-6-氟-異喹啉(6)以3-氯-4-氟-苯甲醛為原料，通過與6-氟-異喹啉(5)相同的反應(yīng)序列制備標(biāo)題化合物。Rt＝0.77min(方法#2)。檢測(cè)質(zhì)量182.1/184.1(M+H+).7-甲氧基-6-氟-異喹啉(7)以3-甲氧基-4-氟-苯甲醛為原料，通過與6-氟-異喹啉(5)相同的反應(yīng)序列制備標(biāo)題化合物。Rt＝0.70min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量178.1(M+H+).5-氯-6-氟-異喹啉(8)將7.0g(38.1mmol)6-氟異喹啉(5)溶解在60ml濃硫酸中。在0℃加入10.18gN-氯代琥珀酰亞胺。1h后，再加入5.2gN-氯代琥珀酰亞胺，并使溶液升至50℃。再連續(xù)加入兩份5.2gN-氯代琥珀酰亞胺，并在50℃持續(xù)攪拌直到反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在冰上，并通過加入氫氧化鈉調(diào)至pH10。過濾沉淀，溶取在二氯甲烷中，并用氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化，得到4.04g為三氟乙酸鹽的預(yù)期產(chǎn)物。Rt＝0.97min(方法#2)。檢測(cè)質(zhì)量182.0/184.0(M+H+).4-氯-6-氟-異喹啉(9)將1.5g6-氟-異喹啉(5)的4.5ml磺酰氯溶液在微波反應(yīng)器中(CEMDiscovery)加熱至60℃，加熱8h。冷卻至室溫后，將混合物倒在冰上，并用CHCl3萃取三次。用Na2SO4干燥后，蒸去溶劑，并將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，得到930mg的9。Rt＝1.37min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量182.0(M+H+).反-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)將450mg(0.21mmol)反-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯溶解在25mlN，N-二甲基乙酰胺中。在氬氣氣氛下，加入101mg(4.2mmol)氫化鈉，并將混合物在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，加入250mg(0.14mmol)7-氯-6-氟-異喹啉(6)，并將溶液加熱至80℃。4h后，在減壓下除去溶劑。將殘留物溶取在H2O中，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化，提供18mg標(biāo)題化合物。Rt＝1.38min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量377.2/379.3(M+H+).反-4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(11)將18mg(0.05mmol)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)在2MHCl中在室溫下攪拌。2天后，在真空中除去溶劑，并將殘留物用制備HPLC純化。可以得到8mg為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.69min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量277.2/279.2(M+H+).順-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(12)以5-氯-6-氟-異喹啉(8)和順-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，通過對(duì)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法，但用DMF作溶劑，制備標(biāo)題化合物。Rt＝1.14min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量377.2/379.2(M+H+).順-4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(13)將50mg(0.13mmol)順-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(12)溶解在乙醇/2NHCl(1∶1)中，并在室溫下攪拌直到檢測(cè)到完全轉(zhuǎn)化(LCMS)。蒸發(fā)溶劑得到36mg為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.71min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量277.2/279.2(M+H+).順-4-(4-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(14)以4-氯-6-氟-異喹啉(9)和順-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，通過對(duì)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法，并隨后用4M氫氯酸的異丙醇溶液脫保護(hù)，制備為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.79min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量277.1/279.1(M+H+).順-4-(7-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(15)以7-甲氧基-6-氟-異喹啉(7)和順-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，通過對(duì)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法，隨后用4M氫氯酸的異丙醇溶液脫保護(hù)，并經(jīng)制備HPLC純化，制得作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.62min(方法#2)。檢測(cè)質(zhì)量273.19(M+H+).N-boc-保護(hù)的氨基醇類與6-羥基異喹啉類反應(yīng)(Mitsunobu-反應(yīng))的通用方法向500mg(1.5mmol)三苯基膦(鍵合在聚苯乙烯上，3mmol/g)和10mL二氯甲烷中，加入0.195mL(1.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯(或者偶氮二甲酸二異丙酯)。將反應(yīng)混合物振搖10min，然后加入0.14mL三乙胺、145mg6-羥基異喹啉衍生物(試劑1)和1mmol所需的boc-保護(hù)的氨基醇(試劑2)。將反應(yīng)在室溫下振搖直到通過LCMS觀察到不再轉(zhuǎn)化。對(duì)于后處理，將溶液過濾，將殘留物用二氯甲烷洗滌，將有機(jī)層用1N氫氧化鈉洗滌兩次，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化，得到boc保護(hù)的偶聯(lián)產(chǎn)物。除去boc基團(tuán)的通用方法將原料溶解在2M鹽酸中并攪拌過夜。向具有差的水溶性的化合物中，加入甲醇或二氧六環(huán)直到獲得均勻的溶液?；蛘撸?M氫氯酸的異丙醇溶液將化合物脫保護(hù)。將反應(yīng)混合物凍干，以游離胺的相應(yīng)鹽酸鹽得到脫保護(hù)的產(chǎn)物。下列實(shí)施例根據(jù)上述方法制備(表1)實(shí)施例16和17還采用如對(duì)12和13的合成所述相似的方法合成。各自的起始原料是6-氟異喹啉(5)和順式或反式4-氨基-環(huán)己醇鹽酸鹽。(3-氟-芐基)-[順-4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-胺(20)將100mg(0.36mmol)順-4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(16)溶解在15ml二氯甲烷中。在室溫下加入53.6mg(0.43mmol)3-氟苯甲醛、29.5mg(0.36mmol)乙酸鈉、10.8mg(0.18mmol)乙酸和新干燥的分子篩，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?h后，加入91.2mg(0.43mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉并持續(xù)攪拌。3h后，再加入2當(dāng)量的三乙酰氧基硼氫化鈉并攪拌反應(yīng)直到能夠檢測(cè)到完全轉(zhuǎn)化。對(duì)于后處理，加入乙酸，以破壞過量的硼氫化物試劑，并過濾混合物。將濾液溶解在二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。最終用制備HPLC純化，得到為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物，將其溶解在1NHCl中。凍干得到相應(yīng)的HCl-鹽。從H2O中再次凍干后，能夠得到28.6mg為鹽酸鹽的目標(biāo)化合物。Rt＝0.96min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量351.3(M+H+).4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己酮(27)將9g三苯基膦(鍵合至聚苯乙烯，Argonaut，1.6mmol/g，14.4mmol)和1.57mL(1.74g，10mmol)偶氮二甲酸二乙酯的100mL二氯甲烷混懸液在氬氣氣氛下攪拌10min。然后加入1.45g(10mmol)6-羥基-異喹啉和1.58g(10mmol)1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇。40min后，加入1.39mL(1g，10mmol)三乙胺，將反應(yīng)物在室溫振搖16h。過濾后，將有機(jī)層用1NNaOH萃取，用Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗物質(zhì)(2.2g)溶解在200mL丙酮和10mL水中。加入1.5g(7.9mmol)對(duì)甲苯磺酸，并將反應(yīng)物加熱至回流溫度，反應(yīng)6h。然后蒸餾除去溶劑。將剩余物溶解在二氯甲烷中，并用Na2CO3水溶液萃取。用Na2SO4干燥后，過濾并除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，得到1.19g的27，為白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝9.16(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.70(1H，d，J＝5.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.9和2.5Hz)，5.04(1H，m)，2.44(4H，m)，2.22(2H，m)，2.11(2H，m).MSm/z＝242(MH+).制備4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺類的通用方法將1.2當(dāng)量胺和2.5當(dāng)量MP-三乙酰氧基硼氫化物(Argonaut，2mmol/g)加至60mg(0.25mmol，1當(dāng)量)4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己酮(27)的2mL干燥THF溶液中，并在室溫振搖16h。一旦反應(yīng)完成，過濾除去聚合物并用THF洗滌。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，如果需要的話將其用制備HPLC純化。得到標(biāo)題化合物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物。70的相對(duì)立體化學(xué)通過該二者擇一的合成確定[4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-二甲基-胺(70)將435mg多聚甲醛(5.2mmol，2.2當(dāng)量)加至660mg16(2.4mmol)的5.4g(50當(dāng)量)甲酸溶液中。將混合物加熱回流2小時(shí)。再加入0.25當(dāng)量多聚甲醛，將混合物再在回流溫度加熱2小時(shí)。冷卻后，在真空中除去溶劑。加入5ml2NNaOH水溶液和CH3Cl/異丙醇3∶1。將混合物通過PTS-柱過濾。洗滌后，將合并的流分蒸發(fā)，并將粗產(chǎn)物用制備HPLC色譜法純化。將產(chǎn)物溶解在10mL異丙醇中。加入5-6NHCl的異丙醇溶液，并在真空中除去溶劑，得到200mg為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。2-氯-N-二甲基氨基亞甲基-5-甲酰基-苯磺酰胺(73)將5.0g(22.8mmol)2-氯-5-甲?；?苯磺酰胺溶解在50ml二氯甲烷中。加入4.08g(34.3mmol)二甲基甲酰胺二甲基縮醛，并將混合物回流2h。冷卻至室溫后，將溶液用H2O洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。得到5.16g粗產(chǎn)物，未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。Rt＝1.14min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量275.1/277.1(M+H+).2-氯-5-{順-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基氨基]-甲基}-N-二甲基氨基亞甲基-苯磺酰胺(74)將34mg(0.11mmol)順-4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(13)溶解在5mlMeOH中，并加入22mg(0.22mmol)三乙胺。將反應(yīng)物攪拌30分鐘后，加入65mg(1.1mmol)乙酸、60mg(0.22mmol)2-氯-N-二甲基氨基亞甲基-5-甲?；?苯磺酰胺(73)和新干燥的分子篩，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入20.5mg(0.33mmol)氰基硼氫化鈉的1ml甲醇溶液，并使混合物置于室溫過夜。在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷中，用1NNaOH和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。分離得到53mg為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純化直接使用。Rt＝0.87min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量535.2/537.1(M+H+)。2-氯-5-{[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(75)將53mg2-氯-5-{順-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基氨基]-甲基}-N-二甲基氨基亞甲基-苯磺酰胺(74)溶解在5ml乙醇中。加入2ml2NNaOH，并將混合物加熱至65℃。5h后，在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在H2O中，并加入1NHCl中和。過濾沉淀并干燥，得到23mg為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.89min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量480.2/484.2(M+H+)。環(huán)丙基甲基-[反-4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-胺(76)將69.7mg(0.25mmol)反-4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(17)、52.7μL三乙胺(1.25mmol，5當(dāng)量)和21mg環(huán)丙烷甲醛(0.3mmol，1.2當(dāng)量)的3mL原甲酸三甲酯的混懸液在室溫下攪拌1h。然后加入321.6mg三乙酰氧基硼氫化鈉(1.25mmol，5當(dāng)量)和72μL乙酸(75.1mg，1.25當(dāng)量)的2mLDMF溶液。10min后還原完全。然后在真空中除去溶劑，并將產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC分離，得到41mg為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.89min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量297.3(M+H+)。雙-環(huán)丙基甲基-[反-4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-胺(77)為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物作為對(duì)環(huán)丙基甲基-[反-4-(異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-胺(76)所述的反應(yīng)中的副產(chǎn)物分離得到。Rt＝0.97min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量351.2(M+H+)。5-氯-6-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基氧基)-異喹啉(78)將887mg(5.61mmol)1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇溶解在50mlDMF中，加入224mg(5.61mmol)氫化鈉(60％)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入815mg(4.49mmol)5-氯-6-氟-異喹啉(8)的10mlDMF溶液，并將混合物加熱至100℃。4h后，再加入1當(dāng)量的1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇和氫化鈉，并在100℃繼續(xù)攪拌。1.5h后，可以檢測(cè)到完全轉(zhuǎn)化。對(duì)于后處理，在減壓下除去溶劑，將殘留物溶取在H2O中，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將得到的橙色油狀物(2.17g)在異丙醚中攪拌，并濾出不溶的白色沉淀物。干燥該沉淀物后，可以分離得到549mg標(biāo)題化合物。Rt＝1.15min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量320.1/322.1(M+H+)。4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己酮(79)將549mg(1.72mmol)5-氯-6-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基氧基)-異喹啉(78)溶解在20mlTHF/H2O(3∶1)中。加入1mlTFA，并將混合物在室溫?cái)嚢琛?h后，加入2mlTFA，并將溫度升至50℃。在50℃反應(yīng)5天后，加入2mlTFA。再反應(yīng)1天后，加入2mlTFA，并將溫度升至100℃。5h后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并將混合物用二氯甲烷和H2O稀釋。加入固體NaHCO3進(jìn)行中和。分離各相，并將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。最終用制備HPLC純化后，得到533mg為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。Rt＝0.88min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量276.2/278.2(M+H+)。[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-環(huán)己基-胺(80)將100mg(0.36mmol)4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己酮(79)溶解在10ml甲醇中。加入73mg(0.73mmol)三乙胺、108mg(1.09mmol)環(huán)己胺、218mg(3.63mmol)乙酸和新干燥的分子篩后，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，加入68mg(1.09mmol)氰基硼氫化鈉的2ml甲醇溶液，并使反應(yīng)物保持在室溫下，直到實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物過濾，并通過加入固體NaHCO3使濾液成堿性pH。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶取在H2O中，并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。最終用制備HPLC純化后，得到69mg為三氟乙酸鹽的目標(biāo)化合物，將其溶解在2NHCl中并凍干，得到45mg相應(yīng)的HCl-鹽。Rt＝1.08/1.15min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量359.3/361.3(M+H+)。順-[4-(5-溴-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)在0℃，將4.33mL(5.75g，33mmol)偶氮二甲酸二乙酯加至18g(68.75mmol)三苯基膦的500mL二氯甲烷混合物中，并攪拌15min。加入6.16g(27.5mmol)5-溴-異喹啉-6-酚(2)、5.92g(27.5mmol)(反-4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯和3.81mL(33mmol)三乙胺。將混合物攪拌4天。過濾除去沉淀物，用二氯甲烷洗滌并蒸去溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，采用乙酸乙酯/正庚烷作洗脫劑，得到2.77g(24％)的85。Rt＝1.37min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量421.1/423.1(M+H+)。與順-[4-(5-溴-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)的Suzuki-偶聯(lián)的通用方法將2MNa2CO3水溶液(0.2ml，0.4mmol，2當(dāng)量)加入到81mg(0.2mmol，1當(dāng)量)的順-[4-(5-溴-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)和1.5當(dāng)量(0.3mmol)相應(yīng)的硼酸的3mLDME溶液中。將氬氣鼓泡通入反應(yīng)混合物中，通氣10min。然后加入23mg(0.1當(dāng)量)Pd(PPh3)4并將反應(yīng)物在95℃、氬氣氣氛下攪拌過夜。冷卻后，加入2mL水和10mL乙酸乙酯。分離有機(jī)層，干燥并蒸去溶劑。將殘留物用制備HPLC分離。通過將該中間體溶解在異丙醇中并加入5-6NHCl的異丙醇溶液除去Boc基團(tuán)。通過過濾分離得到沉淀物。在一些反應(yīng)中，沒有鹽酸鹽沉淀或沉淀物的純度是不令人滿意的。在這些情況中，蒸去溶劑，并將殘留物用制備HPLC純化。用該方法合成下列實(shí)施例(表6)用于與順-[4-(5-溴-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)偶聯(lián)的通用方法在氬氣氣氛下，將1.2當(dāng)量錫烷和0.1當(dāng)量Pd(PPh3)4加至順-[4-(5-溴-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)的4mL甲苯溶液中。將反應(yīng)物在微波反應(yīng)器(CEMDiscovery)中加熱至100℃，反應(yīng)1h。冷卻至室溫后，加入水和乙酸乙酯。將混合物通過硅藻土柱過濾，用乙酸乙酯洗滌并濃縮。將Boc保護(hù)的產(chǎn)物粗品用制備HPLC純化。通過將該中間體溶解在異丙醇中并加入5-6NHCl的異丙醇溶液除去Boc基團(tuán)。通過過濾分離得到沉淀物。用該方法合成下列實(shí)施例(表7)5，7-二氯-6-氟-異喹啉(95)將5g(23.1mmol)7-氯-6-氟-異喹啉(6)溶解在90ml濃硫酸中。在室溫下加入7.34g(55mmol)N-氯代琥珀酰亞胺。將溶液加熱至50℃，并再加入3.67g(27.5mmol)N-氯代琥珀酰亞胺。在室溫下放置過夜后，將反應(yīng)物再加熱至50℃，并在接下來的8h期間加入18.35g(137.5mmol)N-氯代琥珀酰亞胺。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物倒在冰上。用氫氧化鈉將水溶液調(diào)到堿性pH。濾出沉淀，并用二氯甲烷萃取三次。將二氯甲烷相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到1.09g標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純化直接使用。反-4-(5，7-二氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(96)以5，7-二氯-6-氟-異喹啉(95)和反-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，按照對(duì)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法合成標(biāo)題化合物。用制備HPLC純化得到的Boc-保護(hù)的粗產(chǎn)物，然后用三氟乙酸處理，得到為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物，將其溶解在2MHCl中。蒸去溶劑得到為HCl-鹽的目標(biāo)產(chǎn)物。Rt＝0.94min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量311.2/313.2(M+H+)。順-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(97)以7-氯-6-氟-異喹啉(6)和順-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，用對(duì)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法制備標(biāo)題化合物。Rt＝1.07min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量377.2/379.2(M+H+)。順-4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(98)將順-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(97)按照對(duì)反-4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(11)所述的方法在甲醇/2NHCl(1∶1)中脫保護(hù)。完全轉(zhuǎn)化后，通過加入氫氧化鈉使溶液至堿性pH。將水溶液用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(CH2Cl2/MeOH1∶1→MeOH，1％NH3，然后用制備HPLC純化，之后分離得到為三氟乙酸鹽的目標(biāo)產(chǎn)物。Rt＝0.69min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量277.1(M+H+)。(2，2-二甲氧基-乙基)-(3，4，5-三氟-芐基)-胺(99)以3，4，5-三氟苯甲醛為原料，按照對(duì)2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-芐基)-胺(3)所述的方法制備標(biāo)題化合物。Rt＝0.79min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量250.1(M+H+)。N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-N-(3，4，5-三氟-芐基)-苯-磺酰胺(100)以(2，2-二甲氧基-乙基)-(3，4，5-三氟-芐基)-胺(99)為原料，按照對(duì)N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲基-苯-磺酰胺(4)所述的方法制備標(biāo)題化合物。Rt＝1.76min(方法#4)。檢測(cè)質(zhì)量372.1(M+H+)。5，6，7-三氟-異喹啉(101)采用對(duì)6-氟-異喹啉(5)所述的方法，環(huán)化N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-N-(3，4，5-三氟-芐基)-苯-磺酰胺(100)，得到期望的異喹啉，最終用制備HPLC純化后，其以三氟乙酸鹽分離得到。Rt＝1.15min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量184.0(M+H+)。順-4-(5，7-二氟-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(102)以5，6，7-三氟-異喹啉(101)和順-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，用對(duì)反-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法制備Boc-保護(hù)的中間體。用標(biāo)準(zhǔn)方法脫保護(hù)(參見11或13)，得到標(biāo)題化合物，在制備HPLC純化后，其以三氟乙酸鹽分離得到。隨后將得到的三氟乙酸鹽用2NHCl處理，然后凍干，得到相應(yīng)的HCl-鹽。Rt＝0.86min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量279.1(M+H+)。還原胺化反應(yīng)的通用方法將0.25mmol胺結(jié)構(gòu)單元(鹽酸鹽)稱入反應(yīng)管中。加入3ml原甲酸三甲酯，然后加入0.25mmol羰基化合物(在0.2mlTHF中或固體)，隨后加入1.5mmol(在二鹽酸鹽情況下2.5mmol)Et3N。將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后冷卻至-10℃。加入1.5mL新制備的NaHB(OAc)3(1.25mmol)的DMF溶液，然后加入1.225mmol乙酸。將混合物在冷卻條件下攪拌30min，然后升至室溫。在室溫?cái)嚢柽^夜。加入0.5ml水，然后蒸去溶劑。將殘留物溶解在DMF中，用注射器式濾器過濾，并用制備HPLC純化。將純化的產(chǎn)物溶解在1mlHCl的異丙醇溶液(5-6M)中，置于室溫下過夜，用2ml水稀釋，凍干，得到鹽酸鹽。在一些情況中，得到的產(chǎn)物必須用制備HPLC純化第二次。在這些情況中，終產(chǎn)物以三氟乙酸鹽分離得到(表8)。中間體144的合成步驟1將188g5-氟-茚滿酮-1(140)溶解在1.8L乙醚中，在0℃加入50mL用HCl飽和的EtOH，并在1小時(shí)內(nèi)加入1.1L15％亞硝酸乙酯的乙醚溶液。將所述溶液再攪拌3小時(shí)，升至室溫，然后部分除去溶劑，通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物。步驟2將129g來自步驟1的產(chǎn)物加至170gPCl5的2LPOCl3混合物中。然后在0℃加入氣體HCl，直到溶液達(dá)到飽和。將剩下的混合物加熱至60℃，反應(yīng)6h，在真空中部分地除去溶劑，并將殘留物在碎冰/水混合物中水解。通過過濾分離得到沉淀的產(chǎn)物。步驟3將155g來自步驟2的粗產(chǎn)物加至含有53g紅磷的740mlHOAc和330mlHI(57％)的混合物中。加熱回流4小時(shí)后，將溶液用濃NaOH處理(直到pH＝8)，并通過過濾分離得到沉淀的產(chǎn)物。步驟4將16.5g(順-4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯溶解在210ml二甘醇二甲醚中，并在氮?dú)鈿夥障掠?.1g50％NaH處理。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?h，然后加入14.8g來自步驟3的產(chǎn)物。將混合物在室溫?cái)嚢?天，然后加入100ml甲苯，并將得到的混合物用水洗滌三次。收集有機(jī)相，并在真空中除去溶劑。144的3-位衍生化的通用方法步驟5將100mg化合物144和1.1當(dāng)量相應(yīng)的苯胺溶解在5ml二氧六環(huán)中，加入350mgCs2CO3、20mgPd(OAc)2和60mgXANTHPHOS，并將得到的混合物在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?，直到起始原料耗盡(通過LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng))。在真空中除去溶劑，并將殘留物在HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行色譜分離。步驟6將步驟5的產(chǎn)物溶解在5ml用氣體HCl飽和的乙醇中。攪拌5h后，通過在真空中除去溶劑，需要的產(chǎn)物以其鹽酸鹽分離得到。按照該通用方法合成為鹽酸鹽的下列實(shí)施例(表9)表9反-2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮(151)將5g反-4-環(huán)己醇胺鹽酸鹽、4.88g鄰苯二甲酸酐和7.8mL三丁胺混合，并加熱至150℃，反應(yīng)10h。將混合物冷卻至室溫，將固體溶解在二氯甲烷中，并用1NHCl萃取，蒸干并通過二氧化硅過濾，得到7.9g的151，為無色固體。Rt＝1.28min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量228.0(M-H2O+H+)。6-甲氧基-異喹啉(152)6-甲氧基-異喹啉(152)可以通過對(duì)6-氟-異喹啉(5)的合成所述的類似反應(yīng)序列以4-甲氧基苯甲醛為原料制備。Rt＝0.65min(方法#2)。檢測(cè)質(zhì)量160.1(M+H+)。4-乙基-6-甲氧基-異喹啉(153)將6g6-甲氧基-異喹啉(152)溶解在干燥THF中。在氬氣氣氛下，滴加加入1M三乙基硼烷鉀(potassiumtriethylboran)(37.7mL)。將溶液攪拌5小時(shí)，然后滴加加入碘乙烷(3.3mL)。將溶液攪拌過夜，冷卻至0℃，加入96mL1NNaOH和36mL35％過氧化鈉。停止產(chǎn)生氣體后，加入水和二氯甲烷，將水層用二氯甲烷萃取三次，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。將殘留物用硅膠色譜法純化，得到1.96g產(chǎn)物153。Rt＝0.95min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量188.1(M+H+)。4-乙基-異喹啉-6-酚(154)將1.69g4-乙基-6-甲氧基-異喹啉(153)溶解在二氯乙烷中，并與1.7mL三溴化硼在室溫下攪拌3小時(shí)，在40℃再攪拌1小時(shí)。將溶液倒在冰水中，加入氫氧化鈉將pH調(diào)至9，并將溶液用二氯甲烷∶異丙醇3∶1萃取。將有機(jī)層蒸干，并將產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，得到980mg154。檢測(cè)質(zhì)量173.9(M+H+)(ESI)。2-[順-4-(4-乙基-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮(155)將157mg4-乙基-異喹啉-6-酚(154)、319mg反-2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮(151)和923mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基]膦混懸在1mLTHF中。將溶液冷卻至0℃，并滴加加入溶解在1mLTHF中的1.1g雙-(1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)-偶氮二甲酸酯。將溶液升至室溫并攪拌過夜，經(jīng)氟快速柱過濾，并將殘留物用HPLC純化。蒸發(fā)溶劑后，以TFA鹽形式分離得到產(chǎn)物。180mg，Rt＝1.51min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量401.3(M+H+)。順-4-(4-乙基-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(156)將170mg2-[順-4-(4-乙基-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮(155)溶解在1mL甲醇中。加入3.6mL2M甲胺的甲醇溶液，并將溶液攪拌過夜。再加入0.5mL甲胺溶液并再持續(xù)攪拌一夜。將溶液蒸發(fā)，溶取在1MHCl中，用乙酸乙酯萃取。將水層凍干，并用HPLC純化，將得到的產(chǎn)物溶取在0.1MHCl中并隨后凍干，轉(zhuǎn)化為它的HCl鹽。反應(yīng)得到71mg為鹽酸鹽的順-4-(4-乙基-異喹啉-6-基氧基)-環(huán)己基胺(156)。Rt＝0.79min(方法#1)。檢測(cè)質(zhì)量271.2(M+H+)。Rho激酶抑制的測(cè)定為測(cè)量Rho-激酶抑制，根據(jù)以下方案確定IC50值緩沖液25mMTrispH7.5；0.02％BSA；5％甘油；0.008％TritonX100；2％DMSO；1mMDTT；1mMMgCl2；0.5μCi/孔γ33PATP酶ROCKII或ROKα)(Upstate，目錄編號(hào)14-451批次#24880U)0.1ng/μlATP在反應(yīng)混合物中的終濃度40μM生物素化底物，用上述緩沖液稀釋至0.25μM(無ATP)1.10μlTris緩沖液(±抑制劑)2.加入30μL酶溶液3.用30μL混合底物/ATP/ATP33開始反應(yīng)4.在室溫孵育20分鐘5.用30μL50mMEDTA停止反應(yīng)6.轉(zhuǎn)移50μL終止溶液至抗生蛋白鏈菌素FlashPlateplus，PerkinElmer，SMP103A7.在室溫孵育30分鐘8.用300μlPBS/0.1％吐溫20洗滌四次9.測(cè)定孔中的放射活性所給出的活性表示為IC50的以10為底的負(fù)對(duì)數(shù)(pIC50)，如下+pIC50≤3.0++3.0≤pIC50＜4.0+++4.0≤pIC50＜5.0++++5.0≤pIC50＜6.0+++++6.0≤pIC50權(quán)利要求1.式(I)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是H、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C1-C6)烷基、NHR’或N[(C1-C6)烷基]2；R2是H、鹵素或(C1-C6)烷基；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”；R4是H、鹵素、羥基、CN、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C6)亞烷基-R’；R5是H、鹵素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；R6和R6’相互獨(dú)立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-R’、(C1-C6)亞烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亞烷基-R’或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)；R7是H、鹵素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、(C1-C6)亞烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-R’、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；R8是H、鹵素或(C1-C6)烷基；n是1、2、3或4；m是1、2、3、4或5；且L是O或O-(C1-C6)亞烷基；其中R’是(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基；且R”是(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-R’或(C1-C6)亞烷基-NRxRy；且其中Rx和Ry相互獨(dú)立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亞烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亞烷基-N[(C5-C10)雜環(huán)基]2；其中在基團(tuán)R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亞烷基或環(huán)烷基可以任選被下列基團(tuán)取代一次或多次OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；其中在基團(tuán)R1至R8中，烷基或亞烷基可以任選被鹵素取代一次或多次；其中在基團(tuán)R1、R3至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基是未取代的或被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的適當(dāng)基團(tuán)取代一次或多次鹵素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-OH、(C1-C6)亞烷基-NH2、(C1-C6)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)雜環(huán)基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、O-(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基可以被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代1-3次鹵素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亞烷基-O基團(tuán)鄰位取代，從而與氧原子所連接的碳原子一起形成5-8元環(huán)；并且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的芳基或雜環(huán)基取代基不可以被含有芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)進(jìn)一步取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的化合物，其中R1是H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R1是H、(C1-C2)烷基或NH-(C1-C2)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中R1是H。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中R3是H、鹵素、(C1-C4)亞烷基-R’、O-R”或NHR”。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中R3是H或NHR”。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物，其中R3是H、NH-(C5-C6)雜環(huán)基或NH-苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物，其中R3是H。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物，其中R8是H、鹵素或(C1-C4)烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的化合物，其中R8是H、Cl、F、甲基或乙基。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的化合物，其中R8是H。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之一的化合物，其中R4是H、鹵素或(C1-C6)烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13之一的化合物，其中R4是H、鹵素或(C1-C4)烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14之一的化合物，其中R4是H。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物，其中R5是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亞烷基-R’。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16之一的化合物，其中R5是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亞烷基-R’。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17之一的化合物，其中R5是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜芳基。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18之一的化合物，其中R5是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜芳基。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19之一的化合物，其中R5是H、鹵素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的化合物，其中R5是H、鹵素、甲基或乙基。22.根據(jù)權(quán)利要求1-21之一的化合物，其中R5是H。23.根據(jù)權(quán)利要求1-22之一的化合物，其中R7是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’或(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23之一的化合物，其中R7是H、鹵素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、苯基、環(huán)丙基或(C5-C6)雜芳基。25.根據(jù)權(quán)利要求1-24之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、環(huán)丙基、噻吩基或乙烯基。26.根據(jù)權(quán)利要求1-25之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。27.根據(jù)權(quán)利要求1-26之一的化合物，其中R7是H。28.根據(jù)權(quán)利要求1-27之一的化合物，其中m是2、3或4。29.根據(jù)權(quán)利要求1-28之一的化合物，其中m是3。30.根據(jù)權(quán)利要求1-29之一的化合物，其中R2是H、鹵素或(C1-C4)烷基。31.根據(jù)權(quán)利要求1-30之一的化合物，其中R2是H或(C1-C2)烷基。32.根據(jù)權(quán)利要求1-31之一的化合物，其中R2是H、甲基或乙基。33.根據(jù)權(quán)利要求1-32之一的化合物，其中n是1、2或3。34.根據(jù)權(quán)利要求1-33之一的化合物，其中n是1或2。35.根據(jù)權(quán)利要求1-34之一的化合物，其中n是1。36.根據(jù)權(quán)利要求1-35之一的化合物，其中R6和R6’相互獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亞烷基-C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亞烷基-R’，或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)。37.根據(jù)權(quán)利要求1-36中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6和R6’相互獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基，或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)。38.根據(jù)權(quán)利要求1-37中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)(C1-C6)亞烷基--(C6-C10)芳基或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)。39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、(C1-C4)亞烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)。40.根據(jù)權(quán)利要求1-39中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基且R6’是H；(C1-C6)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基；(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基；(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C4)烷基；C(O)(C1-C4)烷基；(C1-C4)亞烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2；(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是未取代的，或被獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、鹵素或苯基的基團(tuán)取代一次或多次，或被(C5-C6)雜環(huán)基取代一次，其中苯基或(C5-C6)雜環(huán)基是未取代的或被獨(dú)立選自鹵素、(C1-C4)烷基或O(C1-C4)烷基的基團(tuán)取代1-3次；或(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是未取代的，或被獨(dú)立選自鹵素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、CN、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2、NH-CO-(C1-C4)烷基、CO-O-(C1-C4)烷基的基團(tuán)取代一次或多次，或被未取代的苯基、未取代的O-苯基或未取代的(C5-C6)雜環(huán)基取代一次；或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C6)雜環(huán)基基團(tuán)，其是未取代的或被(C1-C4)烷基或C(O)O(C1-C4)烷基取代1-3次；其中(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基基團(tuán)是未取代的或被鹵素取代1-3次。41.根據(jù)權(quán)利要求1-40中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基且R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。42.根據(jù)權(quán)利要求1-41中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H且R6’是H、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基。43.根據(jù)權(quán)利要求1-42中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R6和R6’是H。44.根據(jù)權(quán)利要求1-43之一的化合物，其中m是3且L連接至氨基環(huán)己烷環(huán)的3-位或4-位。45.根據(jù)權(quán)利要求1-44之一的化合物，其中m是3且L連接至氨基環(huán)己烷環(huán)的4-位。46.根據(jù)權(quán)利要求1-45之一的化合物，其中L是O-亞甲基、O-亞乙基或O。47.根據(jù)權(quán)利要求1-46之一的化合物，其中L是O。48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R3是H、鹵素、(C1-C4)亞烷基-R’、O-R”或NHR”；R4是H、鹵素或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、鹵素、CN、(C2-C6)鏈烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基或(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基；R6和R6’相互獨(dú)立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-R’、(C1-C6)亞烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基，或R6和R6’與它們所連接的N原子一起形成(C5-C6)雜環(huán)基基團(tuán)；R7是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或R’；R8是H、鹵素或(C1-C6)烷基；m是2、3或4n是1、2或3且L是O、O-亞甲基或O-亞乙基。49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2；R2是H或(C1-C4)烷基；R3是H、鹵素或NHR”，其中R”如上所定義；R4是H、鹵素或(C1-C4)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、鹵素、(C2-C4)鏈烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基；R6和R6’相互獨(dú)立地是H、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亞烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C5-C6)雜環(huán)基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C5-C6)雜環(huán)基或C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基；R7是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或R’；R8是H、鹵素或(C1-C6)烷基；m是2、3或4；n是1、2或3；且L是O。50.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基；R2是H、(C1-C4)烷基；R3是H、NH-(C5-C6)雜芳基或NH-苯基；R4是H、鹵素或(C1-C4)烷基；R5是H、(C1-C4)烷基、鹵素、(C1-C4)鏈烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)雜芳基；R6是H、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C4)烷基；R6’是H、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亞烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C6)環(huán)烷基、C(O)(C5-C6)雜環(huán)基、C(O)(C1-C3)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、C(O)(C1-C3)亞烷基-(C5-C6)雜環(huán)基或C(O)(C1-C3)亞烷基-苯基；R7是H、鹵素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、苯基、環(huán)丙基、(C5-C6)雜芳基；R8是H、鹵素或(C1-C4)烷基；m是3n是1；且L是O。51.至少一種權(quán)利要求1-50之一所述的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途。52.至少一種權(quán)利要求1-50之一所述的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途，所述疾病是高血壓、肺動(dòng)脈高壓、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病、青光眼、周圍循環(huán)障礙、周圍動(dòng)脈閉塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(終末器官損傷)、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成性病癥、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起功能障礙、內(nèi)分泌功能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道細(xì)菌感染、膿毒病或癌癥發(fā)生和進(jìn)展。53.藥物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-50中任意一項(xiàng)所述的化合物和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上耐受的賦形劑和載體，以及在適當(dāng)情況下包含其它添加劑和/或其它活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防與Rho-激酶和/或Rho-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化相關(guān)的疾病的式(I)的6-取代的異喹啉衍生物和含有此類化合物的組合物。文檔編號(hào)C07D217/24GK101611012SQ200780048527公開日2009年12月23日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月27日發(fā)明者O·普來登伯格,A·霍夫邁斯特,D·卡德萊特,S·波伊克特,S·魯夫,M·勒恩,P·莫內(nèi)克,A·施弗爾,A·坎特,M·科爾曼申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特股份有限公司