專利名稱：：N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)皮膚和身體黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清涼作用的物質(zhì)和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺和特別地涉及包含這種物質(zhì)的調(diào)料(flavour)和/或香料(fragrance)組合物，其用于在消費(fèi)品種賦予或增強(qiáng)生理清涼作用的用途，和包含這種物質(zhì)的消費(fèi)品。
背景技術(shù)：
：在用于消費(fèi)品，例如食物、飲料、煙草制品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品的調(diào)料和香料中，對(duì)于對(duì)身體的神經(jīng)系統(tǒng)，特別是皮膚和口腔黏膜具有生理清涼活性，即類似于用薄荷醇獲得的活性的化合物一直具有很大的興趣。為了刺激口腔黏膜或皮膚表面組織內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的冷受體，可以將這種化合物加入到可攝入的制劑、煙草制品和/或施用于皮膚的產(chǎn)品中，從而在口內(nèi)或皮膚上產(chǎn)生清涼和/或清新感。薄荷醇被廣泛用于此目的，并且主要作為薄荷調(diào)料的增強(qiáng)劑(參見(jiàn)"PerfumeandFlavourChemicals",巻II，SteffenArctander著，1969年出版，No.1840項(xiàng))，但是也以痕量的量用于人造黃油、飴糖、水果復(fù)合物和甘草調(diào)味劑。薄荷醇對(duì)皮膚和口的黏膜的生理清涼作用是公知的，并且其被廣泛用作食物、飲料、牙粉、漱口水等的調(diào)味劑(薄荷醇是薄荷油的主要成分)，并且是多種局部施用的化妝品、擦劑和洗液的組分。薄荷醇還是公知的吸煙時(shí)在口中產(chǎn)生"清涼"感的煙草添加劑。由于薄荷醇直接作用于人體中負(fù)責(zé)檢測(cè)熱或冷的神經(jīng)末梢上，而非是由于蒸發(fā)潛熱的原因，因此非常確定薄荷醇的"清涼，，作用是生理作用。據(jù)信薄荷醇充當(dāng)神經(jīng)末梢上的冷受體的直接刺激物，其反過(guò)來(lái)還刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然已經(jīng)非常確定薄荷醇是一種生理清涼劑，但是其強(qiáng)烈的薄荷氣味和其相對(duì)強(qiáng)的揮發(fā)性削弱了其在一些組合物中的使用。與薄荷醇類似并具有生理清涼活性的少數(shù)其它化合物也以痕量的量用在調(diào)味劑中以提供透發(fā)性和新鮮度，所述化合物例如為薄荷酮(PerfumeandFlavourChemicals,1843項(xiàng))、乙酸薄荷酉旨和丙酸薄荷酉旨(PerfumeandFlavourChemicals,1845和1852項(xiàng))，和3，3，5-三甲基環(huán)己醇(PerfumeandFlavourChemicals,2998項(xiàng))。曰本專利No.39-19627報(bào)道了3-幾基曱基對(duì)薄荷烷(薄荷基曱醇)具有與1-薄荷醇非常類似的氣味，并且建議將其用在糖果、口香糖和煙草中作為調(diào)味劑。瑞士專利No.484，032中提出將某些薄荷醇糖酯用作煙草的添加劑。法國(guó)專利No.1，572，332中報(bào)道N，N-二甲基2-乙基丁酰胺具有薄荷氣味和清新作用，并且提及了N，N-二乙基2，2-二曱基丙酰胺的薄荷氣味。Berichte39,1223，(1906)中報(bào)道了N，N-二乙基2-乙基丁酰胺的類似的作用。Parfums-Cosmetiques—Savons,1956年5月，17頁(yè)中還報(bào)道了2，4，6-三甲基庚-4-醇和2，4，6-三甲基庚-2-烯-4-醇的薄荷氣味。Koryo，95，(1970)，39-43頁(yè)中還研究和報(bào)導(dǎo)了薄荷醇和其它薛烯醇及其衍生物的清涼作用。還報(bào)道了2,3-對(duì)薄荷烷二醇具有鮮明的清涼味道(Beilstein，Handbuchder0rganischenChemie，第4版(1923),第6巻，744頁(yè))。US4，136，163(WilkinsonSword)中公開(kāi)了N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺，其具有刺激人體神經(jīng)系統(tǒng)的冷受體從而產(chǎn)生寒冷感覺(jué)的性質(zhì)。這些化合物具有極少或者不具有氣味，揮發(fā)性相對(duì)較低并且基本上無(wú)毒。根據(jù)US4，136，163,這些N-取代甲酰胺在皮膚和l^膜，例如在口中產(chǎn)生的清涼感的強(qiáng)度和壽命因化合物而異。US4，136，163中公開(kāi)了一個(gè)烷基苯基取代的對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺。自從/>開(kāi)了前述的WilkinsonSword所作的工作，人們就對(duì)找到和研發(fā)最有效的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺，即具有最強(qiáng)烈的和/或最長(zhǎng)效的作用的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺產(chǎn)生了很大興趣。最初的WilkinsonSword的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-曱酰胺已經(jīng)成功地進(jìn)行了商業(yè)化WS-3(N-乙基-對(duì)薄荷烷-3-曱酰胺)、WS-5(3-(對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯)和WS-14(N-叔丁基-3-對(duì)薄荷烷曱酰胺)。已知WS-5比WS-3具有顯著更強(qiáng)的清涼性。US專利申請(qǐng)No.20050222256中已經(jīng)報(bào)道了對(duì)于"高純的(1R,3R，4S)-WS-5"而言，觀察到的清涼作用約比WS-3強(qiáng)2.5-3.0倍。還可以參見(jiàn)MarkErman，ProgressinPhysiologicalCoolingAgents,Perfumer&Flavorist，29巻，8期,34-50頁(yè)(2004)。其它系列的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺已經(jīng)成為最近的專利和專利申請(qǐng)的主題。例如，日本專利No.2004059474中公開(kāi)了基于對(duì)薄荷烷的烷氧基酰胺的新系列清涼化合物。WO2005/049553和窗006/049553都公開(kāi)了N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺，其中所述曱酰胺取代基是一個(gè)取代的芳香環(huán)，所述芳香環(huán)與所述甲酰胺結(jié)構(gòu)部分直接連接，即通過(guò)共價(jià)鍵或通過(guò)未取代的亞甲基基團(tuán)進(jìn)行連接。Leffingwe11等人提供了調(diào)料和香料領(lǐng)域中已知的清涼化合物的綜述(http:〃leffingwe11.com;"Coolerthanmenthol"，2006年4月5日更新)。從以上內(nèi)容可以清楚了解到，仍舊希望找到新的冷受體刺激物，尤其是比目前可用的物質(zhì)更強(qiáng)效的冷受體刺激物。因此，本發(fā)明試圖提供這樣一種冷受體刺激物。發(fā)明概述本發(fā)明者驚訝地發(fā)現(xiàn)下式(I)代表的物質(zhì)及其酯能夠向結(jié)合了其的產(chǎn)品賦予和/或增強(qiáng)其中的生理清涼作用7其比之前已知的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺有效得多，更尤其是，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)比現(xiàn)有技術(shù)的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺更有效，特別地是更強(qiáng)烈和/或更長(zhǎng)效。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)結(jié)合有效量的一種或多種由所述式(I)代表的上述冷受體刺激物和/或其可食用酯可以向選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品的消費(fèi)品賦予非常強(qiáng)烈和/或非常長(zhǎng)效的生理清涼作用，所述有效量出人意料地低。如下文中將要描述的，本發(fā)明的冷受體刺激物的強(qiáng)度大大高于WS-3(約高出10倍)，并且大大高于迄今為止被認(rèn)為構(gòu)成了最強(qiáng)效的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺族冷受體刺激物的WS-5。之前WO2005/020897已經(jīng)公開(kāi)了結(jié)構(gòu)與本發(fā)明的冷受體刺激物類似的物質(zhì)，其為Trp-p8激動(dòng)劑的一個(gè)例子，所述激動(dòng)劑為陽(yáng)離子通道蛋白，優(yōu)先在前列腺中進(jìn)行表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)其在一定范圍的癌，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌中過(guò)表達(dá)。根據(jù)W02005/020897，用激動(dòng)劑激活而進(jìn)行的Trp-p8活性的調(diào)節(jié)可以作為以特定形式調(diào)節(jié)Trp-p8表達(dá)細(xì)胞的有價(jià)值的療法，其通常抑制其生長(zhǎng)和/或誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡和/或壞死。并未公開(kāi)通過(guò)口腔或局部來(lái)給藥所述物質(zhì)，優(yōu)選的給藥途徑為腸道外給藥。對(duì)于所屬領(lǐng)域熟練技人員而言，WO2005/020897中未公開(kāi)任何教導(dǎo)或者暗示本發(fā)明的賦予物質(zhì)和/或增強(qiáng)皮膚和/或黏膜的生理清涼作用。因此，本發(fā)明第一次提供了上述式(I)代表的物質(zhì)及其作為冷受體刺激物用于賦予和/或增強(qiáng)消費(fèi)品，尤其是選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品的消費(fèi)品的生理清涼作用的用途。因此，本發(fā)明還提供包含一種或多種本發(fā)明的冷受體刺激物以8及一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)和/或香料物質(zhì)的清涼組合物，其可以適當(dāng)?shù)赜糜谫x予和/或增強(qiáng)所述清涼作用，以及賦予和/或增強(qiáng)其中的生理清涼作用，尤其是清涼感和/或清新度的方法。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明的第一方面涉及冷受體刺激物，選自下式(I)的物質(zhì)及其酯Y其中，R代表氫、羥基、氧代、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R'代表氬或低級(jí)烷基；X和Y獨(dú)立地代表氫、羥基、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基；和其中虛線代表任選的額外的鍵或任選的d-C,亞烷基結(jié)構(gòu)部分；和至少0.lwty。的一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)和/或一種或多種香料賦予物質(zhì)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上定義的冷受體刺激物，選自下式(II)的物質(zhì)及其酯(H)其中，R代表氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)上述冷受體刺激物對(duì)于在食物、飲料、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品中的應(yīng)用而言是非常有用的成分，所述冷受體刺激物能夠賦予和/或增強(qiáng)加入了其的產(chǎn)品生理清涼作用。在整個(gè)文獻(xiàn)中，術(shù)語(yǔ)"生理清涼作用，，用于描述由皮膚和黏膜，尤其是口腔和鼻腔以及咽喉內(nèi)的縣膜覺(jué)察到的特定的感覺(jué)影響。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"其酯"包括本發(fā)明的冷受體刺激物與酸通過(guò)使所述酸與所述物質(zhì)中存在的幾基反應(yīng)而形成的任何衍生物。優(yōu)選所述酯為可食用的，通常其不會(huì)比式(I)代表的冷受體刺激物具有更顯著的毒性。通常，所述酸為有機(jī)酸，例如取代或未取代的、直鏈或支鏈的C「C6羧酸，更優(yōu)選為C廣C4羧酸，最優(yōu)選為C廣C3羧酸，或者可選地為無(wú)機(jī)酸，例如磷酸。這種酯至少在一定程度上具有未酯化的式(I)的相應(yīng)物質(zhì)的一些感覺(jué)特性。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，所述冷受體刺激物選自式(I)的物質(zhì)所組成的組。術(shù)語(yǔ)"包括"在本文獻(xiàn)中使用時(shí)意圖指示所述特性、整數(shù)、步驟、組分的存在，但是并不意圖排除一個(gè)或多個(gè)其它特性、整數(shù)、步驟、組分或其組的存在或添加。如本文中與"烷氧基"和"烷基"結(jié)合使用的，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"意指所指的結(jié)構(gòu)部分包括不多于6個(gè)碳原子，優(yōu)選不多于4個(gè)碳原子，最優(yōu)選不多于2個(gè)碳原子的碳鏈。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述低級(jí)烷基為支鏈或非支鏈的飽和d-C6烷基，優(yōu)選C廣C,烷基，最優(yōu)選C廣C2烷基。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述低級(jí)烷氧基為支鏈或非支鏈的飽和d-"烷氧基，優(yōu)選C廣C,烷氧基，最優(yōu)選C廣C2烷氧基。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文之前所定義的冷受體刺激物選自其中R代表氫、羥基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和丙氧基；^代表氫、曱基或乙基；X和Y獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基和虛線代表任選的雙鍵或任選的亞甲基結(jié)構(gòu)部分的物質(zhì)。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)和(II)中的R代表氬、羥基、曱氧基或曱基，最優(yōu)選代表氫或羥基。據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中R代表氫的式(I)或(II)的冷受體刺激物比其中R代表羥基的物質(zhì)稍微強(qiáng)烈。因此，在本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)或(II)中的R代表氫。在本發(fā)明的另一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'代表氫、羥基、甲氧基或曱基，最優(yōu)選氫。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)中的X和Y代表氫、羥基、曱基、乙基、曱氧基或乙氧基，更優(yōu)選氫、甲基、甲氧基或乙氧基。更尤其優(yōu)選X位于間或?qū)ξ?。再尤其?yōu)選Y位于鄰或間位。最優(yōu)選對(duì)X和Y進(jìn)行選擇使式(I)中的芳香基代表下列之一未取代的苯基；2-乙氧基苯基和3，4-二曱基苯基。如本文之前所注釋的，虛線指示任選存在額外的共價(jià)鍵或d-C2亞烷基結(jié)構(gòu)部分，優(yōu)選亞甲基結(jié)構(gòu)部分，所述結(jié)構(gòu)部分與其所連接的碳原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。不希望受任何特殊理論的束繂，但是本發(fā)明者相信與沒(méi)有額外的鍵或亞烷基結(jié)構(gòu)部分的相應(yīng)結(jié)構(gòu)相比，存在額外的鍵或者亞烷基結(jié)構(gòu)部分限制了自由旋轉(zhuǎn)的程度，從而提高了該結(jié)構(gòu)的冷受體刺激效果。因此，在本發(fā)明的一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的冷受體刺激物包含額外的共價(jià)鍵或者在式(I)的虛線指示的位置上具有d-C2亞烷基結(jié)構(gòu)部分。本發(fā)明的冷受體刺激物的尤其優(yōu)選的例子包括2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺、2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羧酸苯基乙基-酰胺、N-(2-乙氧基苯乙基)-2-異丙基-5-曱基環(huán)己烷甲酰胺、2-異丙基-5-曱基-N-((lS，2S)-2-苯基環(huán)丙基)環(huán)己烷甲-酰胺、N-(3，4-二甲基苯乙基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷曱酰胺，及其酯。式(I)和(II)所代表物質(zhì)的薄荷烷結(jié)構(gòu)部分的不對(duì)稱碳原子的特定立體化學(xué)排列通常會(huì)影響其作為冷受體刺激物的相對(duì)效力。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的冷受體刺激物的1號(hào)碳原子為R-構(gòu)型，2號(hào)碳原子為S-構(gòu)型，5號(hào)碳原子為R-構(gòu)型。本發(fā)明第二個(gè)方面涉及包含上述式(I)或(n)代表的冷受體刺激物，其中R、R'、X、Y和虛線具有上面定義的含義，和至少0.lwt%的一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)和/或一種或多種香料賦予物質(zhì)的組合物。這些組合物通常構(gòu)成調(diào)料組合物或香料組合物。這種組合物不被視為是消費(fèi)品，即不適于消費(fèi)者如此地消費(fèi)和/或使用，但是為了賦予或增強(qiáng)這種消費(fèi)品的生理清涼作用，正如所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所理解的，其適合用于這種消費(fèi)品中。優(yōu)選，基于干固體重量計(jì)，本發(fā)明的調(diào)料組合物或香料組合物包含至少2ppm的本發(fā)明的冷受體刺激物，優(yōu)選其量在5-100，000ppm范圍內(nèi)，更優(yōu)選在10-50，OOOppm范圍內(nèi)，最優(yōu)選在50-10，OOOppm范圍內(nèi)。本文中所用的措詞"ppm，，指以百萬(wàn)分之一份所表示的量，因此根據(jù)其在調(diào)料和香料領(lǐng)域中的常用含義，lppm對(duì)應(yīng)于lmg/kg。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"調(diào)料賦予物質(zhì)"包括能夠賦予可檢測(cè)的、由口，特別是舌，和鼻腔內(nèi)的嗅覺(jué)上皮細(xì)胞感知的感覺(jué)作用的食品級(jí)物質(zhì)，其濃度通常低于lwt。/。，更優(yōu)選低于0.lwt%。調(diào)料賦予物質(zhì)的適當(dāng)例子包括醇、醛、酮、酯、醚、乙酸酯、腈、辟烯烴、含氮或含硫的雜環(huán)化合物。通常，一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)可以包含在精油中。根據(jù)本發(fā)明的調(diào)料賦予物質(zhì)可以來(lái)自天然或合成來(lái)源。許多這些物質(zhì)都列在參考書中，例如S.Arctander的書PerfumeandFlavorChemicals,1969，Montclair，NewJersey,USA,或其更近期的版本中，或者在類似性質(zhì)的其它著作中，以及在大量調(diào)料領(lǐng)域的專利文獻(xiàn)中。熟練技術(shù)人員應(yīng)該清楚，所加的調(diào)料賦予物質(zhì)的類型完全取決于加入所述組合物的消費(fèi)品的類型。在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供本文之前所定義的組合物，其包含含有一種或多種調(diào)料物質(zhì)的油，所述油優(yōu)選選自薄荷油、綠薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬青油、桉樹(shù)油、茴香油和肉桂油。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于干固體重量計(jì)，本發(fā)明的組合物包含至少0.lwt%的量的一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)，優(yōu)選其量在0.5-99.wt。/。的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在l-50wt。/。的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在2-25wt%的范圍內(nèi)。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"香料賦予物質(zhì)"用于指示任何向組合物，尤其是化妝品組合物或個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品賦予總體上令人愉悅的氣味特性的氣味物質(zhì)。許多物質(zhì)都可以用作香料賦予物質(zhì)，包括例如醛、酮和酯，其可以為合成的，或者可以衍生自天然產(chǎn)生的植物或動(dòng)物來(lái)源。天然產(chǎn)生的、包含各種香料賦予物質(zhì)的復(fù)雜混合物的植物和動(dòng)物油和滲出物已知也可以用作香料物質(zhì)?？梢赃m當(dāng)?shù)匕凑毡景l(fā)明來(lái)使用的香料賦予物質(zhì)包括預(yù)-香料(pro-fragrance)，例如縮醛預(yù)-香料、縮酮預(yù)-香料、酯預(yù)-香料、可水解的無(wú)機(jī)-有機(jī)預(yù)-香料及其混合物。適當(dāng)?shù)南懔腺x予物質(zhì)以及包含其的材料的清單可以在所屬領(lǐng)域使用的期刊，例如"PerfumeandFla雨rist，，或"JournalofEssentialOilResearch"中找到。優(yōu)選，按照干固體重量計(jì)，將0.5-99wt。/。水平的一種或多種香料賦予物質(zhì)包含在本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選，基于組合物干重計(jì)，所述的一種或多種香料賦予物質(zhì)以1-50wt%，最優(yōu)選2-25wt。/。的水平存在。通常，在本發(fā)明的組合物中，之前定義的冷受體刺激物和一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)或一種或多種香料賦予物質(zhì)的所用的重量比為0.001-10，優(yōu)選0.01-1,最優(yōu)選O.05-0.5。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的清涼組合物包含其它的冷受體刺激物。其適當(dāng)?shù)睦影ū『纱?、WS-3、WS-23、WS-5、薄荷基-乳酸酯、薄荷氧基丙-1,2-二醇、3-(10-薄荷氧基)-2-薄荷基丙-1，2-二醇、(-)-異胡薄荷醇、薄荷基吡咯烷酮羧酸酯、cubelol和N，N-二甲基薄荷基琥珀酰胺。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以適當(dāng)?shù)闹瞥梢后w、漿糊或粉末形式，其進(jìn)一步包含載體材料，例如麥芽糖糊精、改性淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、乙醇或丙二醇。對(duì)于所述組合物為調(diào)料組合物的情況，尤其優(yōu)選所述組合物為自由流動(dòng)的粉末。通常這種調(diào)料組合物包含食品級(jí)的載體材料，即所述載體材料無(wú)毒且不顯著影響所述冷受體刺激物與所述的一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)的組合的器官感覺(jué)性質(zhì)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供的組合物包含冷受體刺激物和一種或多種本文之前定義的調(diào)料賦予物質(zhì)，其中一種或多種所述組分被封裝在基質(zhì)，通常是碳水化合物基質(zhì)中，所述基質(zhì)適合保留揮發(fā)性組分并且形成阻擋氧和/或濕氣的障礙。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，將一種或多種所述組分封裝在受控釋放的基質(zhì)中，例如用于口香糖中，例如所述基質(zhì)在WO2005/084458中進(jìn)行了描述。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供的消費(fèi)品選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品，其包含本文之前定義的冷受體刺激物，其量能有效賦予或增強(qiáng)其中的生理清涼作用。根據(jù)本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案，提供本文之前所定義的消費(fèi)品，其中基于所述產(chǎn)品的總重量計(jì)，所述量為0.0001-500ppra，優(yōu)選其量為0.0005-50，更優(yōu)選為0.001-10ppm，最優(yōu)選為0.002-5ppm。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案，所述消費(fèi)品為食物，其選自糖果，包括硬和軟糖、口香糖、可食用膜、糖錠和錠劑、甜點(diǎn)心和冰激凌；飲料，選自軟飲料、醇飲料和奶飲料；口腔護(hù)理產(chǎn)品，選自牙膏、漱口水、牙線、抗斑和抗牙齦炎組合物；個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，選自除臭劑、洗發(fā)香波、皮膚消毒組合物、洗液和剃須產(chǎn)品；或者煙草制品，選自吸用煙草、嚼煙以及煙草替代產(chǎn)品。本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案提供本文之前所定義的消費(fèi)品，其中所述消費(fèi)品進(jìn)一步包含至少一種、優(yōu)選至少兩種、最優(yōu)選至少三種本文之前所定義的其它調(diào)料賦予物質(zhì)，或者香料賦予物質(zhì)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供本文之前定義的冷受體刺激物用于賦予和/或增強(qiáng)消費(fèi)品的生理清涼作用的用途，所述消費(fèi)品選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人產(chǎn)品和煙草制品。上面給出了所述產(chǎn)品的具體例子和優(yōu)選實(shí)施方案。通常，所述用途包括將所述冷受體刺激物以本文之前詳述的量結(jié)合在所述產(chǎn)品中。本發(fā)明的再一個(gè)方面提供一種在選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品的消費(fèi)品中賦予或增強(qiáng)生理清14涼作用的方法，所述方法包括在所述產(chǎn)品中結(jié)合有效量的本文之前定義的冷受體刺激物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供本文之前所定義的方法，其中基于所述消費(fèi)品的總重量計(jì)，所述量為0.0001-500ppm的量，優(yōu)選為0.0005-50ppm的量，更優(yōu)選為0.001-1Oppm的量，最優(yōu)選0.002-5ppnu本發(fā)明的又一個(gè)方面提供一種制備式(i)或(n)代表的冷受體刺激物，或其酯或鹽的方法。通常，所述方法包括使薄荷烷羧酸與下式(in)代表的胺或其鹽或酯反應(yīng)其中R，R'，X，Y和虛線與本文上面關(guān)于(I)和(II)所作的定義具有相同的含義。這些胺可商購(gòu)獲得和/或所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道如何由其它可商購(gòu)獲得的原料合成它們。所述的薄荷烷羧酸優(yōu)選為活化的薄荷烷羧酸，即如所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所理解的，其是比初始羧酸具有更強(qiáng)的反應(yīng)性的薄荷烷羧酸。如熟練技術(shù)人員所了解的，術(shù)語(yǔ)活化羧酸通常包括羧酸的(混合)酐、酯、酰氯或酰溴。根據(jù)本發(fā)明，所述方法通常包括將前述原料結(jié)合并加熱所述混合物。本發(fā)明的制備香味調(diào)節(jié)物質(zhì)的方法包括利用常規(guī)反應(yīng)的方法。優(yōu)選，通過(guò)在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物，例如DMF/吡啶中加熱所述反應(yīng)物0.1-10小時(shí)來(lái)進(jìn)行所述反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的方法，通?？梢酝ㄟ^(guò)蒸發(fā)溶劑和任選地利用熟練技術(shù)人員已知的任何技術(shù)，例如色譜和結(jié)晶而進(jìn)行的進(jìn)一步純化來(lái)分離反應(yīng)產(chǎn)物?，F(xiàn)在將借助下列實(shí)施例對(duì)本文中描述的本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，所述實(shí)施例絕非意圖限制權(quán)利要求所定義的要求的保護(hù)范圍。實(shí)施例實(shí)施例1:2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺的制備室溫下向1.5g2-氨基-l-苯基乙醇在15g二氯甲烷中的溶液中加入2g三乙胺。在室溫、未進(jìn)行冷卻或加熱的情況下向該溶液中逐漸加入2g對(duì)薄荷烷-3-羰基氯。在滴加過(guò)程中所述反應(yīng)混合物在35'C開(kāi)始回流。在室溫下持續(xù)攪拌1小時(shí)。用25g乙醚稀釋所述混合物并用50ml5%的鹽酸溶液洗涂2次。棄去水層之后，用飽和碳酸氬鈉溶液洗滌有機(jī)層2次。蒸去溶劑，獲得2g2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺。使用質(zhì)譜、'HNMR和13CNMR確認(rèn)了分子結(jié)構(gòu)。實(shí)施例2:2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羧酸苯基乙基-酰胺的制備室溫下向1.5g2-苯基乙基胺在15g對(duì)薄荷烷-3-羰基氯中的溶液中加入2g三乙胺。在室溫、未進(jìn)行冷卻或加熱的情況下向該溶液中逐漸加入2g薄荷酰氯。在滴加過(guò)程中所述反應(yīng)混合物在35。C下開(kāi)始回流。在室溫下持續(xù)攪拌1小時(shí)。用25g乙醚稀釋所述混合物并用50ml5%的鹽酸溶液洗滌2次。棄去水層之后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層2次。蒸去溶劑，得到非常粘稠的剩余物。冷卻至O'C之后產(chǎn)物結(jié)晶。加入一些戊烷并過(guò)濾產(chǎn)物。用戊烷洗滌產(chǎn)物1次并在真空烘箱中于60°C/10mbar下進(jìn)行干燥。產(chǎn)率為lg95%純的2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羧酸苯基乙基-酰胺。使用質(zhì)譜、^NMR和13CNMR確認(rèn)了分子結(jié)構(gòu)。實(shí)施例3:實(shí)施例1產(chǎn)品的對(duì)比感覺(jué)評(píng)價(jià)制備四種水溶液A.20ppm的薄荷醇；B.2ppm的實(shí)施例1中所得產(chǎn)品溶解在溶液A中；C.20ppm的WS-3溶解在溶液A中；和D.2ppm的WS-3溶解在溶液A中。由一組調(diào)香師品嘗和評(píng)價(jià)這些溶液。又一個(gè)大致一致的結(jié)果，如下所示溶液A被描述為"清涼"；溶液B被描述為"初始具有高爆發(fā)性的清涼"、"長(zhǎng)效清涼"、"在整個(gè)口中感受到冷覺(jué)"、"一些熱感"；溶液C被描述為"比B更中性的冷覺(jué)"、"不如B的清涼性強(qiáng)烈"、"不如B的清涼性長(zhǎng)效"；溶液D被描述為"比B更中性的冷覺(jué)"、"不如B的清涼性強(qiáng)烈"、"不如B的清涼性長(zhǎng)效"；溶液B與溶液C具有相當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，但比溶液D強(qiáng)烈得多。實(shí)施例4:實(shí)施例2產(chǎn)品的對(duì)比感覺(jué)評(píng)價(jià)制備四個(gè)水溶液A.20ppm的薄荷醇；B.lppin的實(shí)施例2中所得產(chǎn)品溶解在溶液A中；C.20ppm的WS-3溶解在溶液A中；和D.2ppm的WS-3溶解在溶液A中。由一組調(diào)香師品嘗和評(píng)價(jià)這些溶液。有一個(gè)大致一致的結(jié)果，如下所示溶液A被描述為"清涼"；溶液B被描述為"冷覺(jué)，帶有痛感"、"強(qiáng)烈、長(zhǎng)效的清涼"、"幾乎有害的冷感"、"輕微麻刺感"；溶液C被描述為"比B更中性的冷覺(jué)，，、"不如B的清涼性強(qiáng)烈，，、"不如B的清涼性長(zhǎng)效"；溶液D被描述為"比B更中性的冷覺(jué)"、"不如B的清涼性強(qiáng)烈，，、"不如B的清涼性長(zhǎng)效"；溶液B具有與溶液C相當(dāng)?shù)膹?qiáng)度并且比溶液D強(qiáng)烈得多。實(shí)施例5:含有冷受體刺激物的硬糖；對(duì)比例。使用表l中給出的成分制備三個(gè)不同的硬糖。表l:硬糖的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>200按照下列步驟制備所述糖?；旌咸?、水和葡萄糖糖漿并沸騰至146匸。將混合物冷卻至12QX:，加入冷受體刺激物并小心地將其混入。將所述混合物傾入到冷卻臺(tái)上并折疊和在輥上模塑。由一組有經(jīng)驗(yàn)的調(diào)香師評(píng)價(jià)制得的糖。產(chǎn)品A被描述為"產(chǎn)生清涼性和冷覺(jué)"和"立即具有清涼作用，，和"非長(zhǎng)效的"。含有WS-3的產(chǎn)品在50ppmWS-3的劑量下在咽喉產(chǎn)生刺激感覺(jué)。包含實(shí)施例1中制備的產(chǎn)品的產(chǎn)品B被描述為"產(chǎn)生非刺激性的清涼"和"比A長(zhǎng)效得多"。產(chǎn)品B的作用施加在整個(gè)口中并且在品嘗后具有麻刺-清涼感。包含實(shí)施例2中制備的產(chǎn)品的產(chǎn)品C被描述為"緩釋的清涼"、"在整個(gè)口中產(chǎn)生冷作用"、"麻刺痛感增強(qiáng)的清涼作用"和"非常長(zhǎng)效"。產(chǎn)品A、B和C的強(qiáng)度相當(dāng)。實(shí)施例5:N-(2-乙氧基苯乙基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷曱酰胺的制備按照實(shí)施例1的一般步驟制備標(biāo)題化合物。'HNMR(MeOD)5:7.21—7.13(m,2H)，6.94—6.73(m，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.50-3.32(m，2H)，2.87-2.75(t，2H)，2.20-2.03(t，1H)，1.78-1.49(m，4H)，1.46-1.37(t，4H)，1.33(s，1H)，1.21-0.92(m，3H)，0.91-0.82(t,6H)，0.77-0.68(d，3H)。LC-MS:332.3(M+),354.2(M+23)。實(shí)施例6:2-異丙基-5-曱基-N-((lS，2S)-2-苯基環(huán)丙基)-環(huán)己烷曱酰胺的制備。按照實(shí)施例1的一般步驟制備標(biāo)題化合物。HNMR(MeOD)5:7.29-7.06(m，5H)，2.88—2.78(m，1H)，2.23-2.09(t，1H)，2.00(s，1H),1.80-1.60(m，4H),1.59-1.46(t，1H)，1.38(s，1H)，1.26-0.959m，5H)，0.93-0.88(d，6H)，0.85-0.76(d，3H)。LC-MS:300.0(M+)，322.2(M+23)。實(shí)施例7:N-(3,4-二甲基苯乙基)-2-異丙基-5-乙基環(huán)己烷曱酰18胺的制備。按照實(shí)施例1的一般步驟制備標(biāo)題化合物。1NMR(DMS0)5:7.91—7.70(t，1H)，7.08—6.98(d，1H)，7.96—7.84(m，2H)，3.32-3.09(m，2H)，2.67—2.55(t，2H),2.22-2.10(d，6H)，2.08-1.97(t，1H)，1.75-1.20(m，6H)，1.11-1.00(m，1H)，0.93-0.76(m，8H)，0.72-0.61(d，3H)。LC-MS:338.3(M+23)。實(shí)施例8:N-(4-羥基苯乙基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷曱酰胺的制備。按照實(shí)施例1的一般步驟制備標(biāo)題化合物。GC-MS:303(M),288，184，139，120，107，83，69,55，41，30。實(shí)施例10:實(shí)施例5-9的產(chǎn)品的對(duì)比感覺(jué)評(píng)價(jià)請(qǐng)一小組評(píng)審人員品嘗式(I)化合物的不同溶液并指出哪種溶液的清涼強(qiáng)度類似或稍高于2ppra薄荷醇溶液的強(qiáng)度。結(jié)果示于表l。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權(quán)利要求1.選自下式(I)的物質(zhì)及其酯的冷受體刺激物其中，R代表氫、羥基、氧代、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R′代表氫或低級(jí)烷基；X和Y獨(dú)立地代表氫、羥基、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基；和其中虛線代表任選的額外的鍵或任選的C1-C2亞烷基結(jié)構(gòu)部分。2.根據(jù)權(quán)利要求1的冷受體刺激物，其中R代表氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和丙氧基；R'代表氫、曱基或乙基；X和Y獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基；和虛線代表任選的雙鍵或任選的亞曱基結(jié)構(gòu)部分。3.根據(jù)權(quán)利要求1的冷受體刺激物，其中1號(hào)碳原子為R-構(gòu)型，2號(hào)碳原子為S-構(gòu)型，并且其中5號(hào)碳原子為R-構(gòu)型。4.根據(jù)權(quán)利要求1的冷受體刺激物，選自2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺、2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羧酸苯基乙基-酰胺、N-(2-乙氧基苯乙基)-2-異丙基-5-曱基環(huán)己烷甲酰胺、2-異丙基-5-甲基-N-((1S，2S)-2-苯基環(huán)丙基)環(huán)己烷甲酰胺、N-(3，4-二曱基苯乙基)-2-異丙基-5-曱基環(huán)己烷曱酰胺，及其酯。5.根據(jù)權(quán)利要求i的冷受體刺激物，選自下式(n)的物質(zhì)及其酯(ii)其中，R代表氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的冷受體刺激物，其中R代表氫或羥基。7.包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的冷受體刺激物和至少0.lwt。/。的一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)或一種或多種香料賦予物質(zhì)的組合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，包含至少2ppm的冷受體刺激物。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的組合物，其中基于干固體重量計(jì)，所述組合物以1-50wt。/。的量包含所述一種或多種調(diào)料賦予物質(zhì)或者所述一種或多種香料賦予物質(zhì)。10.選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品的消費(fèi)品，所述消費(fèi)品以在其中有效賦予或增強(qiáng)生理清涼作的量包含權(quán)利要求1_6中任一項(xiàng)所定義的冷受體刺激物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的消費(fèi)品，其中所述量為基于所述產(chǎn)品總重量計(jì)的0.0001-500ppm的量。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的消費(fèi)品，進(jìn)一步包含至少一種其它的調(diào)料賦予物質(zhì)或至少一種其它的香料賦予物質(zhì)。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的消費(fèi)品，所述產(chǎn)品選自硬和軟糖、口香糖、可食用膜、糖錠、錠劑、甜點(diǎn)心、冰激凌、軟飲料、醇飲料、奶飲料、牙膏、漱口水、牙線、抗斑組合物、抗牙齦炎組合物、除臭劑、洗發(fā)香波、皮膚消毒組合物、洗液、剃須產(chǎn)品、吸用煙草、嚼煙和煙草替代產(chǎn)品。14.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的冷受體刺激物用于在消費(fèi)品中賦予和/或增強(qiáng)生理清涼作用的用途，所述消費(fèi)品選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品。15.在消費(fèi)品中賦予或增強(qiáng)生理清涼作用的方法，所述消費(fèi)品選自食物、飲料、口腔護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和煙草制品，所述方法包括在其中結(jié)合有效量的權(quán)利要1-6中任一項(xiàng)的冷受體刺激物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述有效量為基于所述消費(fèi)品總重量計(jì)的0.0001-500ppm的量。全文摘要本發(fā)明涉及對(duì)皮膚和身體黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清涼作用的物質(zhì)和組合物。更尤其，本發(fā)明涉及由上式(I)代表的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺及其酯，這些物質(zhì)能夠在結(jié)合了其的產(chǎn)品中賦予和/或增強(qiáng)生理清涼作用，其比之前已知的N-取代-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺有效得多。文檔編號(hào)C07C233/00GK101583287SQ200780050217公開(kāi)日2009年11月18日申請(qǐng)日期2007年11月30日優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日發(fā)明者C·溫克爾,H·雷內(nèi)斯,S·富勒,S·通德?tīng)柹暾?qǐng)人:奇華頓荷蘭服務(wù)有限責(zé)任公司;吉萬(wàn)奧丹股份有限公司