專利名稱：苯并噻唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及模擬某些肽和蛋白質(zhì)的生物活性的小分子，包含它們的組合物 及它們的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明涉及苯并噻唑化合物，其模擬僅包含BH3的蛋白的生物活 性，能夠結(jié)合并中和促生存Bcl-2蛋白。本發(fā)明也涉及制備模擬肽和蛋白質(zhì)性質(zhì)的苯并噻 唑化合物的方法，及這些化合物在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡或細(xì)胞存活以及治療和/或預(yù)防與細(xì)胞死 亡或細(xì)胞存活失調(diào)有關(guān)的疾病或病癥中的應(yīng)用。發(fā)明背景
在本說明書中涉及的各種出版物的詳細(xì)目錄都匯總于說明書的末尾。本說明書中對任何出版物的參考都不是，而且也不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是承認(rèn)或以任何形 式暗示，該出版物構(gòu)成澳大利亞常用普通技術(shù)的一部分?，F(xiàn)在，人們認(rèn)為細(xì)胞凋亡是所有生物物種組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種基本的生物學(xué)過程。 特別是在哺乳動物中，它顯示出可以調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育。在其后的一生中，細(xì)胞死亡是一種除去 潛在的危險(xiǎn)細(xì)胞(例如，攜帶癌缺陷的細(xì)胞)的防御機(jī)制。已經(jīng)揭示了數(shù)種凋亡途徑，其 中最重要的一種與Bcl-2家族蛋白有關(guān)。該家族的特征是結(jié)構(gòu)同源性區(qū)域BHl至BH4。三 種亞族的進(jìn)一步分類是根據(jù)一個(gè)蛋白質(zhì)包含多少這些同源性區(qū)域以及其生物活性(前-或 抗-凋亡)。第一亞族包括具有全部4個(gè)同源性區(qū)域BHl至BH4的蛋白質(zhì)。它們的共同作用是 抗凋亡，因此可以防止細(xì)胞開始細(xì)胞死亡過程。蛋白質(zhì)例如Bc1-2、BC1-W、BC1-Xl、MC1-1和 Bfl-1/Al是該第一亞族的成員。屬于第二亞族的蛋白質(zhì)具有促凋亡作用，包含3個(gè)同源性 區(qū)域BHl至BH3。該第二亞族兩種主要的代表性蛋白質(zhì)是Bax和Bak。最后，第三亞族由僅 包含BH3區(qū)域的蛋白質(zhì)組成，該亞族的成員一般稱作“僅含BH3的蛋白質(zhì)”。它們對細(xì)胞的 生物效應(yīng)是促凋亡。Bim、Bad、Bmf和Bid是該第三亞族蛋白質(zhì)的例子。這三種亞族之間巧妙的平衡是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。近來的研究試圖解釋與Bcl-2 族蛋白有關(guān)的機(jī)制，該機(jī)制使得細(xì)胞在接受到內(nèi)部或外部的細(xì)胞信號時(shí)發(fā)生程序性死亡。 這樣的信號誘導(dǎo)僅包含BH3的蛋白激活(翻譯或轉(zhuǎn)錄后)。這些蛋白質(zhì)是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的級 聯(lián)的主要誘導(dǎo)子。僅包含BH3的蛋白主要與Bcl-2亞族相互作用，阻止蛋白質(zhì)例如Bcl-2、 BcI-xl或Bcl-w抑制Bax/Bak亞族。后一類蛋白或者停留在線粒體膜上，或者移動到該膜 上。它們的激活導(dǎo)致膜膨脹、細(xì)胞色素C釋放以及效應(yīng)子半胱天冬酶的下游激活，導(dǎo)致細(xì)胞 凋亡。如已提及的，這些蛋白質(zhì)之間的平衡對于各種刺激下發(fā)生適當(dāng)?shù)募?xì)胞應(yīng)答是重要 的。這種平衡的任何干擾將會引發(fā)很多的疾病或者使其惡化。因此，凋亡被干擾已經(jīng)顯示 出是重要疾病例如神經(jīng)變性疾病(向上調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡)如阿爾茨海默病，或者增殖性疾 病(向下調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡)如癌癥和自身免疫性疾病的原因。Bcl-2家族的數(shù)種蛋白質(zhì)與癌惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的發(fā)現(xiàn)為研究這種仍然難理解的 疾病揭示了一種全新的途徑。特別地，已經(jīng)證明，促生存蛋白例如Bcl-2在很多癌癥類型中 過度表達(dá)(參見表1) [Zhang, 2002]。這種失調(diào)的作用是使在正常條件下已經(jīng)發(fā)生凋亡的變異細(xì)胞存活。人們認(rèn)為，與增殖失調(diào)有關(guān)的這些缺陷的重復(fù)是癌發(fā)展的起點(diǎn)。僅包含BH3 的蛋白也顯示出，當(dāng)它們在患病動物中的表達(dá)變?nèi)鯐r(shí)發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用。表1 癌癥中Bcl-2的過度表達(dá)_癌癥類型Bcl-2過度表達(dá)_激素-頑固性前列腺癌 90-100% 惡性黑素瘤90%雌二醇受體-陽性乳腺癌 80-90%非-Hodgkin，s淋巴瘤50%結(jié)腸癌30-50%慢性淋巴細(xì)胞性白血病 25-50%_這些以及很多其他的發(fā)現(xiàn)使得提出抗癌策略和藥物發(fā)現(xiàn)的新概念成為可能。如果 模擬僅包含BH3的蛋白的作用的實(shí)體能夠進(jìn)入細(xì)胞并克服促生存蛋白的過度表達(dá)，它就能 夠重新調(diào)整細(xì)胞凋亡過程。這種策略具有下列優(yōu)點(diǎn)它可以減輕藥物耐受的問題，而藥物耐 受問題一般是凋亡失調(diào)(異常存活)的結(jié)果。人們做了很大的努力來了解僅包含BH3的蛋白和促生存亞族之間關(guān)鍵的相互作 用的結(jié)構(gòu)性細(xì)節(jié)。Fesik及其同事已經(jīng)證明了在二聚體Bad/Bcl-&的情況下一些結(jié)構(gòu)要素 的重要性[Muchmore 等人，1996 ；Sattler 等人，1997 和 Petros 等人，2000]-位于BcI-Xl上的疏水性溝與Bad的BH3區(qū)域之間發(fā)生的結(jié)合。-當(dāng)與的疏水性溝結(jié)合時(shí)，僅包含BH3的蛋白Bad采用螺旋結(jié)構(gòu)。-以i，i+3，i+7和i+11間隔定位于BH3區(qū)域的4種疏水性蛋白質(zhì)對于Bad與 BcI-Xl的結(jié)合和位于結(jié)合溝中的4個(gè)疏水口袋的相互作用是重要的。此外，對僅包 含BH3的亞族成員的研究表明，這四種疏水性氨基酸存在于整個(gè)亞族中。近年來，已經(jīng)公開了促生存蛋白Bcl-w的結(jié)構(gòu)[Hinds等人，2003]以及與Bel-、相 互作用的僅包含BH3的蛋白Bim的結(jié)構(gòu)[Liu等人，2003]。后者的結(jié)構(gòu)證實(shí)了 Bad/Bcl-XL 相互作用的發(fā)現(xiàn)。新藥物療法的可能目標(biāo)是模擬僅包含BH3的蛋白和Bcl-2族蛋白之間相互作用的 小分子。近年來，模擬僅包含BH3的蛋白的小分子已經(jīng)顯示出對一些癌細(xì)胞株具有細(xì)胞毒 性，并增強(qiáng)放射治療和很多化學(xué)治療藥的效果[Oltersdorf等人，2005 ；US 2002/0086887 ； WO 03/080586 ；US 6，720，338 ；WO 05/049597 ；Cory 和 Adams,2005]。α螺旋是肽和蛋白質(zhì)中顯示的共同識別基序。α螺旋序列通常與蛋白質(zhì)-蛋白 質(zhì)之間的相互作用例如酶_受體和抗體_受體之間的相互作用有關(guān)?，F(xiàn)在，尋找這些蛋白 質(zhì)_蛋白質(zhì)之間的相互作用被認(rèn)為是藥物發(fā)現(xiàn)中的主要挑戰(zhàn)之一。需要易于合成并模擬僅包含ΒΗ3的蛋白的活性的小分子。發(fā)明概述本發(fā)明部分是按照下列發(fā)現(xiàn)推定的苯并噻唑衍生物提供了僅包含BH 3的蛋白的模擬物，其能夠與Bcl-2蛋白相互作用。該發(fā)現(xiàn)通過在下文所述的新化合物、包含它們的 組合物和它們的制備方法及應(yīng)用中實(shí)施。發(fā)明詳述在整個(gè)說明書和后面的權(quán)利要求中，除非上下文需要另有說明，詞語“包含”，以及 變體例如“包括”和“含有”應(yīng)當(dāng)理解為是指包括確定的整體或步驟，或整體或步驟的組，但 不排除任何其他的整體或步驟，或整體或步驟的組。在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，提供式(I)的化合物 其中S1 是 S 或 Se ；W是芳基或雜芳基；X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Cp7 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、(CH2) q 鹵素、(CH2) q0H, CV7 烷氧基(CH2) t、C2_7 烯氧基(CH2) t、C2_7 炔氧基(CH2) t、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7 烷硫 基(CH2) t、C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、-(CH2)q 芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和Ch烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5 ；
η 是 0、1 或 2;q 是 1-7 ；r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)任選的取代基任選取代；及其鹽、酯和異構(gòu)體；條件是所述化合物不是[4-[1-[(6_乙氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基] 苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6_甲氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸； [4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[ (6-氯-2-苯 并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]苯氧 基]-乙酸。本文使用的術(shù)語“烷基”是指具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。如果適 當(dāng)，烷基可以具有指定數(shù)目的碳原子，例如，CV6烷基包括以直鏈或支鏈排列的具有1，2，3， 4，5或6個(gè)碳原子的烷基。適當(dāng)?shù)耐榛睦影ǖ幌抻?，甲基、乙基、正丙基、異丙基?正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊 基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸 基和十二烷基。本文使用的術(shù)語“烯基”是指在碳原子之間具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并具有1-20個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈烴基。如果適當(dāng)，烯基可以具有指定數(shù)目的碳原子。例如，在"C2-C6烯基” 中C2-C6包括以直鏈或支鏈排列的具有2，3，4，5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)南┗睦?包括但不限于，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己 二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基和十二烯基。本文使用的術(shù)語“炔基”是指在碳原子之間具有一個(gè)或多個(gè)叁鍵并具有1-20個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈烴基。如果適當(dāng)，炔基可以具有指定數(shù)目的碳原子。例如，在"C2-C6炔基” 中C2-C6包括以直鏈或支鏈排列的具有2，3，4，5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)娜不睦影?括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基和十二炔基。本文使用的術(shù)語“碳環(huán)的，，或“碳環(huán)”是指可以是飽和或非飽和的環(huán)烴。碳環(huán)可以 包括指定數(shù)目的碳原子。例如，5-8元碳環(huán)包括5，6，7或8個(gè)碳原子。適當(dāng)?shù)奶辑h(huán)的例子包 括但不限于環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯 基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基和環(huán)辛三烯基環(huán)。本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和環(huán)烴。環(huán)烷基環(huán)可以包括指定數(shù)目的碳原子。 例如，3-8元環(huán)烷基包括3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基的例子包括但不限于，環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文使用的術(shù)語“烷氧基”或“烷氧基”、“烯氧基”和”炔氧基”代表通過氧橋連接 的如上定義的烷基、烯基或炔基。適當(dāng)?shù)耐檠趸⑾┭趸腿惭趸睦影ǖ幌抻?，?氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊 烯氧基、己烯氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基和己炔氧基。 本文使用的術(shù)語“烷硫基”、“烯硫基”和“炔硫基”代表通過硫橋連接的如上定義的烷基、烯基或炔基。適當(dāng)?shù)耐榱蚧⑾┝蚧腿擦蚧睦影ǖ幌抻?，甲硫基、乙硫基?丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、乙烯硫基、丙烯硫基、丁烯硫基、戊烯硫基、己烯硫基、乙炔 硫基、丙炔硫基、丁炔硫基、戊炔硫基和己炔硫基。本文使用的術(shù)語“?；笔侵溉?C = 0)RaS義的烷?；蚍减；?，其中適當(dāng)?shù)腞a 基包括但不限于，C1^7烷基、Ci_7烯基、Ci_7炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1^7烷基 芳基、C1^燒基環(huán)燒基、C^7燒基雜環(huán)基、C1^燒基雜芳基、C^7燒氧基燒基、C1^燒硫基燒基、 C1]燒硫基芳基、C1^燒氧基芳基等等。本文使用的術(shù)語“芳基”意欲是指在各環(huán)中有至多7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的、單環(huán)或 雙環(huán)碳環(huán)， 其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基、四氫萘基、茚 滿基、聯(lián)苯基和聯(lián)萘基。本文使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘 (碘代)。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指其中1-4個(gè)碳原子已被獨(dú)立地選自N、 N(R)、S、S(0)、S(0)2*0取代的雜原子取代的環(huán)烴。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的。適當(dāng) 的雜環(huán)基的例子包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、吡唑 啉基、二巰基、氧硫雜環(huán)戊二烯基、二烷基、苯并二英基、嗎啉代和嗪基。本文使用的術(shù)語“雜芳基”代表在各環(huán)中有至多7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其 中至少一個(gè)環(huán)是芳香的并且至少一個(gè)環(huán)包含1-4個(gè)選自0、N和S的雜原子。在該定義范圍 內(nèi)的雜芳基包括但不限于，吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、苯 并三唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二烷、苯并二英基、喹啉 基、異喹啉基、唑基、異唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、批啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉、噻 唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三 嗪基、1，2，4，5-四嗪基和四唑基。特別的雜芳基具有5-或6-元環(huán)，例如吡唑基、呋喃基、噻 吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑 基、1，2，4-三唑基和1，2，4-二唑基禾口 1，2，4-噻二唑基。各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)、烷撐、烯撐、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，不論是單 獨(dú)實(shí)體或作為較大實(shí)體的一部分，可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列任選的取代基任選取代 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、氧代(=0)、CV6烷氧基(CH2)p-、C2_6烯氧基(CH2) p-> c2_6 炔氧基(CH2) p-、C3_6 環(huán)烷氧基(CH2) p-、CV6 烷硫基(CH2) p-、C2_6 烯硫基(CH2) p-、C2_6 炔硫基(CH2)p-、c3_6環(huán)烷硫基(CH2)p-、羥基(CH2)p-、Ch6烷氧基CV6烷氧基(CH2)p-、CV6 烷硫基 CV6 烷氧基(CH2)p-、-(CH2)pSH, -(CH2)pCO2H, -(CH2)pCO2C1^6 烷基、(CH2)pCON(Rltl)2、 C2_6 酰基(CH2) p-、C2_6 酰氧基(CH2) p-、C2_6 烷基 SO2 (CH2)p-, C2_6 烯基 SO2 (CH2)p-, C2_6 炔 基 SO2 (CH2) p-、芳基-SO2 (CH2) p-、雜芳基 SO2 (CH2) p-、雜環(huán)基 SO2 (CH2) p-、-(CH2)pNH2, -(CH2) PNH (C1^6 烷基)、-(CH2) PN (C1^6 烷基)2、- (CH2) pNH (苯基)、-(CH2) pN (苯基)2、- (CH2) PNH (酰 基)、_ (CH2)PN(?；?(苯基)、-(CH2)pNH-(CH2)p-S-芳基、-(CH2)pN = NHC(O)NH2, -(CH2) pC(R4)3、-(CH2)pOC(R4)3、-(CH2)pSC(R4)3、-(CH2)pCN, -(CH2)pNO2, -(CH2)p 鹵素、-(CH2)p 雜 環(huán)基、雜環(huán)氧基(CH2)p-、-(CH2)p雜芳基、雜芳氧基(CH2)p-、雜芳氧基烷氧基(CH2)P-、雜芳 基-NH-烷氧基(CH2)p-、雜芳基-NH-烷基-NH-(CH2)p、-(CH2)p 芳基、C2_6 烯基芳基、-(CH2)PC(0)芳基、芳氧基(CH2)p-、芳氧基烷氧基(CH2)p-和芳硫基烷氧基(CH2)p-,其中R4如式 (I)的定義；各Rki獨(dú)立地選自H、CV6烷基、苯基、環(huán)烷基或者兩個(gè)Rki —起形成雜環(huán)基或 雜芳基環(huán)；和P是O或1-6的整數(shù)。適當(dāng)?shù)娜〈睦影ǖ幌抻冢谆?、乙基、?基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲硫 基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、羥基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、氟、氯、溴、 碘、氰基、硝基、_C02H、-C02CH3、-CH2CO2CH3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、乙?；?啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯基羰基、-NHCO苯基、-NHCO芐基、-NHCO(CH2)3 苯基或-NHCO(CH2)3苯基，在所有這些取代基中，苯環(huán)被甲基或甲氧基、-NHCO乙基苯 基、-NHCOCH2S苯基、-N = NHC(O)NH2^-CH = C(CN)2和苯氧基任選取代。特別的取代基包括 氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲 基、三氟甲氧基、氰基、硝基、乙?；被⒓谆被?、二甲基氨基、-NHCO苯基、-NHCO芐基， 其中苯環(huán)被甲基或甲氧基、-NHCO乙基苯基、-NHCO(CH2)3苯基和-NHCOCH2S苯基任選取代。術(shù)語“羧基的電子等排等價(jià)基團(tuán)”是指與羧酸或羧基生理化學(xué)或拓?fù)鋵W(xué)類似的基 團(tuán)。適當(dāng)?shù)聂人峄螋然仉娮拥扰朋w包括但不限于，四唑、四唑根、-CONH-四唑、二唑、磷 酸根(-PO3H2)、N-(芳基或雜芳基)-磺酰胺、酰基磺酰胺和磺酸(-SO3H)[參見Patani和 LaVoie, 1996]。羧基的電子等排等價(jià)基團(tuán)的例子包括-C0NHS02R3、-S02NHC0R3、-S02NHC0NHR3 、-SO2NHR3a和-NHSO2R3，其中R3選自C^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、-(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、-(CH2) q 鹵素、-(CH2) q0H, - (CH2 ) tC (R4) 3、Cw 烷氧基(CH2) t-、C2_7 烯 氧基(CH2) t-、C2_7 炔氧基(CH2)t-、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t-、CV7 烷硫基(CH2) t-、C2_7 烯硫基(CH2) t-、C2_7 炔硫基(CH2) t-、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) q0 芳基、-(CH2) qS 芳基、-(CH2) q 雜環(huán)基、-(CH2) q 雜芳基、-(CH2) qC (R4) 3、- (CH2) q0C (R4) 3、- (CH2) qN02, - (CH2) qCN, - (CH2) qN(R6)2, - (CH2) qC02H, -(CH2),OR7、-(CH2)rM(CH2)r 鹵素、_(CH2)rM(CH2)r0H、_(CH2)rM(CH2) tC(R4)3、_(CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN (R6)2, _ (CH2) rM (CH2) rC02H, - (CH2) rM (CH2) rC0R7, - (CH2) rM (CH2) t 芳基、-(CH2) rM (CH2) t 雜芳基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷 基和-(CH2)1M(CH2)t雜環(huán)基；和R3a是芳基或雜芳基，其中q，r，t和m如上定義。在一個(gè)特 別的實(shí)施方案中，R3是Cp6烷基、芳基、三鹵代烷基、CV7烷基芳基、CV7烷氧基烷基苯基、CV7 烷氧基苯基、CV7烷硫基苯基和C2_3烯基苯基，其中各烷基或芳基可以是任選取代的。特別 的任選的取代基包括-CH3、苯基、CV3烷基苯基、C2_3烯基苯基、鹵素、NO2、NH2和甲氧基。在 一個(gè)特別的實(shí)施方案中，R3a是吸電子的芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基可以是任選取 代的，特別是苯基、嘧啶基和苯并噻唑基。本文使用的術(shù)語“連接基”是指連接W和Z這兩個(gè)基團(tuán)的長度為1-3個(gè)原子的 二價(jià)部分。連接基可以是雜原子例如-0-、-S-或-NR5-，或者可以是烷撐或烯撐基，其中 一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被選自N、S(O)k或0的雜原子或雜基替代，其中k是O、1或2。如 果適當(dāng)，各連接基可以在碳或氮原子上被一個(gè)或多個(gè)任選的選自下列的取代基任選取代 C1^3烷基、羥基、鹵素、C1J烷氧基、N (R5) 2、-C (R4) 3、OC (R4) 3、NO2、氰基、SH和CH烷硫基。適 當(dāng)?shù)倪B接基包括但不限于，-NR5-, -0-、-S-、-CH2-, -CH2-CH2-, - (CH2) 3_、-CH (CH3) -CH2-, -CH2 -CH (CH3) _、-CH (CH3) CH2CH2-、-CH2CH (CH3) -CH2-、-CH2CH2CH (CH3) _、-OCH2-、-CH2O-、-0 (CH2) 2_ 、-(CH2) 20_、-CH2OCH2-、-OCH (CH3) _、-CH (CH3) _0_、-CH (CH3) OCH2-、-CH2OCH (CH3) _、-CH (CH3) CH2O-, -OCH2CH (CH3)-、-OCH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) 0_、-S(O)kCH2-, -CH2S-, -S(O)k (CH2) 2_、-(CH2)2S-, -CH2S(O)kCH2-, -S(O)kCH(CH3)-, -CH(CH3)-S-, -CH(CH3)S(O) kCH2-、-CH2S (O)kCH (CH3)-、-CH(CH3) CH2S-, -S(O)kCH2CH(CH3)-, -S(O)kCH(CH3) CH2-、-CH2CH (CH3) S-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NH (CH2) 2_、- (CH2) 2NH_、-CH2NHCH2-、-NHCH (CH3) -、-C H (CH3) -NH-、-CH (CH3) NHCH2-、-CH2NHCH (CH3) -、-CH (CH3) CH2NH-、-NHCH2CH (CH3) -、-NHCH (CH3) CH2-、-CH2CH (CH3) NH-、-CH = CH-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH-、-C(CH3) = CH-、-CH = C (CH3) -、-CH (CH3) -CH = CH-和-CH = CH-CH (CH3) _，其中1^是0、1或2。
在烷撐基中各-CH2-或者在烯撐基中各-CH2-或-CH-可以通過被如上所述的任選 取代基替代一個(gè)或兩個(gè)氫原子而被任選取代。例如，任選取代的連接基包括但不限于，-CH ( OH) -、-CH2-CH (CF3) _、-CH (OCH3) -CH2-、-O-CH (SCH3)-和-CH (CH3) _0_。本發(fā)明的化合物可以是藥學(xué)可接受的鹽的形式。但是，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，非藥學(xué)可接受 的鹽也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)樗鼈兛梢栽谥苽渌帉W(xué)可接受的鹽時(shí)用作中間體，或者可 以在儲存或運(yùn)輸中使用。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽包括但不限于，藥學(xué)可接受的無機(jī)酸例如 鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的鹽，或者藥學(xué)可接受的有機(jī)酸例如 乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡萄 酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸、門冬氨酸、谷 氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸的鹽。堿性鹽包括但不限于，與藥學(xué)可接受的陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨 形成的鹽?？梢杂迷噭├绲图壨榛u化物，例如例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化 物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯和二乙酯等等將包含氮的堿性基團(tuán)季化。本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式存在。術(shù)語“前藥”是以其最廣義使用，包括 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物的那些衍生物。這些衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的， 包括酯和酰胺(包括氨基酸酯、酰胺和軛合物)、N- α -酰氧基酰胺、N-(酰氧基烷氧基羰 基)胺衍生物以及酚和醇的α-酰氧基烷基酯。前藥可以包括對本發(fā)明的化合物的一個(gè)或 多個(gè)官能團(tuán)的修飾。酯類前藥的例子包括Z是CO2R3tl的化合物，其中R3tl選自CV7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-(CH2) qC3_8環(huán)烷基、-(CH2) q鹵素、-(CH2) q0H, CV7 烷氧基(CH2) ,-、C2_7 烯氧基(CH2) r、C2_7 炔氧基(CH2) ,-、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) ,-、C1^7 烷硫基(CH2) q-,C2_7 烯硫基(CH2) q-,C2_7 炔硫基(CH2) ,-、_ (CH2) q 芳基、-(CH2) q0 芳基、-(CH2) ^S 芳基、-(CH2) q 雜環(huán)基、-(CH2) q 雜芳基、-(CH2) qC (R4) 3、- (CH2) q0C (R4) 3、- (CH2) ^NO2、- (CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM(CH2) t 環(huán)烷基、-(CH2) rM(CH2) t 雜環(huán)基、-Si (C1^6 烷基)3 和-(CH2) r0Si (C1^6 烷 基)3，且其中q、r和t如上定義。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，R3tl是CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔 基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、(CH2)qOH^-Si (C1^6烷基)3和-(CH2)rOSi (C1^6烷基)3， 特別是C1^烷基、雜環(huán)基、(CH2)4OH和-(CH2)2OSi (C1^4烷基)3。術(shù)語“前藥”也包括脂類和本發(fā)明的化合物的組合。脂類的存在可以幫助化合物 通過細(xì)胞膜運(yùn)輸，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核。適當(dāng)?shù)闹惏梢酝ㄟ^形成脂肪酸酯與本發(fā)明 的化合物連接的脂肪酸。特別的脂肪酸包括但不限于，月桂酸、己酸、棕櫚酸和肉豆蔻酸。
所使用的與另一種官能團(tuán)有關(guān)短語“能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的衍生物”包括在施用于哺乳 動物體內(nèi)后可以轉(zhuǎn)化成預(yù)定的官能團(tuán)的所有那些官能團(tuán)或衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用酶 或動物研究，很容易即可確定一個(gè)基團(tuán)是否能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為另一種官能團(tuán)。也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，本發(fā)明的化合物可以具有不對稱中心，因此能夠以一種以上的立 體異構(gòu)形式存在。因此本發(fā)明也涉及在一個(gè)或多個(gè)不對稱中心上基本上純即大于約90% ee，例如約95%或97% ee或大于99% ee的異構(gòu)體形式的化合物，以及其混合物，例如外消 旋混合物。這些異構(gòu)體可以通過不對稱合成，例如使用手性中間體，通過手性拆分來制備。 本發(fā)明的化合物可以以幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明還涉及基本上純的順式(Z)或反式(E)化 合物或其混合物。在特別的實(shí)施方案中，適用至少下列定義之一W是呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、卩比唑基和苯基，它們可以是任選取代 的。特別地，任選的取代基包括-CH3、鹵素、羥基、NO2和甲氧基；L 是選自-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-O-CH (CH3)-和-C H = CH-的連接基；
Q是選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、卩比唑基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噻唑、唑、 三唑和嘧啶基的芳基或雜芳基，它們可以是任選取代的。特別地，任選的取代基包括-CH3、 羥基、0C0CH3、OCH2CH2CH2OC6H5、鹵素、N02、CO2H, NH3> NHCOC6H5, NHCOCH3> NHCOCH2C6H4 (4-OMe)、 NHCOCH2C6H5, NHCO(CH2)2C6H4(4-OMe)、NHCO(CH2)2C6H5, NHC0CH2SC6H5, NHCO(CH2)2C6H5 和甲氧 基；Z 是 C02H、SO2NHCOR3 和 CONHSO2R3t5 在一些實(shí)施方案中，Z 是 CO2H ；當(dāng)W-X是W-Q-Y-Z時(shí)，Q與W的連接是呈1，3_排列并由W連接到苯并噻唑或苯并 硒唑腙部分。當(dāng)W-X是-W-Q-Y-Z時(shí)，就Q而言，W和Y是以1，3_排列方式的定位的；當(dāng)W-X是W-L-Z時(shí)，L-Z與W的連接是呈1，4_排列并由W連接到苯并噻唑或苯并 硒唑腙部分；η 是 0 ；但是，當(dāng)η是1或2時(shí)，在特別的實(shí)施方案中，R1是鹵素、甲氧基、CF3O和甲基，特 別是氟；和R2是Cp6烷基，特別是Cy烷基；或R2與W的芳基或雜芳基環(huán)的碳原子一起形成 任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，特別是5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中， 該5-8元碳環(huán)或雜環(huán)是不飽和的。在一些實(shí)施方案中，R2和W的碳原子與和它們相連的原 子一起形成任選取代的茚滿基、四氫亞萘基、色滿基、四氫喹啉基或N-烷基-四氫喹啉基、 苯并噻喃基、苯并環(huán)庚烯基、S-氧化或S- 二氧化-苯并噻喃基、二氫吲哚基或2-氧代二氫 吲哚基。特別地，任選的取代基包括CV3烷基、鹵素、羥基、Ν02、(^3烷氧基、三氟甲基和氧代 (=0)，特別是甲基、鹵素、羥基、NO2、甲氧基、三氟甲氧基和氧代。R3是C1-J5燒基、芳基、C1^燒基芳基、C^7燒氧基燒基苯基、C^7燒氧基苯基、C1^燒 硫基苯基和c2_3烯基苯基，其中各烷基或芳基可以是任選取代的。特別地，任選的取代基包 括-CH3、苯基、鹵素、NO2、NH2和甲氧基。特別的前藥是酯類前藥，特別是下列的酯，其中Z是CO2R3tl, R30是-CV6烷基、-(^6烷基羥基、-CV6烷基雜環(huán)基和-Ch烷基OSi (C1^6烷基)3，特別是其中r3°是乙基、-ch2ch2oh、 CH2CH2N-嗎啉代和-CH2CH2OSi (C1^6 烷基)3。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式(II)的化合物 其中S1，W，Q，Y，Ζ, R1，R2和η如式(I)定義，或其鹽、酯或異構(gòu)體。特別的式(II)的化合物是式(IIa)的化合物
(R1)nT }NH R2其中A 是-0-、_S-或 N(R5)；R8是Cp4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、Cp4烷氧基、Cp4烯氧基、Cp4炔氧基、C2_4 酰氧基、芳氧基CV4烷氧基、鹵素、-C (R4)3、硝基、氰基、N(R5)2, NHCOCh烷基、NHCO芳基、 NHCOOCV4烷基和NHCOCV4烷基芳基，其中各芳基可以被甲基或甲氧基任選取代；s 是 0、1 或 2;S1JiZiR1iR2iR4iR5, R6和η如式(I)定義，或其鹽、酯或異構(gòu)體。另一種特別的式(II)的化合物是式(IIb)的化合物 其中S1，Y，Ζ, A, R1，R2，R4，R5，η 和 s 如式(IIa)定義；禾口R8a是C^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、Cp4烷氧基、CV4烯氧基、Cp4炔氧基、鹵 素、-C(R4)3、硝基、氰基和N(R5)2;或其鹽、酯或異構(gòu)體。
另一種特別的式(II)的化合物是式(IIc)的化合物 其中S1JJ, RSR2，R5和η如式(I)中定義；H是5或6元雜芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基團(tuán)Y-Z的芳基或雜芳基以1，3 排列與基團(tuán)H相連；當(dāng)j 是 1 時(shí)B 是-0_、S 或-N(R5)-，或當(dāng)j是2時(shí)B是-N-或-CH-，或其鹽、酯或異構(gòu)體。另一種特別的式(II)的化合物是式(IId)的化合物 其中S1JiZ, R1和R2如式(I)中定義； G是苯基或5或6元雜芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基團(tuán)Y-Z的芳基或雜芳基 以1，3排列與基團(tuán)G相連；E 是-N-或-CH-；R8b是H或是如式(IIa)中定義的R8，或R8b和R2 —起形成5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，及其鹽、酯或異構(gòu)體。式(II)的另一個(gè)特別的實(shí)施方案是式(IIe)的化合物 其中S1，Y，Z，R1，R5和η如式(I)中定義；X 是-CH2-、-CH2CH2-或 _0_ ；當(dāng)j 是 1 時(shí) B 是-0-、-S-或-NR5，或
當(dāng)j是2時(shí)B是-N-或-CH-；禾口R8和s如式(IIa)定義，R8a是如式(IIb)中定義或是氧代(=0)，或其鹽、酯或異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式(III)的化合物 其中SSW^,Ζ，! 1，! 2和η如式(I)定義或其鹽、酯或異構(gòu)體，條件是所述化合物不 是[4-[1-[ (6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[ (6-甲氧 基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[ (6-甲基-2-苯并噻唑基)亞 胼基]乙基]苯氧基]_乙酸；[4- [ 1- [ (6-氯-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙 酸；和[4-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]苯氧基]-乙酸。特別的式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物 其中S1，L，Ζ, R1，R2和η如式(I)中定義；禾口R9是Cp4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、Cp4烷氧基、CV4烯氧基、C^4炔氧基、鹵 素、-C(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2;或者當(dāng)R9和R2 —起形成5-8元碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，m是0、1或2，或其鹽、酯或異構(gòu)體， 條件是所述化合物不是[4-[1-[(6_乙氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙 酸；[4-[1-[(6_甲氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6_甲 基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[ (6-氯-2-苯并噻唑基)亞 胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]苯氧基]-乙酸。本發(fā)明具體的化合物在下表1-11中列出表 1 表 2
表 5 表 6 表 7 表 10 表 11 在特別的實(shí)施方案中，式(I)的化合物選自化合物1，2，4_9，11-14，16，18-22， 24-26，33，36，39-40，200，202，206-208，300，302-309，311-314，316-331，335-349，358， 360-378，380-389，40 0，500，502，503，600，601，606-612，615，624，627-631，633，634，637，638，700，701，800，802，803，900，901，902和1002。在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，式(I)的化 合物選自 600，610，611，612，615，624，627，628，629，630，631，633，634，637，638，800，802， 803 和 1002。本發(fā)明的化合物可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇鐦O性溶劑如乙醇或乙酸中加熱，將 適當(dāng)取代的2-胼基-苯并噻唑或苯并硒唑化合物與基團(tuán)R2-(C = 0)-ff-X反應(yīng)來制備(合 成路線1)。 合成路線12-胼基苯并噻唑化合物可以如合成路線2所示，由市售的2-氯苯并噻唑化合物來 制備。2-胼基-苯并硒唑化合物可以通過Reynolds，1959的方法來制備。 合成路線2式(II)的化合物可以如合成路線1所示，由適當(dāng)取代的2-胼基-苯并噻唑或苯 并硒唑化合物和基團(tuán)R2-(C = 0)-W-Q-Y-Z來制備?；鶊F(tuán)R2-(C = 0)-W-Q-Y-Z可以如合成 路線3所示，用Meerwein芳化反應(yīng)來制備。 合成路線3本領(lǐng)域技術(shù)人員將會清楚，如合成路線4所示，由例如3-酰基-1-氨基苯和羧基
取代的雜環(huán)基開始的類似反應(yīng)將使芳基和雜芳基的位置重排。 合成路線4可以用Meerwein芳化反應(yīng)，以類似的方式制備其中基團(tuán)W和Q都是芳基或雜芳基 之一的類似化合物。兩個(gè)芳基和/或雜芳基一起反應(yīng)的一種可替代的方法是Suzuki偶合，其中如合成 路線5和6所示，芳基-或雜芳基-硼烷與芳基_或雜芳基_鹵化物在鈀催化劑存在下偶合. 合成路線5 合成路線6式(III)的化合物可以如合成路線1所示，由適當(dāng)取代的2-胼基-苯并噻唑或苯 并硒唑化合物和基團(tuán)R2 (C = 0)-W-L-Z來制備。式R2(C = 0)-W-L-Z的很多化合物都是市 售的，其他則可以用本領(lǐng)域已知的方法來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道，在合成本發(fā)明的化合物時(shí)，一些取代基會在所使用的 條件下反應(yīng)，必須進(jìn)行偽裝或保護(hù)以防止發(fā)生不希望有的副反應(yīng)。保護(hù)反應(yīng)性基團(tuán)避免不 希望的反應(yīng)的適當(dāng)保護(hù)齊U在 Green 禾口 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 中 提供。在另選方案中，基團(tuán)可以被偽裝。例如，如果R7是氨基，會干擾Meerwein芳化反應(yīng)， 因此開始時(shí)是以硝基(NO2)存在的。在芳化后，可以還原硝基，得到氨基。在苯并噻唑部分存在的取代基(R1)，在芳基部分存在的取代基(R7，R8，L，Z)或取 代基R2可以是在如合成路線1所示的胼基苯并噻唑和酮縮聚前或后處理或引入。例如，開 始時(shí)Z可以是CO2H或SO3H,但是與磺酰胺或酰胺分別進(jìn)一步反應(yīng)，就將羧酸或磺酸轉(zhuǎn)化為 ?；酋０?。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的方法，包括將細(xì)胞與有效量的式⑴接觸
其中S1 是 S 或 Se ；W是芳基或雜芳基；X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2選自Ch烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、-(CH山C3_8環(huán)烷基、-(CH山鹵素、-(CH山0H、 CV7 烷氧基(CH2) t-、C2_7 烯氧基(CH2) t-、C2_7 炔氧基(CH2) t-、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t-、C1^ 烷 硫基(CH2) t-、C2_7 烯硫基(CH2) t-、C2_7 炔硫基(CH2) t-、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2)
芳基、-(CH2) q 雜環(huán)基、-(CH2) q 雜芳基、-(CH2) qC (R4) 3、- (CH2) q0C (R4) 3、- (CH2) ^NO2、- (CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2,- (CH2) rM(CH2) rC02H 、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、-(CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5 ；η 是 0、1 或 2;q 是 1-7 ；r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)任選的取代基任選取代；
及其鹽、酯和異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種在不希望有的或被破壞的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的方 法，包括將所述被破壞的或不希望有的細(xì)胞與有效量的式(I)的化合物接觸 其中S1 是 S 或 Se ；W是芳基或雜芳基；X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Ch 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、-(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、-(CH2) q 鹵素、_ (CH2) q0H, CV7 烷氧基(CH2) t-、C2_7 烯氧基(CH2) t-、C2_7 炔氧基(CH2) t-、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t-、C1^ 烷 硫基(CH2) t-、C2_7 烯硫基(CH2) t-、C2_7 炔硫基(CH2) t-、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2)
芳基、-(CH2) q 雜環(huán)基、-(CH2) q 雜芳基、-(CH2) qC (R4) 3、- (CH2) q0C (R4) 3、- (CH2) ^NO2、- (CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；?、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5 ；η 是 0、1 或 2;q 是 1-7 ；r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任選的取代基任選取代；及其鹽、酯和異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是，按照本發(fā)明的方法治療的細(xì)胞可以位于活體外或在體內(nèi)?！盎铙w 夕卜”是指細(xì)胞已經(jīng)從受試者的體內(nèi)移出，其中在體外進(jìn)行其活性的調(diào)節(jié)。例如，該細(xì)胞可以 是用于研究病癥的發(fā)病學(xué)的任何一個(gè)或多個(gè)方面的模型， 其中所述疾病的特征是細(xì)胞死亡 信號混亂。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，受試者的細(xì)胞位于活體內(nèi)。在本發(fā)明的再另一個(gè)方面，提供一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防促生存Bcl-2 成員介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)的化合物 其中S1 是 S 或 Se ；W是芳基或雜芳基；X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Cp7 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、(CH2) q 鹵素、(CH2) q0H, CV7 烷氧基(CH2) t、C2_7 烯氧基(CH2) t、C2_7 炔氧基(CH2) t、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7 烷硫 基(CH2) t、C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、-(CH2)q 芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和Cu烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5;
η 是 0、1 或 2;q 是 1-7 ；
r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)任選的取代基任選取代；及其鹽、酯和異構(gòu)體。在本發(fā)明的再另一個(gè)方面中，提供一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防特征為過量 的、不希望有的或被破壞的細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮婊罨蛟鲋车募膊』虿“Y的方法，包括給所述哺 乳動物施用有效量的式(I)的化合物 其中S1 是S 或Se;W是芳基或雜芳基；X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Cp7 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、(CH2) q 鹵素、(CH2) q0H, CV7 烷氧基(CH2) t、C2_7 烯氧基(CH2) t、C2_7 炔氧基(CH2) t、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7 烷硫 基(CH2) t、C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、-(CH2)q 芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；
各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；?、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5 ；η 是 0、1 或 2;q 是 1-7 ；r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)任選的取代基任選取代；及其鹽、酯和異構(gòu)體。在本發(fā)明的再另一個(gè)方面，提供式(I)的化合物 其中S1 是 S 或 Se ；W是芳基或雜芳基；X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Ch 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) q0H、 CV7 烷氧基(CH2) t、C2_7 烯氧基(CH2) t、C2_7 炔氧基(CH2) t、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7 烷硫 基(CH2) t、C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、-(CH2)q 芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和Cu烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；⒎蓟?、雜環(huán)基或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5;η 是 0、1 或 2;q 是 1-7;r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)任選的取代基任選取代；及其鹽、酯和異構(gòu)體，在制備調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)不希望有或被破壞的細(xì)胞凋亡， 治療和/或預(yù)防促生存Bcl-2家族成員介導(dǎo)的疾病或病癥或治療和/或預(yù)防特征為不希望 有的或被破壞的細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮婊罨蛟鲋车募膊』虿“Y的藥物中的應(yīng)用。本文使用的術(shù)語“哺乳動物”包括人、靈長類、家畜類動物(例如，羊、豬、牛、馬、 驢)、實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)動物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、陪伴性動物(例如，狗、貓)和捕獲的 野生動物(例如，狐貍、袋鼠、鹿)。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，哺乳動物是人或?qū)嶒?yàn)室試驗(yàn) 動物。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，哺乳動物是人。本文使用的術(shù)語“特征為過量的、不希望有的或被破壞的細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮婊罨蛟?殖的疾病或病癥”是指下列疾病或病癥，其中具有不適當(dāng)?shù)募?xì)胞存活，過量的、不希望有的 或被破壞的細(xì)胞沒有通過正常的細(xì)胞凋亡過程(程序性細(xì)胞死亡)而被除去。這些疾病包 括其中過量的、不希望有的或被破壞的細(xì)胞異常、不希望地或不適當(dāng)?shù)卦鲋郴虼婊钇谘娱L 的那些，例如其中凋亡失活的那些。本文使用的術(shù)語“促生存Bcl-2家族成員介導(dǎo)的疾病或病癥”是指沒有通過正常 的細(xì)胞過程除去過量、不希望有的或被破壞的細(xì)胞的疾病或病癥，或者其中細(xì)胞發(fā)生異常、 不希望的或不適當(dāng)?shù)脑鲋澈?或存活的疾病或病癥。這些疾病包括與凋亡(細(xì)胞死亡)失 活的有關(guān)的那些，包括特征在于細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卦鲋郴虼婊畹恼系K。特征在于細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卦鲋郴虼婊畹恼系K包括，例如炎性病癥例如由急性和慢性 組織損傷包括但不限于例如急性肺損傷引起的急性和慢性炎癥，癌癥包括淋巴瘤，增生例 如前列腺增生，自身免疫性疾病，組織肥大等。與不希望有的或被破壞的細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮嬖诨虼婊钣嘘P(guān)或特征在于此的疾病或 病癥包括與不希望有的或被破壞的B細(xì)胞有關(guān)的那些，例如B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤、B細(xì) 胞性急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性白血病，以及類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和相關(guān)的關(guān)節(jié)病。與不希望有的或被破壞的T細(xì)胞不適當(dāng)?shù)?存在有關(guān)或特征在于此的疾病或病癥包括T細(xì)胞性急性成淋巴細(xì)胞性白血病、T細(xì)胞性非 何杰金淋巴瘤和移植物抗宿主病。與不希望有的或被破壞的骨髓細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮嬖谟嘘P(guān)或 特征在于此的疾病或病癥包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病和慢性粒單細(xì)胞白血 病。與不希望有的或被破壞的漿細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮嬖谟嘘P(guān)或特征在于此的疾病或病癥包括漿 細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞病和意義未定的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)。與不希望有的 或被破壞的癌細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮嬖谟嘘P(guān)或特征在于此的疾病或病癥包括良性和惡性癌癥，特 別是乳腺、前列腺、卵巢、睪丸、子宮、子宮頸、膀胱、結(jié)腸、小或大腸、腎、肺(包括小細(xì)胞肺 癌)、食管、膽囊、胰腺、胃、甲狀腺、皮膚、骨、骨髓、淋巴結(jié)、腦、咽喉、舌、血和肝的癌癥。
與非腫瘤細(xì)胞的過量或存活期延長有關(guān)的疾病或病癥包括與血小板過量有關(guān)的 障礙例如血小板增多癥和凝固障礙，例如中風(fēng)和心臟病發(fā)作，與血紅細(xì)胞過量有關(guān)的障礙 包括紅細(xì)胞增多癥、與白細(xì)胞過量有關(guān)的障礙和與組織肥大有關(guān)的障礙?！坝行Я俊笔侵钢辽俨糠诌_(dá)到需要的應(yīng)答，或者延遲發(fā)生或抑制發(fā)展或完全阻止所 要治療的特定疾病的發(fā)生或發(fā)展所必需的量。該量各不相同，取決于所要治療個(gè)體的健康 和身體情況、所要治療個(gè)體的分類群、所需要的保護(hù)程度、組合物的配制、醫(yī)學(xué)情況的評估， 及其他相關(guān)因素。我們希望，該量落在相對較寬的范圍內(nèi)，該范圍是通過常規(guī)試驗(yàn)即可確定 的。與人類患者有關(guān)的有效量，例如可以落在每劑量為每kg體重約0. Ing至每kg體重約 Ig的范圍內(nèi)。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，該劑量的范圍是，每劑量為每kg體重1 μ g-lg，例 如，每劑量的范圍是每kg體重lmg-lg。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑量的范圍是，每劑量為每kg 體重lmg-500mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑量的范圍是，每劑量為每kg體重lmg_250mg。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑量的范圍是，每劑量為每kg體重lmg-lOOmg，例如每劑量高達(dá)每 kg體重50mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑量的范圍是，每劑量為每kg體重lyg-lmg?？梢?調(diào)節(jié)給藥方案以提供最佳的治療應(yīng)答。例如，可以每日、每周、每月或其他適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔 施用多次分劑量，或者按照情況的緊急程度所示相應(yīng)減少劑量。本文涉及的“治療”和“預(yù)防”應(yīng)當(dāng)認(rèn)為以其最廣義考慮。術(shù)語“治療”并不必然是 指治療患者直至完全康復(fù)。類似地，“預(yù)防”也并不必然是指患者最終并未感染疾病。因此， 治療和預(yù)防包括特定病癥的癥狀的改善，或者預(yù)防或減小發(fā)生特定病癥的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語“預(yù) 防”可以認(rèn)為是減小特定病癥的嚴(yán)重度或減少其發(fā)生。“治療”也可以減小所患病癥的嚴(yán)重度。本發(fā)明還包括治療的組合，例如給哺乳動物一起施用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽或前藥和其他藥物或方法，所述藥物和方法是用于治療特征在于不希望有的或被 破壞的細(xì)胞不適當(dāng)存活或增殖的疾病和病癥。本發(fā)明的化合物可以在這些其他藥物或方法 前、后或同時(shí)施用。例如，本發(fā)明的化合物可以與其他化學(xué)治療藥，或與其他療法例如放射 治療聯(lián)合施用。適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)治療藥包括但不限于，環(huán)磷酰胺、多柔比星、依托泊苷磷酸鹽、紫 杉醇、托泊替康、喜樹堿、5-氟尿嘧啶、他莫昔芬、十字孢堿、阿瓦斯汀、愛必妥、伊馬替尼和 長春新堿。如果可以在治療中使用，本發(fā)明的化合物可以作為純化合物施用。在一個(gè)特別的 實(shí)施方案中，活性成分是以藥物組合物存在。因此，在本發(fā)明的一個(gè)其他方面，提供一種藥物組合物，包含式(I)的化合物 其中S1 是 S 或 Se ；W是芳基或雜芳基；
X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是CV2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、CV3烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Cp7 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、(CH2) q 鹵素、(CH2) q0H, CV7 烷氧基(CH2) t、C2_7 烯氧基(CH2) t、C2_7 炔氧基(CH2) t、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7 烷硫 基(CH2) t、C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、-(CH2)q 芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和C^3烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；?、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C"烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、Cp7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ；M 是 0、S 或 NR5 ；η 是 0、1 或 2;q 是 1-7 ；r 是 1-4 ；t 是 0 或 1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)任選的取代基任選取代；及其藥學(xué)可接受的鹽、酯和異構(gòu)體，和至少一種藥學(xué)可接受的載體。所述載體(或多種載體)必須是“可接受的”，其意思是與組合物中的其它成分相
容并且對其受者無害。藥物制劑包括適于口服給藥、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或胃腸外 (包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些制劑，或適合吸入或吹入施用的形式。由此，本發(fā)明 的化合物可以與常規(guī)的輔料、載體、賦形劑或稀釋劑一起形成藥物組合物及其單位劑量的 形式，并且可以按下述形式使用，如固體，如片劑或填充型膠囊劑；或液體，如溶液、混懸劑、 乳劑、酏劑，或用其填充的膠囊劑，所有這些形式都用于口服使用；呈栓劑的形式，用于直腸 給藥；或呈無菌可注射溶液劑的形式，用于腸胃外(包括皮下)使用。所述藥物組合物及其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有其他的活性化合物或成分，以及所述 單位劑型可含有任何合適的有效量的活性成分，所述有效量與所使用的預(yù)定每日劑量范圍 相稱。因此，每片含有十(10)毫克活性成分或更寬地含有0. 1至二百(200)毫克活性成分 的制劑是合適的代表性的單位劑型。本發(fā)明的化合物可以按種類廣泛的口服或腸胃外劑型 給藥。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，以下劑型可包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明 化合物的藥用鹽或衍生物作為活性組分。
對于從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物而言，藥用載體可以是固體或液體。固體 形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是 一種或多種物質(zhì)，其還可充當(dāng)稀釋齊 、矯味齊 、增溶齊 、潤滑劑、助懸齊 、粘合齊 、防腐劑、片 劑崩解劑或包囊材料。在粉末劑中，載體為微細(xì)分散的固體，其為與微細(xì)分散的活性組分的混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按合適的比例混合，然后壓制 成所期望的形狀和大小。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，粉劑和片劑含有5%或10% -約70%的活性化合物。 合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意在包括活性化合物與作為載體 的包囊材料的配制劑，得到其中活性組分被一種載體包圍并含或不含多種載體的膠囊，由 此使活性組分與載體相混合。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁 囊劑和錠劑可以按適于口服給藥的固態(tài)形式使用。對于制備栓劑而言，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，然 后通過攪拌將活性組分均勻分散在其中。然后將熔化的均相混合物倒入合適大小的模子 中，使其冷卻，由此固化。適于陰道給藥的制劑可以按如下形式存在陰道栓劑、塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊 齊U、泡沫劑或噴霧劑，這些制劑除活性成分之外還含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水或水_丙二醇溶液。例如，可 將腸胃外注射液體制劑配制成聚乙二醇水溶液的溶液劑。由此，可將本發(fā)明的化合物配制成用于腸胃外給藥(例如注射給藥如推注給藥或 連續(xù)輸注給藥)，并且可以按單位劑型存在，所述單位劑量形式在添加有防腐劑的安瓿、預(yù) 裝填注射器、小容量輸注容器或多劑量容器中。該組合物可呈以下形式在油性或水性基質(zhì) 中的混懸劑、溶液劑或乳劑，可含有制劑物質(zhì)，如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？商娲?， 活性成分可以呈粉末形式，其如下得到對無菌固體進(jìn)行無菌分裝或?qū)θ芤哼M(jìn)行冷凍干燥， 在使用前用合適的載體例如滅菌無熱原水重新溶解。適于口服的水溶液可如下制備將活性組分溶于水中，當(dāng)需要時(shí)加入合適的著色 齊U、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適于口服的水混懸劑可如下制備將微細(xì)分散的活性組分分散于含有粘性物質(zhì)， 如天然膠或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它公知的助懸劑的水中。還包括固體形式的制劑，其用于在使用前將所述固態(tài)形式的制劑轉(zhuǎn)化為液體形式 的制劑用于口服。所述液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。這些制劑除活性組分之外還 可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
對于局部給藥至表皮而言，可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或配制成透皮貼劑。軟膏劑和乳膏劑可例如用添加有合適的增稠劑和/或膠凝劑的水性基質(zhì) 或油性基質(zhì)配制。洗劑可用水性基質(zhì)或油性基質(zhì)配制，并且通常還含有一種或多種乳化劑、 穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部給藥的制劑包括在矯味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍樹 膠中含有活性藥物的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的 軟錠劑；以及在合適的液態(tài)載體中含有活性成分的漱口劑。溶液劑或混懸劑可通過常規(guī)的方式例如用滴管、移液管或噴霧器直接施用至鼻 腔。該制劑可以按單劑量或多劑量形式提供。在滴管或移液管的后一種情況下，這可如下 實(shí)現(xiàn)患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑。在噴霧器的情況下，這可例如借助計(jì) 量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。為了改善鼻遞送和滯留，本發(fā)明的化合物可用環(huán)糊精包囊，或與期望 用于在鼻粘膜中提高遞送和滯留的那些物質(zhì)配制在一起。給藥至呼吸道也可借助氣霧劑來實(shí)現(xiàn)，其中活性成分在含有合適推進(jìn)劑的加壓包 裝中提供，所述推進(jìn)劑是例如氯氟烴(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷， 二氧化碳，或其它合適的氣體。氣霧劑還可適宜地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量 可通過使用計(jì)量閥來控制?？商娲兀钚猿煞挚梢园锤煞勰┑男问教峁?，例如化合物在合適的粉劑基質(zhì)如 乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉劑混合物。適宜地，粉末劑載體會在鼻腔中形成凝膠。粉末劑組合物可以以單位劑型存在，例 如，如由明膠的膠囊劑或藥筒；或發(fā)泡包裝，其中的粉劑可借助吸入器進(jìn)行給藥。在意欲給藥至呼吸道的制劑包括鼻內(nèi)制劑中，該化合物通?？删哂行〉牧６?，如1 至10微米或更小的級別。所述粒度可通過本領(lǐng)域已知的方式如微粉化來得到。當(dāng)需要時(shí)，可使用適合提供活性成分的持續(xù)釋放的制劑。在特定的實(shí)施方案中，藥物制劑呈單位劑型。在這種形式中，將制劑再分成含有適 當(dāng)量的活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，所述包裝含有離散量的制 齊U，如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。此外，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁 囊劑或錠劑本身，或者可以是呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何這些制劑。具體的藥物組合物為液體制劑或粉劑，用于鼻內(nèi)給藥；片劑或膠囊劑，用于口服； 以及液體制劑，用于靜脈內(nèi)給藥?，F(xiàn)在參照以下實(shí)施例來描述本發(fā)明，所述實(shí)施例闡明了本發(fā)明的一些具體方面。 然而，應(yīng)該理解的是，以下對本發(fā)明的描述所具有的特殊性不能代替以上對本發(fā)明的描述 所具有的一般性。
實(shí)施例實(shí)施例15-[5-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]_2_呋喃基]_2_氯-苯甲酸(表1的化合物4)的制備(a) 5-(5-乙?；鵢2_呋喃基)_2_氯-苯甲酸的制備按照Oleinik等人的方法進(jìn)行2_乙?；秽姆蓟?。
將2-氯-5-氨基苯甲酸(3. 4g,20mmol)懸浮于水(30mL)中，攪拌下加入濃鹽酸 (IOmL)。在冰中冷卻該混合物，在滴加亞硝酸鈉(1.5g)的水(SmL)溶液時(shí)攪拌。約15分 鐘后，滴加2-乙?；秽?2. 2g,20mmol)的丙酮(IOmL)溶液和氯化銅(Ig)的水(5mL)溶 液，同時(shí)加入冰冷卻的重氮鹽溶液。將該混合物加熱至室溫，放置3天，在此期間分離出黑 色油狀物。從燒瓶中倒出大部分的水層，將剩余的黑色油狀物溶解于氫氧化鈉的稀水溶液。 用二氯甲烷(50mL)洗滌該堿性溶液，然后分離，用稀鹽酸酸化。用二氯甲烷(2xl00mL)萃 取酸性水層，干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到呈乳狀固體的粗產(chǎn)品(1. 9g)。1H NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :2.5(s，3H) ；6.8(d，lH) ；7. 25 (d, 1H) ；7. 48 (d, 1H)； 7.81(d，lH) ;8.3(s，lH)。(b)通過2-氯苯并噻唑與胼的水合物在乙醇中的反應(yīng)來制備2-胼基苯并噻唑 [Katz,1951]。(c)化合物4的制備將5-(5_乙?；?2-呋喃基)-2_氯-苯甲酸(IOOmg)溶于熱乙醇(8mL)，加入 2-胼基苯并噻唑(50mg)的乙醇(4mL)溶液。攪拌該混合溶液，并在回流下加熱1小時(shí)，在 此期間形成了蒼白色的乳狀沉淀。將反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到呈乳膏狀固體的腙產(chǎn)物， 即化合物4(85mg)。1H NMR譜匯總于下表12中。實(shí)施例2 分兩步分別制備化合物1，2，3，5-15，20-23，26-35，40 和 41 (a)使用上述實(shí)施例1 (a)部分所述的Meerwein反應(yīng)條件，將適當(dāng)?shù)耐轷；s環(huán)， 即R2 (0 = C)-雜環(huán)與由適當(dāng)?shù)?被基團(tuán)R7取代的)3-氨基苯甲酸形成的重氮鹽反應(yīng)；(b)按照與上述實(shí)施例1(c)部分所述類似的反應(yīng)條件，將上述形成的3_(烷酰 基_雜環(huán))_苯甲酸衍生物與2-胼基苯并噻唑縮合。通過1H NMR譜，在一些情況下也通過MS確認(rèn)化合物的結(jié)構(gòu)，1H NMR譜匯總于下表 12中。實(shí)施例35-[5-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]-2-呋喃基]-2-氨基-苯甲酸(表1的 化合物16)的制備(a)以下列方式進(jìn)行Meerwein芳化反應(yīng)5-氨基-2-硝基苯甲酸(2g，llmmol) 溶于水(16mL)和鹽酸(5.6mL)。在0-5 °C下分份加入亞硝酸鈉(910mg, 13. 2mmol)的水 (5. 2mL)溶液，將該反應(yīng)混合物在5°C下再攪拌20分鐘。在5°C和攪拌下，同時(shí)將2-乙?；?呋喃(1. 21g，llmmol)的丙酮(7. 2mL)的溶液和二水合氯化銅(II) (598mg)的水(3. 8mL)溶 液加入到該重氮鹽溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后放置過夜。過濾精制沉淀的粗 產(chǎn)物，然后用乙酸乙酯和石油醚研磨。在真空干燥箱中干燥后，得到呈黃色固體的5-(5_乙 ?；?2-呋喃基)-2-硝基-苯甲酸(1.44g，48% )。(b)在攪拌和氮?dú)庀拢蛏鲜鱿趸衔?500mg，1. 82mmol)的甲醇(40mL)溶液 和甲酸銨(1.72g，27. 3mmol)的混合物中加入碳鈀(10%，220mg。在環(huán)境溫度下2小時(shí)后， 通過硅藻土塞過濾內(nèi)含物，并用甲醇洗滌。濃縮濾液，將固體懸浮在水中以洗除過量的甲酸 銨。過濾所需的2-氨基苯甲酸衍生物，并在真空干燥箱中在30°C下干燥。得到呈棕色固體 的產(chǎn)物(281mg,63% )0
(c)向上述2-氨基-5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-苯甲酸(67mg，0. 28mmol)的乙 醇(2mL)溶液中加入苯并噻唑-2-胼(45mg，0. 28mmol)的乙醇(2_3mL)溶液，在70_80°C下 將該溶液加熱1小時(shí)。在冷卻、過濾并干燥后，分離所需的腙，即化合物16(53mg，50% )/H NMR譜列于下表12中。實(shí)施例4
5-[5-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]-2-呋喃基]-2-苯甲酰氨基-苯甲酸(表 1的化合物17)的制備(a)在0°C下，向上述實(shí)施例3，(b)部分所述的2_氨基_5-(5_乙?；鵢2_呋喃 基)_苯甲酸(70mg，0. 29mmol)的乙醇(2mL)混懸液中加入IN氫氧化鈉(281yL)，然后滴 加苯甲酰氯(37yL，0. 32mmol)。在3小時(shí)內(nèi)將該混合物緩慢加熱至環(huán)境溫度。在濃縮該反 應(yīng)混合物后，在IN HCl和乙酸乙酯之間將其分離。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，過濾后真空除 去溶劑。將粗產(chǎn)物懸浮在少量的甲醇中，濾出所需的呈固體的產(chǎn)物。干燥后，得到該苯甲酰 胺衍生物(90mg,90% )0(b)按照與實(shí)施例1，(C)部分所述類似的方法得到該?；虚g體的腙。在乙醇 (2mL)中將31mg(0. 09mmol)的上述(a)部分的苯甲酰胺產(chǎn)物與15mg(0. 09mmol)的苯并噻 唑-2-胼縮合。分離所需的呈白色固體的腙，即化合物H(SSmgjl1^)ZH NMR匯總于表12中。實(shí)施例5以兩步法分別制備化合物18，19，24，25和36-38，包括按照與上述實(shí)施例4所述類 似的方法，用適當(dāng)?shù)孽；葘?-氨基-5-(5-乙?；?2-呋喃基)_苯甲酸?；Ｍㄟ^1H NMR和/或質(zhì)譜表征這些化合物，其匯總在表12中提供。實(shí)施例6[4-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]-苯氧基]-乙酸(表2的化合物200)的制 備加熱下將苯并噻唑-2-胼(33mg，0. 2mmol)溶于乙醇(3mL)，并加入到4-乙?；?氧基乙酸(40mg，0. 2mmol)的乙醇(4mL)溶液中。該溶液在回流下加熱1小時(shí)，然后冷卻并 在室溫下放置。過濾收集分離的沉淀，并風(fēng)干，得到化合物200 (60mg，85% )。1H NMR譜匯 總于下表12中。實(shí)施例7按照與上述實(shí)施例6所述類似的方法，通過苯并噻唑-2-胼與適當(dāng)?shù)耐磻?yīng)來分 別制備化合物201-207，210，211和212。主要通過1H NMR譜表征這些化合物，其匯總在表 12中提供。實(shí)施例8N-甲磺?；?5-[5-[l-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]-2_(N_甲基吡咯 基)]-2_氯-苯甲酰胺(表3的化合物301)的制備(a)如下使用與實(shí)施例1所述的Meerwein芳化類似的條件將5_氨基_2_氯苯甲 酸(697mg，4. Immo 1)溶于水(6. 55mL)和鹽酸(2. 06mL)，然后用冰冷卻至0_5°C，緩慢加入 亞硝酸鈉(336mg，4.9mmol)的水(1. 13mL)溶液使其重氮化。向此處產(chǎn)生的重氮類物質(zhì)中 加入2-乙?；?1-甲基吡咯(500mg，4. lmmol)的丙酮(2. 67mL)溶液，然后加入二水合氯化銅(II) (221mg, 1. 3mmol)的水(1. 40mL)溶液。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后放?4 小時(shí)。過濾收集所形成的沉淀，然后用石油醚和乙酸乙酯研磨，得到純凈的2-氯-5-(2-乙 ?；?N-甲基吡咯基)_苯甲酸產(chǎn)物(787mg，70% )。(b)將上述(a)部分的吡咯基_苯甲酸(50mg，0. 18mmol)溶于無水二氯甲烷 (3mL)，在環(huán)境溫度和攪拌下，向該溶液中加入甲磺酰胺(14mg，0. 15mmol), EDCI (43mg, 0. 23mmol)和DMAP(27mg，0. 23mmol)。16小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物并在IN HCl和乙酸乙 酯之間分配。分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾后除去溶劑。在硅石上通過柱 色譜(用5/1 二氯甲烷甲醇洗脫)精制粗產(chǎn)物，得到2-氯-5-(2-乙?；?N-甲基吡咯 基)-N-甲磺酰基苯甲酰胺產(chǎn)物(21mg，33% )。(c)在熱乙醇(l-2mL)中上述酮(14mg，0. 038mmol)與苯并噻唑_2_胼(6mg， 0. 038mmol)反應(yīng)，得到呈乳膏狀固體的苯并噻唑-腙(llmg，48%，即化合物301)。通過1H NMR表征該腙，其譜匯總于下表12中。實(shí)施例9按照與上述實(shí)施例8，(b)和(C)部分所述類似的方法，由適當(dāng)?shù)谋郊姿嶂苽漉；?磺酰胺化 合物 208-209，303，310，311，314-316，337，338 和 347-350。主要通過 1H NMR 譜表 征這些化合物，其匯總在表12中提供。實(shí)施例103-[5-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]_2_呋喃基]-苯基乙酸(表3的化合物 302)的制備分兩步制備化合物302 (a)使用如上述實(shí)施例1，(a)部分所述的Meerwein反應(yīng)條件，將乙?；秽c 3-氨基苯基乙酸形成的重氮鹽反應(yīng)；(b)按照與上述實(shí)施例1，(C)部分所述類似的反應(yīng)條件，將上述形成的3-(5_乙 ?；?2-呋喃基)_苯基乙酸與2-胼基苯并噻唑縮合。通過1H NMR譜確認(rèn)其結(jié)構(gòu)，1H NMR 數(shù)據(jù)匯總于下表12中。實(shí)施例113- {5- [1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_呋喃_2_基)-N- (3_苯基-丙酰 基)“苯磺酰胺(表3的化合物304)的制備(a) 3-氨基苯磺酰胺將3-硝基苯磺酰胺(1. Olg, 5mmol)懸浮于IOmL的MeOH中。然后加入THF，直至 固體溶解。然后在0°C下連續(xù)加入乙酸銨(1.45g，23mm0l)和Pd/C (10%，205mg)。將溫度 保持于0-5°C，直至放氣完全停止。然后將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。然后通過硅藻 土盒過濾該反應(yīng)混合物，用THF徹底沖洗固體殘余物。濃縮濾液，得到呈白色固體的3-氨基 苯磺酰胺，其可以在接下來使用而無須進(jìn)一步精制(810mg，93%)。MS(+ESI) :173. 0(Μ+Η+)。
(b) 3- (5-乙?；?呋喃-2-基)-苯磺酰胺 將3-氨基苯磺酰胺(750mg，4. 36mmol)懸浮于6. 8mL的水中。然后加入濃鹽酸 (2. 16mL)，接著在0°C下滴加亞硝酸鈉(391mg，5. 67mmol，在2. ImL中)的水溶液。反應(yīng)液在 0°C下攪拌15分鐘。加入乙?；秽?437yL，4. 36mmol)的3mL丙酮溶液，然后加入水合氯 化銅(238mg，1. 4mmol)的2mL水溶液。然后將反應(yīng)液緩慢加熱至室溫，攪拌72小時(shí)，在此期間形成了棕色固體。蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑，向剩余的水溶液中加入二氯甲烷和乙酸乙酯的混合 物。研磨該混合物。除去溶劑，加入更多的乙酸乙酯。然后過濾分離固體。當(dāng)化合物的純度 較低時(shí)，可以在該階段中使用石油醚/乙酸乙酯的混合物來重結(jié)晶。1HNMR(Cl6-DMSC^ppm) 8. 22 (s, 1H) ,8. 05 (d, J = 7. 88Hz，1H)，7. 81 (d，J = 7. 86Hz，1H)，7. 67 (t，J = 7. 82Ηζ，1Η)， 7. 57 (d, J = 3. 72Hz, 1H)，7. 47(s，2H)，7· 29 (d, J = 3. 74Hz, 1Η)，2· 45(s，3H)。MS (+ESI) 266. 1 (Μ+Η.)。(c) 3- (5-乙?；?呋喃-2-基)_Ν_ (3_苯基-丙?；?-苯磺酰胺 將苯丙酰氯(135 μ L，Immo 1)加入到3_ (5-乙?；?呋喃_2_基)-苯磺酰胺和三 乙胺(153yL，lmm0l)的3mL 二氯甲烷溶液中的混合物。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小 時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋該混合物，并用IN HCl (3次)、水、鹽水沖洗，用Na2SO4干燥。濃 縮得到黃色的稠狀油。使用二氯甲烷/甲醇的98 2混合物，在硅石上通過快速色譜法精 制殘余物。得到呈粘稠的黃色油狀的產(chǎn)物(145mg,73% )0 NMR(CDC13，ppm) 8. 79 (br s, 1H)，8· 35(s，1H)，8· 02-7. 98(m，2H)，7· 55(t，J = 7. 94Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 3·68Ηζ，1Η)， 7. 21-7. 08(m，3H)，7. 05-7. 03(m，2H)，6. 90(d，J = 3. 71Hz, 1H) ,2. 88 (t, J = 7. 47，2H)， 2. 60 (t, J = 7. 73Hz，2H)，2. 54(s，3)。(d) 3- {5- [1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_呋喃_2_基)-N- (3_苯基-丙 酰基)-苯磺酰胺 將3-(5-乙?；?呋喃-2-基)-N-(3-苯基-丙?；?_苯磺酰胺(43mg，0. llmmol) 和苯并噻唑-2-胼(20mg，0. 12mmol)在ImL的乙酸中的混合物在60°C下加熱16小時(shí)。此 后沉淀出了黃色固體。過濾收集，用少量的乙酸和二乙醚沖洗，并在真空干燥箱中干燥，得到標(biāo)題化合物(30mg，55% )。NMR譜匯總于表12中(化合物304)。實(shí)施例123- {5- [1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_呋喃-2-基)_N_ (4_苯基-丁酰 基)“苯磺酰胺(表3的化合物305) (a) 3- (5-乙酰基-呋喃_2_基)_N_ (4_苯基-丁?；?-苯磺酰胺
將EDCI (190mg，lmmol)禾P DMAP(127mg, lmmol)力卩入到 3-(5-乙?；?呋 喃-2-基) -苯磺酰胺(133mg，0. 5mmol)和4-苯基丁酸(82mg，0. 5mmol)在4mL的二氯甲 烷的混合物中。反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時(shí)。使用與實(shí)施例11，(c)部分相同的操作和 精制方法，得到呈粘稠的黃色油狀的產(chǎn)物(154mg,75% ) NMR(CDC13，ppm) 8. 49 (br s, 1H)，8. 38 (s, 1H)，8. 02 (t，J = 7. 04Hz，2H)，7. 59 (t, J = 7. 87Hz, 1H)，7. 27 (d, J = 3. 71Hz, 1H)，7. 23-7. 13 (m, 3H)，7. 07-7. 04 (m, 2H)，6. 90 (d, J = 3. 71Hz ，1H)，2. 56 (t，J = 7. 36， 2H)，2. 53 (s, 3H)，2. 56 (t, J = 7. 32Hz,2H)，1. 90 (q, J = 7. 67Hz,2H)。(b) 3- {5- [1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-乙基]-呋喃-2-基)_N_ (4_苯基-丁 酰基)-苯磺酰胺(表3的化合物305) 按照與實(shí)施例11，(d)部分基本上相同的方法，使用原料3-(5_乙?；?呋 喃-2-基)-N- (3-苯基-丁?；?-苯磺酰胺(80mg, 0. 19mmol)和苯并噻唑-2-胼(36mg， 0. 22mmol)，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(63mg，59% )0其NMR譜匯總于表12中。實(shí)施例13按照實(shí)施例11和12所述的任_方法，通過適當(dāng)?shù)幕酋０泛汪人岬呐己戏謩e制備 ?；酋０坊衔?300，307-309，312，313，317-319，321-328，332-336，341-343，351-354， 356-359，362-369，375-379，382和503。通過它們的^ NMR譜表征這些化合物，其匯總在 表12中提供。實(shí)施例14
N-乙酰基-3- {5- [1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_噻吩_2_基}-苯磺酰 胺(表3的化合物306) (a) 3- (5-乙?；?噻吩_2_基)-苯磺酰胺
通過讓氮?dú)馔ㄟ^溶液來給3-溴苯磺酰胺(118mg，0. 5mmol)，5-乙?；?噻 盼-2-硼酸(170mg，lmmol)，氟化鉀(174mg，3mmol)的5mL9 1 MeOH/水混合物的混合物除 氣。然后加入乙酸鈀(5!^，4!1101%)，通過將燒瓶浸入油浴中使反應(yīng)液立即達(dá)到701。在該 溫度和氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)混合物攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，使用二氯甲烷/乙酸乙酯95 5 至90 10在Si02上通過快速色譜法精制殘余物。得到黃色固體(91mg，65% )。(b) N-乙?；?3- (5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯磺酰胺 按照實(shí)施例12，(a)部分所述的方法，使用3_ (5_乙?；?噻吩_2_基)-苯磺酰 胺(23mg，0. 08mmol)和乙酸(7u L,0. 084mmol)。使用 CH2Cl2/MeOH 98 2，在 Si02i精制， 得到呈黃色固體的標(biāo)題酰基磺酰胺(18mg,68% )0 NMR(d6-DMS0,ppm) 12. 2(br s，1H)， 8. 16(t，J= 1. 65Hz，1H)，8. 10 (d，J = 8. 01Hz，1H)，7. 98 (d，J = 4. 02Hz，1H)，7. 91 (d，J = 7. 89Hz, 1H), 7. 73 (d, J = 4. 14Hz, 1H)，7. 71 (d, J = 7. 89Hz, 1H)，2. 56(s，3H)，1. 94(s，3H)。 MS(-ESI) :M-H、322.3。(c)N-乙?；?3-{5-[1_(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]-噻吩_2_基}-苯 磺酰胺 按照實(shí)施例11，(d)部分所述的方法，進(jìn)行苯并噻唑-2-胼和N-乙?；?3- (5-乙 酰基-噻吩-2-基)_苯磺酰胺(23mg，0.08mmol)的縮合。得到呈黃色固體的化合物 306(18mg,68% )。匯總于表12的NMR譜(d6_DMS0)表明，所獲得的化合物是反式/順 式腙異構(gòu)體的21混合物。實(shí)施例15
3- {5- [1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_呋喃-2-基} -N- (4-苯基_2_氨
基丁?；?“苯磺酰胺三氟乙酸鹽(化合物320)
NHBoc(a) 3- {5- [1-(苯并噻唑_2_基-亞胼基)_乙基]-呋喃_2_基} _N_ (4_苯基_2_叔 丁氧基羰基氨基丁酰基)“苯磺酰胺按照實(shí)施例12，(a)部分所述的偶合條件，通過L-Boc-同苯基丙氨酸(143mg， 0. 51mmol)和3-(5-乙?；?呋喃-2-基)_苯磺酰胺(135mg，0. 51mmol)的反應(yīng)來制備酰 基磺酰胺中間體。得到呈黃色固體的化合物(170mg，63%)。(b) 3- {5- [ 1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_呋喃-2-基} _N_ (4-苯基_2_氨
基丁?；?_苯磺酰胺三氟乙酸鹽用5mL 20 %三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理3-{5_[1_(苯并噻唑_2_基-亞胼 基)-乙基]-呋喃-2-基} -N- (4-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酰基)-苯磺酰胺(170mg， 0.32mmol)。反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)。將殘余物吸收到甲苯中，并濃 縮該混合物。重復(fù)該操作3次。真空干燥所得到得黃色固體(179mg，定量)。(c) 3- {5- [ 1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_呋喃_2_基} (4-苯基_2_氨
基丁?；?_苯磺酰胺三氟乙酸鹽 按照實(shí)施例11，(d)部分所述的典型操作，3-{5-[1_(苯并噻唑-2-基-亞胼 基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-氨基丁酰基)_苯磺酰胺三氟乙酸鹽(173mg， 0. 32mmo 1)和苯并噻唑_2_胼(87. 4mg，0. 33mmol)的反應(yīng)得到呈黃色固體的標(biāo)題化合 物(93mg，42%)。NMR(d6_DMS0，ppm)表明其為異構(gòu)體的 2 1 混合物。8. 19(s，lH)， 7. 97 (br s, 1H)，7. 90 (d, J = 7. 89Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 7. 87Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 6. 18Hz, 1H)，7. 57 (t, J =7. 80Hz, 1H)，7. 26-7. 17 (m, 3H)，7. 14-7. 12 (m, 2H)，7. 04-7. 02 (m, 3H)， 7. 98 (d, J = 3. 56，1H)，3. 60 (br s，3H)，2. 56-2. 46 (m, 1H)，2. 38-2. 28 (m, 2H)，1. 94-1. 87 (m, 2H)。MS(+ESI) :574. 2.實(shí)施例16按照與實(shí)施例15所述類似的系列反應(yīng)，由適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的氨基酸制備?；?酰胺化合物 329-331，339，340，344-346，360，361，370-374，380，381 和 383-386。主要通過 它們的^ NMR譜表征這些化合物，其匯總在表12中提供。實(shí)施例173' -[1-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_乙基]_聯(lián)苯基-3-羧酸(表5的化合物 500) 將3'-乙?；?聯(lián)苯基-3-羧酸(120mg，0. 5mmol)和2_胼基苯并噻唑(91mg， 0. 55mmol)懸浮于乙醇(1. 5mL)中，在60°C下加熱2. 5小時(shí)。然后使反應(yīng)液冷卻，過濾沉淀， 并用乙醇洗滌。得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(140mg，72% )。NMR譜匯總于表12中。實(shí)施例18(a) (3-溴-苯基)-甲磺酰胺 將溶于6mL丙酮的3_溴芐基溴(3g，12mmol)加入到亞硫酸鈉(2. 89g，18. 3mmol) 的9mL水的溶液中。反應(yīng)液在60°C下加熱16小時(shí)。濃縮該混合物，在真空干燥箱中干燥 所得到的白色固體。然后將該固體懸浮于含幾滴DMF的42mL甲苯中。然后加入亞硫酰氯 (9mL, 123mmol)，反應(yīng)液在110°C下加熱15小時(shí)。將該深黃色混合物冷卻至室溫，并倒于碎 冰和乙酸乙酯上。用冰水洗滌有機(jī)相2次，然后用鹽水洗滌，用MgS04干燥。濃縮得到糊 狀固體，將其溶于10mL的THF。將該溶液加入到含少量DMAP晶體的25%氫氧化銨水溶液 在10mL THF溶液中的混合物中。反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)液倒于水/乙 酸乙酯混合物上。用乙酸乙酯萃取水相3次。用飽和NaHC03和鹽水洗滌合并的有機(jī)相， 用Na2S04干燥并濃縮。得到灰白色固體。用Et20研磨幾次，并在水中重結(jié)晶，得到呈無色 針狀的(3-溴-苯基)_ 甲磺酰胺(3. lg，57%，經(jīng)3步)。NMR(d6-DMS0, ppm) 7. 58 (t, J = 1. 81Hz, 1H)，7. 51 (dt, J = 8. 11，1. 17Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 7. 69Hz, 1H)，7. 26 (t, J = 7. 81Hz, 1H)，4. 58 (br s，2H)，4. 28(s，2H)。
(b) [3- (5-乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-甲磺酰胺
將(3-溴-苯基)-甲磺酰胺(0. 5g. 2mmol)，2_乙酰基-噻吩_5_硼酸(180mg， 4mmol)，PdCl2(PPh3)2(88mg，5mol% )，碳酸鈉(2.63mL 的 2M水溶液)在 1 1 1 DME/ Et0H/H20混合物中的混合物在90°C下加熱4小時(shí)。使反應(yīng)液冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并倒 于水上。用乙酸乙酯萃取水相3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用MgS04干燥并濃縮。 殘余物在乙醇中重結(jié)晶。得到呈棕色晶體的產(chǎn)物(274mg，39%)。NMR(d6-DMS0, ppm) 7. 92 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 73-7. 71 (m, 2H)，7. 60 (d, J = 4. 57Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 7. 66Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 7. 69Hz, 1H)，6. 86 (s, 2H)，4. 31 (s，2H)，2. 51 (s，3H)。(c) N-乙?；?C- [3- (5-乙酰基-噻吩_2_基)-苯基]-甲磺酰胺 按照實(shí)施例11c所述的方法，使用[3-(5-乙?；?噻吩-2-基)_苯基]_甲磺酰 胺和乙酰氯得到上述產(chǎn)物。MS(-ESI) :M-H:336. 3。
(d) N- (4-苯基)丁?；?C- [3- (5-乙酰基-噻吩_2_基)-苯基]-甲磺酰胺 按照實(shí)施例12a所述的方法，使用[3_(5_乙?；?噻吩-2-基)-苯基]-甲磺 酰胺和 4-苯基丁酸得到上述產(chǎn)物。NMR(CDC13，ppm) 7. 92 (d，J = 4Hz，1H)，7. 73-7. 71 (m， 2H)，7. 60 (d, J = 4. 57Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 7. 66Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 7. 69Hz, 1H)，6. 86 (s, 2H)，4.31(s，2H)，2.51(s，3H)。MS(-ESI) :M_H :336. 3。實(shí)施例195-[3-[l_(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]-苯基]-2-糠酸(表4的化合物400)的 制備(a) 5- (3_乙?；交?-2-糠酸的制備按照與上述實(shí)施例1，(a)部分所述類似的方法，通過3-氨基-乙酰苯的重氮化來 進(jìn)行糠酸的芳化。將3-氨基-乙酰苯(1. 4g，lOmmol)的水(15mL)溶液和濃鹽酸(6mL)冷 卻至0-5°C，緩慢加入亞硝酸鈉(0. 84g，12mmol)的水(4mL)溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于 5°C。在加入完成后，將該澄清的灰棕色重氮鹽溶液在0-5°C下攪拌15分鐘，然后緩慢地同 時(shí)加入糠酸(1. lg，lOmmol)的丙酮(6mL)溶液和二水合氯化銅(0. 5g)的水(3mL)溶液。然 后將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒎胖眠^夜。用二氯甲烷(2x50mL)萃取該棕色的油狀 混合物，并分離有機(jī)層，干燥(MgS04)并濃縮，得到黑色油狀物(1. 5g)。在硅石上通過色譜法 部分精制粗產(chǎn)物，先用氯仿，然后用甲醇/氯仿作為洗脫液，得到不純的呈棕色固體的 5-(3-乙?；交?-2-糠酸(70mg,3% ) 'HNMR if (CDC13) 8 (ppm) :2.65(s，3H) ；6.87 (d， 1H) ；7. 2-8. 0(m，18H) ；8. 33(s，lH)表明了標(biāo)題化合物的存在。(b)化合物400的制備將該不純的5-(3_乙?；交?-2_糠酸(70mg)溶于熱乙醇(5mL)并加入2_胼 基苯并噻唑(40mg)的乙醇(3mL)溶液。攪拌合并后的溶液，并在回流下加熱1小時(shí)，在此 期間形成了灰白色乳膏狀沉淀。使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到呈乳膏狀固體的腙產(chǎn)物，即 化合物400 (35mg)，LC/MS表明主要組分的質(zhì)譜為m/e 378 (M+1)。咕NMR譜匯總于下表12中。實(shí)施例205-[3-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]-苯基]-2-噻吩羧酸(表4的化合物401)的制備(a) 5- (3_乙酰基苯基)-2-噻吩羧酸的制備實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的第一步是5-溴-2-噻吩羧酸(lOOmg，0. 481mmol)和3-乙?；交?硼酸(84mg，0. 511mmol)之間的偶合反應(yīng)。將上述兩種物質(zhì)吸收到甲醇和水(1 1, 6mL) 的混合物中。向該混合物中加入碳鈀(10%，12mg)和碳酸鉀(98mg，0.924mmol)，并在回流 下加熱2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全后，通過硅藻土塞過濾內(nèi)含物，并用甲醇洗滌。在除去溶劑后， 將殘余物懸浮于IOmL水中，并在冰浴冷卻的同時(shí)用2N HCl酸化。過濾沉淀的白色固體，并 在真空干燥箱中在30°C下干燥。分離得到97mg(82%)的純凈產(chǎn)物。(b)化合物401的制備將5- (3-乙?；交?-2-噻吩羧酸(50mg)和2_胼基苯并噻唑(33mg)懸浮于熱 乙醇(2mL)中。攪拌該混合物并在回流下加熱1小時(shí)，在此期間形成了灰白色乳膏狀沉淀。 使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到呈乳膏狀固體的腙產(chǎn)物，即化合物401 (69mg，86% )。1H NMR 譜匯總于下表12中。實(shí)施例213-[4-[1-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]-5-羥基-3-甲基-吡唑-1-基]-苯甲 酸(表5的化合物501)的制備(a) 3-(5-羥基-3-甲基吡唑基)_苯甲酸的制備將乙酰乙酸乙酯(1. 3mL，IOmrnol)和3_胼基-苯甲酸(1. 5g，IOmrnol)溶于乙醇 (20mL)中，攪拌該溶液并在回流下加熱5小時(shí)，在其后進(jìn)行的薄層色譜法(tic)表明，反 應(yīng)已經(jīng)完全。將該混合物倒于冷水中，得到油狀沉淀，收集，再溶于稀碳酸氫鈉溶液中。冷 卻該溶液，用稀鹽酸緩慢酸化，得到淡橙色固體，過濾收集，得到粗吡唑產(chǎn)物(2. lg,95%)0 1H NMRi普(d6DMS0) δ (ppm) :2.09(s，3H) ；5. 36 (s, 1H) ；7. 50(dd，lH) ；7. 72 (d, 1H) ；7. 95 (d, 1H) ；8. 29 (s，1H)。(b)3-(4-乙?；?5-羥基-3-甲基吡唑基)_苯甲酸的制備攪拌下，將3-(5-羥基-3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(0.4g，2mmol)，乙酸酐 (400yL,4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg)加入到甲苯(20mL)中。攪拌該混合物，在 回流下加熱4小時(shí)，其后的tic表明所有原料都已消耗，形成了新的移動較慢的物質(zhì)。在稀 鹽酸中震蕩該混合物，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮，得到呈橙色泡沫的粗產(chǎn)物。1H NMR 譜(d6DMS0) δ (ppm) :2.38(s，3H) ；2.40(s，3H) ；7. 56(dd，lH) ；7. 78 (d, 1H) ；7. 99 (d, 1H)； 8. 29 (s，1H)。質(zhì)譜(ESI+) :m/e 261 (M+1)。(c)化合物501的制備將3-(4_乙?；?5-羥基-3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(65mg)溶于熱乙醇(8mL)， 加入2-胼基苯并噻唑(42mg)的乙醇(3mL)溶液。攪拌該澄清溶液，在回流下加熱1小時(shí)， 在此期間形成了灰白色乳膏狀沉淀。使反應(yīng)液冷卻并放置過夜，然后過濾，得到腙產(chǎn)物，即 化合物501，呈乳膏狀固體的(78mg，80% )，質(zhì)譜(ESI+)為m/e 408 (M+1) 0 1H NMR譜匯總 于下表12中。實(shí)施例223-{5-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]-2-噻吩基}-2_甲基-苯甲酸(表1的化合物39)的制備
(a) 3-(5-乙酰基-噻吩_2_基)_2_甲基-苯甲酸 在微波輻射下，將3-溴-2-甲基苯甲酸(300mg，1. 4mmol)，2-乙酰基-噻吩-5-硼 酸(332mg, 1. 96mmol)，PdCl2 (PPh3) 2 (49mg, 5mol % )，溴化叔丁基銨(89mg, 0. 14mmol)，碳酸 鉀(578mg，4. 2mmol)在二烷H20(5 2 ；5mL)中的混合物在70°C下加熱1小時(shí)。冷卻反 應(yīng)液，用乙酸乙酯稀釋，并倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相，然后用2N鹽酸溶液酸化。過濾 收集沉淀的固體，用水洗滌，得到乳膏狀白色固體(170mg)。通過1H NMR證明該固體是起始 酸和產(chǎn)物的50 50混合物。該固體無需進(jìn)一步精制即可用于下一反應(yīng)。(b)將上述乙?；绶匝苌?40mg，0. 164mmol)和苯并噻唑_2_胼(27mg， 0. 164mmol)的混合物的ImL乙酸溶液在60°C下加熱16小時(shí)。然后過濾收集沉淀的固體， 用水洗滌，在真空干燥箱中干燥，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(20mg，31%)。1H NMR譜匯 總于表12中。實(shí)施例23N-乙?；?3-{5-[l-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]_2_呋喃基}_4_氯-苯磺酰 胺(表3的化合物355)的制備 a) 3- (5-乙酰基_2_呋喃基)_4_氯-苯磺酰胺 將3-氨基-4-氯-苯磺酰胺(200mg，Immo 1)溶于濃HCl (0. 5mL)和水(5mL)的混 合物中。然后在0°C下加入亞硝酸鈉(84mg，1. 2mmol)的1.6mL水溶液。5分鐘后，開始產(chǎn) 生氣體，立即加入乙?；秽?110mg，lmmOl)的0. ImL丙酮溶液，然后加入氯化銅(50mg， 0. 3mmol)的0.45mL水溶液。2小時(shí)后，向該反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取 水層3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚/乙酸乙酯 (40 60至70 30)在硅石上精制，得到黃色固體(70mg，43% )。MS:300(M+H)。無需進(jìn) 一步精制即可用于下一步驟。b)按照與實(shí)施例11所述類似地?；碗晷纬蓷l件，將3-(5_乙?；?2-呋喃 基)-4-氯-苯磺酰胺轉(zhuǎn)化成化合物355。其1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例245-{5-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]_2_呋喃基}-苯磺酸(表3的化合物387)的制備a) 3- (5_乙?；?呋喃_2_基)-苯磺酸將3-氨基苯磺酸(1. lg, IOmmol)溶于水(15mL)和濃鹽酸(5mL)的混合物，將該 溶液冷卻至5°C。攪拌下緩慢加入亞硝酸鈉(0. 8g, IOmmol)的水(4mL)溶液，以使溫度不會 上升到5°C以上。約15分鐘后，向該冰冷的重氮鹽溶液中同時(shí)緩慢地加入2-乙酰基呋喃 (1. lg, IOmmol 的丙酮(8mL)溶液和 CuCl2. 2Η20 (0. 56g,3mmol)的水(5mL)溶液。將該反應(yīng) 混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒎胖?4小時(shí)。減壓除去丙酮，用二氯甲烷萃取剩余的溶液以除去任 何初始的酮。將水層蒸發(fā)至干燥，用乙醇(2x25mL)研磨該暗綠色-棕色殘余物，蒸發(fā)合并 的乙醇萃取物，并用于硅膠柱(40g)。用氯仿甲醇(20 1)洗脫，得到呈黑色油狀的產(chǎn)物 (400mg)和洗脫的第一化合物，質(zhì)譜(ESI—) :265 (M-I)。b)將苯并噻唑-2-胼(35mg)加入到3_ (5-乙?；?呋喃_2_基)-苯磺酸(60mg) 的熱乙醇(3mL)溶液中。攪拌該溶液，并在80°C下加熱，幾分鐘后觀察到形成了沉淀?；亓?1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集橙色沉淀，得到標(biāo)題腙(50mg)。1H NMR譜匯總于 表12中。實(shí)施例25N-嘧啶-2-基-3-[5-[l-(2-苯并噻唑基-亞胼基)乙基]_2_呋喃基]-苯磺酰 胺(表3的化合物389)的制備 a)N-(嘧啶-2-基)_3_ (5-乙酰基-呋喃_2_基)-苯磺酰胺向3-(5_乙?；?呋喃-2-基)_苯磺酰胺(120mg)(實(shí)施例11)和2_氯嘧啶 e (SOmg)的二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液中加入無水碳酸鉀(IOOmg)，攪拌下將該混合物在 100°C下加熱24小時(shí)。減壓除去DMF，用稀鹽酸中和殘余物，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。干 燥乙酸乙酯層，蒸發(fā)至干燥，在硅石(10g，CHCl3)上通過色譜精制殘余物，得到呈淡黃色固 體的嘧啶基-磺酰胺(45mg)。b)將苯并噻唑-2-胼(20mg)加入到N-(嘧啶_2_基)_3_ (5-乙?；?呋 喃-2-基)_苯磺酰胺(30mg)的熱乙醇(3mL)混懸液中。攪拌該混懸液，并在80°C下加熱， 20分鐘后形成了澄清溶液。1小時(shí)后，使該溶液冷卻，2天后過濾收集橙色沉淀，得到標(biāo)題腙 (26mg)。1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12.實(shí)施例26使用與實(shí)施例25所述類似地條件，由3- (5-乙?；?呋喃_2_基)-苯磺酰胺和 適當(dāng)?shù)穆缺交蚵萠雜環(huán)，然后腙形成，來制備磺酰胺化合物388和390。主要通過它們的1H NMR譜表征這些化合物，其匯總在表12中提供。實(shí)施例276-{3-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)乙基]_苯基]-吡啶_2_羧酸(表6的化合物 600)的制備
a) Suzuki 偶合3-乙?；交鹚?802mg，4. 89mmol)，6_溴鄰吡啶甲酸(764mg，3. 80mmol)，溴化 叔丁基銨(lllmg，0· 38mmol)，碳酸鉀(1. 42g, 10. 3mmol)和反式-二氯二 (三苯基膦)鈀 (II) (134mg，0. 19mmol)溶于二烷(15mL)和水(8mL)的混合物。在微波(120W)條件下，將該 溶液在100°C下加熱1小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物倒于水/乙酸乙酯混合物中。萃取后， 用2N鹽酸(pH 3)酸化水層，得到白色沉淀，過濾收集，得到所需的產(chǎn)物(731mg，80%)。 1H-NMR(CI6DMSo) δ (ppm) :2.67(s，3H) ；7. 66 (t, 1H) ；8. 05 (t, 1H) ；8. 11 (t, 1H) ；8. 30 (dd, 1H) ；8. 44 (d, 1H) ；8. 69 (s, 1H)。b)腙形成將a)部分的產(chǎn)物(100mg，0.41mmOl)溶于熱乙醇(2mL)，加入2_胼基苯并噻唑 (68mg,0.41mmol)的乙醇(2mL)溶液。攪拌該澄清溶液，在60°C下加熱14小時(shí)，在此期 間形成了灰白色乳膏狀沉淀，使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到呈乳膏狀固體腙產(chǎn)物(143mg， 90% )。The 1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例286-{3-[1-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]-苯基]-吡啶-2-甲酸乙酯(表6的化 合物602)的制備a)酯化將實(shí)施例27，a)部分的產(chǎn)物(50mg，0. 21mmol)溶于1. 3mL乙醇中，加入亞硫酰 氯(llyL，0. 15mmol)。攪拌該澄清溶液，并加熱至回流5小時(shí)。使反應(yīng)液冷卻，濃縮，然 后加入乙酸乙酯和2N氫氧化鈉的混合物。用乙酸乙酯(2xl5mL)萃取有機(jī)層，用鹽水洗滌 合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到所需的中間體(53mg，94%)。1H NMR(d_氯仿) δ (ppm) :1. 49(t,3H) ；2. 71 (s,3H) ；4. 52(q，2H) ；7. 62 (t, 1H) ；7. 92-8. 02 (m，2H)，8. 05 (dd， 1H) ；8. ll(dd，lH) ；8. 37 (dd，1H)，8. 64 (s，1H)。b)腙形成將a)部分的酯(16mg，0.059mmOl)溶于熱乙醇(ImL)，加入2_胼基苯并噻唑 (10mg,0. 059mmol)的乙醇(ImL)溶液。攪拌該澄清溶液，在60°C下加熱14小時(shí)，在此期間 形成了灰白色乳膏狀沉淀。使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到呈乳膏狀固體的腙產(chǎn)物(19mg， 77% )0 1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例29以與上述實(shí)施例28的化合物602所述類似的方式，制備酯類化合物603-605和 624。1H NMR譜或MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例30以與上述實(shí)施例8的化合物301所述類似的方式，制備?；酋０坊衔?01，608 和617。MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例313-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)茚滿-6-基]-苯甲酸(表6的化合物606)的制備a) Suzuki 偶合將3-羧基苯基硼酸(154mg，0. 93mmol)，6-溴-1-茚滿酮(198mg，0. 94mmol)，溴化 叔丁基銨(28mg，0.093mmol)，碳酸鉀(354mg，2. 57mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)鈀(II) (33mg,0. 047mmol)溶于4mL 二烷和2mL水的混合物中。在微波(120W)條件下將該溶 液在100°C下加熱1小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物倒于水/乙酸乙酯混合物中。萃取后， 用2N鹽酸(pH 3)酸化水層，得到白色沉淀，過濾收集，得到所需的產(chǎn)物(103mg，44%)。 1H NMR(d6DMS0) δ (ppm) :2.71(m，2H) ；3. 16(m，2H) ；7. 62 (t, 1H) ;7.71(d，lH) ；7. 87 (s, 1H)；
7.95-8. 05 (m, 3H) ；8. 21(s，lH)。b)腙形成將a)部分的產(chǎn)物(50mg，0. 20mmol)溶于熱乙醇(2mL)，加入2_胼基苯并噻唑(33mg,0. 20mmol)的乙醇(2mL)溶液。攪拌該澄清溶液，并在60°C下加熱14小時(shí)，在此期 間形成了灰白色乳膏狀沉淀。使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到呈乳膏狀固體的腙產(chǎn)物，即化 合物606 (66mg, 83% ) 1H NMR譜匯總于表12中。實(shí)施例32N-苯并噻唑-2-基-N' -(1-{3-[6-(1Η-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-苯基}_亞 乙基)_胼(化合物607)a) 6- (3-乙?；?苯基)_吡啶_2_腈 將2-氯-6-氰基吡啶(lOOmg，0. 72mmol)，3_ 乙?；交鹚?138mg，0. 86mmol)， Pd(PPh3)2Cl2(35mg)和碳酸鉀(0. 66mL 的 2M 水溶液)的 6mL 的 1 1 1 Et0H/DME/H20 混合溶液在80°C下加熱3小時(shí)。沉淀出淡棕色固體。將全部反應(yīng)液倒于水和乙酸乙酯上。 用AcOEt萃取水層3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。用Et2O 研磨復(fù)原的固體，并干燥。得到白色固體(93mg, 58 % ) ο 1HNMR (d6-DMS0, ppm) 2. 68 (s, 3H)，7. 71 (t，1H)，8. 05 (dd, 1H)，8. 10 (d t, 1H)，8. 20 (t, 1H)，8. 36 (dt, 1H)，8. 43 (dd, 1H)，
8.62 (t, 1H)。13CNMR(d6-DMS0，ppm) 26. 9，117. 5，124. 8，126. 3，128. 0，129. 5，129. 7，131. 3， 132. 7，137. 2，137. 5，139. 3，156. 8，197. 7。b) 1-{3- [6- (1H-四唑 _5_ 基)-吡啶 _2_ 基]-苯基}-乙酮 在ImL的DMF中，在80°C下加熱6_ (3-乙?；?苯基)-吡啶_2_腈(44mg， 0. 2mmol)，疊氮化鈉(19mg，0. 22mmol)和氯化銨(15. 2mg，0. 22mmol)。3 小時(shí)后，TLC (90 10 CH2Cl2/MeOH)表明原料已完全轉(zhuǎn)化。冷卻反應(yīng)液，并真空濃縮。將殘余物吸收到水中，加入 HCl 2N。過濾收集沉淀并干燥(25mg，47% )。LCMS :M+H = 266。c)腙形成
在乙醇中，在60°C下加熱1- {3-[6- (1H-四唑_5_基)-吡啶_2_基]-苯基}-乙 酮(30mg，0. llmmol)和苯并噻唑-2-基-胼(21mg，0. 17mmol)。2小時(shí)后，形成了白色固體。 過濾收集，并用水和少量的二乙醚沖洗。然后真空 干燥該固體(18mg，38% )。1H NMR和MS 的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例336-{3-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)_乙基]-苯基}_吡啶-2-羧酸(1H-四 唑-5-基)-酰胺(化合物609) a) 6- (3-乙酰基-苯基)_吡啶_2_羧酸(1H-四唑_5_基)-酰胺 將1，1，_羰基二咪唑(170mg，1. 05mmol)加入到6_(3_乙?；?苯基)-吡啶_2_羧 酸(241mg, Immo 1)的THF/DMF(2. 4mL/l. 2mL)溶液中。在室溫下將該反應(yīng)液攪拌1. 5小 時(shí)。然后加入2-氨基四唑，將反應(yīng)液在60°C下加熱2小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，力口 入水，然后加入2M HCl0沉淀出白色固體，過濾收集，用水沖洗并干燥(243mg，79%)。1H NMR(d6-DMS0, ppm) :4· 77(s，3H)，7· 72 (t, 1H)，8· 08 (d, 1Η)，8· 17-8. 27(m，2H)，8· 42 (d, 1Η)， 8. 3 (m, 2Η)。b)腙形成 在乙醇中，在60 °C下加熱6-(3-乙?；?苯基)_吡啶-2-羧酸(1Η-四 唑-5-基)-酰胺(154mg，0. 5mmol)和苯并噻唑-2-基-胼(91mg，0. 55mmol)。4小時(shí)后，形 成了白色固體，過濾收集，用水和少量的二乙醚沖洗。然后真空干燥該固體(139mg，61%)。 1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例346-[1-(2_苯并噻唑基亞胼基)茚滿-6-基]-吡啶-2-羧酸(表6的化合物610)的制備a)硼酸酯的制備 將6-溴-1-茚滿酮(183mg，0. 87mmol)，二硼酸二頻那醇酯(286mg，1. 12mmol)，乙 酸鉀(186mg, 1. 72mmol)和[1，1’_ 二 (聯(lián)苯基膦)二茂絡(luò)鐵]-二氯鈀(16mg，0. 022mmol) 溶于4mL甲醇中，溶液在60°C下攪拌14小時(shí)。使反應(yīng)液冷卻，在硅藻土上過濾并濃縮，得到 黑色油狀物。在硅石上通過快速色譜法精制粗產(chǎn)物，使用7 3，然后是9 1的石油烴和 乙酸乙酯作為洗脫液，得到硼酸酯(50mg，22%)。1H NMR(d_氯仿)δ (ppm) :1.36(s，12H)； 2. 69 (m, 2H) ；3. 16 (m, 2H) ；7. 48 (d, 1H) ；8. 00 (s, 1H)，8. 25 (s, 1H)。b) Suzuki 偶合將a)部分的硼酸(50mg，0. 19mmol)，6_溴鄰吡啶甲酸(34mg，0. 17mmol)，硼氫化叔 丁基銨(5mg，0.017mmol)，碳酸鉀(63mg,0. 46mmol)和反式-二氯二 (三苯基膦)鈀(II) (6mg，0. 0085mmol)溶于ImL 二烷和0. 5mL水。在微波(120W)條件下將該溶液在100°C下加 熱1小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)混合物倒于水/乙酸乙酯混合物中。萃取后，用2N鹽酸(pH 3)酸化水層，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮， 得到所需的產(chǎn)物(2511^，60%)。1!1匪1 ((1-氯仿)δ (ppm) :2.80(m，2H) ；3. 24(m,2H) ；7. 67 (d, 1H) ；7. 78(dd，lH) ；8. 07(d，lH) ；8. 21(t，lH) ；8. 32 (dd，1H)，8. 37 (s，1H)。c)腙形成將b)部分的產(chǎn)物(25mg，0099mmol)溶于熱乙醇(ImL)，加入2_胼基苯并噻唑 (25mg，0. 15mmol)的乙醇(ImL)溶液。攪拌該澄清溶液，在60°C下加熱14小時(shí)，在此期間 形成了灰白色乳膏狀沉淀。使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，得到粗腙產(chǎn)物，通過用甲醇洗滌來精 制，得到呈乳膏狀固體的純凈的腙產(chǎn)物(16mg，40%)。1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例356-{5-[1-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]_2_噻吩基]-吡啶_2_羧酸(表5的化 合物502)的制備按照與上述化合物610基本上相同的步驟，由市售的2-乙?；?5-溴噻吩開始制 備化合物502。1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例366-[8-(2_苯并噻唑基亞胼基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-吡啶-2-羧酸(表6的 化合物611)的制備 a) 1-四氫萘酮-7-硼酸酯的制備將7-溴-四氫萘酮(200mg，0. 89mmol)，二硼酸二頻那醇酯(296mg，1. 16mmol)，乙 酸鉀(192mg, 1. 78mmol)和[1，1，_ 二 (聯(lián)苯基膦)二茂絡(luò)鐵]-二氯鈀(17mg，0. 023mmol) 溶于4mL甲醇，溶液在60°C下攪拌14小時(shí)。使反應(yīng)液冷卻，在硅藻土上過濾并濃縮，得到黑色油狀物。在硅石上通過快速色譜法精制粗產(chǎn)物，使用石油醚，然后是9 1的石油醚和 乙酸乙酯作為洗脫液，得到硼酸酯(160mg,66% )0 iHNMRW-氯仿)δ (ppm) :1.31(s，12H)； 2. 11 (m, 2H) ；2. 63 (t, 2H) ；2. 95 (t, 2H)，7. 21 (s，1H)，7. 85 (dd, 1H)，8. 47 (s, 1H)。b) Suzuki 偶合
將a)部分的硼酸酯(80mg，0. 29mmol)，6_溴鄰吡啶甲酸(51mg，0. 26mmol)，溴化 叔丁基銨(7. 5mg,0. 026mmol)，碳酸鉀(94mg，0. 69mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)鈀 (II) (8. 7mg,0. 013mmol)溶于ImL 二烷和0. 5mL水的混合物。在微波(120W)條件下將該溶 液在100°C下加熱1小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物倒于水/乙酸乙酯混合物上。萃取后， 用2N鹽酸(pH 3)酸化水層，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥 (Na2SO4)并濃縮，得到所需的產(chǎn)物(30mg,39% ) 1H NMR(d6-dmso) δ (ppm) :2.06(m，2H)； 2. 63(t，2H) ；2. 99(t，2H) ；7. 96 (dd, 1H) ；8. 03(t，lH) ；8. 18 (dd, 1H) ；8. 31 (dd，1H)，8. 59 (d， 1H)。c)腙形成將b)部分的四氫萘酮衍生物(34mg，0. 13mmol)溶于熱乙醇(ImL)，加入2_胼基苯 并噻唑(32mg，0. 19mmol)的乙醇(ImL)溶液。攪拌該澄清溶液，并在60°C下加熱6小時(shí)，在 此期間形成了灰白色乳膏狀沉淀。使反應(yīng)液冷卻，然后過濾，用熱甲醇洗滌，得到呈乳膏狀 固體的腙產(chǎn)物(22mg,41% ) ο 1H NMR(d6-dmso) δ (ppm) :1.90(m，2H) ；2. 83(m，4H) ；7. 10 (t, 1H) ；7. 28 (t, 1H) ；7.37(d，2H) ；7. 75 (d, 1H) ；8. 02 (dd, 1H) ；8. 05-8. 18 (m，3H)，8. 81 (s，1H)， MS 415 (M+1)。實(shí)施例376- [4- (2-苯并噻唑基亞胼基)-色滿-4-酮_6_基]-吡啶_2_羧酸(表6的化合 物612)的制備按照與上述化合物611基本上相同的步驟，由市售的6-溴色滿-4-酮開始制備化 合物612。1H NMR和MS的詳細(xì)數(shù)據(jù)匯總于表12中。實(shí)施例385-{5-[1-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]-2-噻吩基}呋喃_2_羧酸(表7的化合 物700)的制備a) 5- (5-乙酰基-噻吩_2_基)-呋喃_2_羧酸在微波輻射下，將5-溴-糠酸(lOOmg，0. 52mmol)，2-乙酰基-噻吩_5_硼酸 (125mg，0. 68mmol)，PdCl2 (PPh3) 2 (18mg, 5mol % )，溴化四丁基銨(17mg，0. 07mmol)，碳酸鉀 (578mg, 1. 56mmol)的混合物的二烷H20(2 Iml)溶液在70°C下加熱30分鐘。冷卻反 應(yīng)液，用乙酸乙酯稀釋，倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相，然后用2N鹽酸溶液酸化。濾出 沉淀的固體，用水洗滌，得到灰白色固體(58mg,46% )0 1HnMR(CI6-DMSO) δ 7. 96 (1Η, d，J =4. 2Hz)，7. 65 (1H, d, J = 3. 9Hz)，7. 35 (1H, d, J =3. 6Hz)，7. 20 (1H, d, J =3. 6Hz)， 2. 56 (3H, s)。b)腙形成將a)部分的糠酸(20mg，0. 085mmol)和苯并噻唑-2-胼(15mg，0. 094mmol)在 ImL 乙酸中的混合物在60°C下加熱16小時(shí)。此后，沉淀出固體。過濾收集，用水洗滌，并在真空 干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固體的標(biāo)題化合物(25mg，77% )。1H NMR譜匯總于表12中。
實(shí)施例395-{5-[l-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]-2-噻吩基}-噻吩-2-羧酸(表7的化 合物701)的制備a) 5- (5-乙?；?噻吩_2_基)-噻吩_2_羧酸
在微波輻射下，將5-溴-2-噻吩羧酸(325mg，1. 57mmol)，2_乙?；?噻吩-5-硼 酸(373mg，2. 2mmol), PdCl2 (PPh3) 2 (55mg, 5mol % )，溴化四 丁基銨(51mg，0. 16mmol)，碳酸 鉀(578mg，4. 71mmol)的混合物的二烷H20(5 2. 5mL)溶液在70°C下加熱30分鐘。冷 卻反應(yīng)液，用乙酸乙酯稀釋，倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相，然后用2N鹽酸溶液酸化。 在泵上濾出沉淀的固體，用水洗滌，得到淡棕色固體(160mg，41% )。1H NMR(d6-DMS0) δ 7. 93 (1Η, d, J = 4. 2Hz)，7. 70 (1H, d, J = 3. 9Hz)，7. 59 (1H, d, J = 3. 9Hz)，7. 55 (1H, d, J = 3. 9Hz)，2. 54 (3H, s)。b)腙形成將a)部分的噻吩(20mg，0. 079mmol)和苯并噻唑 _2_ 胼(15mg，0. 087mmol)在 ImL 乙酸中的混合物在60°C下加熱16小時(shí)。此后，沉淀出固體。過濾收集，用水洗滌，并在真空 干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固體的標(biāo)題化合物(27mg，84% )。1H NMR譜匯總于表12中。實(shí)施例40N-乙?；鵢6-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8_四氫-萘_2_基]-吡 啶-2-磺酰胺(表6的化合物615)a) 6-溴-吡啶_2_ (N-叔丁基)-磺酰胺將芐基硫醇(6. 3g，51mmol)加入到氫氧化鈉(13. 6g，15%水溶液(w/w))中。力口 入甲苯(15!^)，然后加入2，6-二溴吡啶(5g，34mmol)，最后加入溴化四丁基銨(300mg， 0.93mmol)。反應(yīng)液在80°C下加熱4小時(shí)，然后倒出該混合物，并分離水層。用水洗滌有機(jī) 層，用MgSO4干燥。濃縮甲苯溶液，得到粘稠的黃色油狀物，其無需進(jìn)一步精制即可用于下一 步驟。在0°C下，將次氯酸鈉(150mL)的5%水溶液滴加到2-溴-6-芐基硫代吡啶(6. 71g， 1 Ommol)的水(80mL)，CH2Cl2 (103mL)和濃鹽酸(13mL)混合溶液中。在加入完成后，將反應(yīng) 液在0°C下再攪拌30分鐘。然后用冰冷的水洗滌該反應(yīng)液，用冰冷的CH2Cl2萃取2次。用鹽 水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2SO4干燥。將濾液冷卻至-78°C，加入叔丁胺(13mL，124mmol)。 將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝兀脻恹}酸將反應(yīng)液酸化至PH = 1，用CH2Cl2萃取3次。用水和鹽 水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。用flashmaster精制系統(tǒng)，在SiO2上通過快 速色譜法精制固體殘余物。條件石油醚/乙酸乙酯80 20，2分鐘；80 20至65 35， 15分鐘；65 35，10分鐘；65 35至50 50，3分鐘。得到棕色固體。最后用Et2O研 磨，得到白色固體(1. 51g,22% ) ο NMR 1H(Cl6-DMSC^ppm) :8· 00-7· 93 (m，2H)，7. 87-7. 84 (m， 1H)，7. 85(brs.，1H)，1. 09(s，9H)。匪R 13C NMR(d6_DMS0，ppm) 160. 5，141. 7，141. 0，131. 1， 120. 9,53. 6,29. 8。b) 6-溴-吡啶-2-磺酰胺將TFA (2mL)加入到 6_ 溴-吡啶 _2_ (N-叔丁基)-磺酰胺(478mg，1. 63mmol)中， 反應(yīng)液在60°C下攪拌3小時(shí)。真空除去TFA，加入石油醚和Et2O的混合物，使棕色固體沉淀。 收集并用 Et2O 研磨 3 次。得到白色固體(125mg,32% )。NMR 1H(Cl6-DMSC), ppm) 7. 98 (t，J =7. 5Hz, 1H)，7. 91 (dd, J = 7. 5 和 1. 2Hz, 1H)，7. 87 (dd, J = 7. 5 和 0. 9Hz, 1H)。
c) 6- (8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-吡啶_2_磺酰胺在微波反應(yīng)器中將6-溴-吡啶-2-磺酰胺(65mg，0. 27mmol)，7_ (4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧硼環(huán)戊烷-2-基)-3，4_ 二氫-2H-萘-1-酮(97mg，0. 36mmol)，溴化四丁 基銨(TBAB) (10mg，0. 04mmol)和 Pd (PPh3) 2C12 (13mg，0. 02mmol)的二烷水(1. 2mL/0. 6mL) 溶液在100°C下加熱1小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取水相3次。用水和鹽水洗滌合并 的有機(jī)相，用Na2SO4干燥。濃縮得到棕色固體，用Et2O研磨。得到灰白色固體。分析(NMR) 表明有雜質(zhì)存在，但是該化合物無需進(jìn)一步精制即可用于反應(yīng)。NMR 1H(Cl6-DMSC^ppm) 8. 6(d，J = 2. IHz, 1H)，8. 36 (dd, J = 8. 1 禾口 2. IHz, 1H)，8. 20 (dd, J = 9. 03 禾口 1Hz，1H)， 8. 11 (t，J = 7. 6Hz, 1H) ,7. 85 (dd, J = 7· 6 和 1Hz，1Η)，7· 53-7. 50 (m，3Η)，3· 01-2. 98 (m， 2H)，2. 66-2. 62 (m, 2H)，2. 10-2. 04 (m, 2H)。d) N-乙?；?6- (8-氧代_5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-吡啶_2_磺酰胺 在室溫下，將6-(8_氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)_吡啶-2-磺酰胺(68mg， 0. 23mmol), EDCI (85. 5mg,0. 45mmol), DMAP(57. lmg,0. 45mmol)和乙酸(16yL，0. 27mmol) 在CH2Cl2中攪拌16小時(shí)。然后加入更多的CH2Cl2，然后加入2M HCl0有機(jī)層用2M HCl洗 滌2次，然后加入NaHCO3，用NaHCO3的飽和溶液洗滌有機(jī)層4次。用2M HCl酸化合并的堿 性水層，直至在PH= 1下沉淀出白色固體。過濾收集固體，用水沖洗，在真空干燥箱中干 燥。得到白色固體(41mg，53%)。NMR 1H(Cl6-DMSC^ppm) :8· 6 (d，1H)，8. 17 (dd, 1H) ,8. 11 (t， 1H)，8· 03(dd，2H)，7· 37 (d, 1Η)，3· 04(t，2H)，2· 73(t，2H)，2· 23(s，3H)，2· 20(t，2H)。LCMS Μ+Η = 345。e) N-乙?；鵢6_[8_ (苯并噻唑_2_基-亞胼基)_5，6，7，8_四氫-萘_2_基]-吡 啶-2-磺酰胺(化合物615) 在60°C下將N-乙?；?6- (8_氧代_5，6，7，8-四氫-萘_2_基)-吡啶_2_磺酰 胺(25mg，0. 073mmol)和苯并噻唑-2-基-胼(12mg, 0. 073mmol)在 0. 5mL 的 E tOH 中攪拌 16小時(shí)。過濾收集形成的白色固體，用EtOH和Et2O沖洗，并在真空干燥箱中干燥(22mg， 61% ) ο匪R和LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。
實(shí)施例41按照與上述實(shí)施例40的化合物615所述類似的系列反應(yīng)來制備化合物613。產(chǎn)物 的匪R和LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例42按照與上述實(shí)施例31的化合物606所述類似的系列反應(yīng)來制備化合物614。產(chǎn)物 的匪R和LCMS的 詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例436-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8_四氫-萘_2_基]-吡啶_2_磺酸 (6-苯基-己?；?-酰胺(化合物616)a) N- (6_苯基-己?；?_6_ (8_氧代_5，6，7，8-四氫-萘_2_基)-吡啶_2_磺酰 胺 在室溫下將6-(8_氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)_吡啶-2-磺酰胺(llmg， 36. 4ymol), EDCI (17mg, 72 μ mol), DMAP (11. lmg,72ymol)和 6-苯基己酸(8. 4mg， 44μ mol)在CH2Cl2中攪拌16小時(shí)。加入CH2Cl2，然后加入2M HC1，有機(jī)層用2M HCl洗滌2 次。然后用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。使用CH2Cl2/Me0H(100 0，然后 99 1)，在SiO2上通過快速色譜法精制所得到的殘余物。得到無色薄膜狀物(13mg，75%)。 NMR 1H(CDCl^ppm) 8. 78 (br s，1H)，8. 57 (d，1H)，8. 16 (dd，1H)，8. 12 (t，1H)，7. 99 (dd，2H)， 7. 30 (d, 1H)，7. 23-7. 11 (m, 3H)，7. 05-7. 02 (m, 2H)，2. 98-2. 94 (m, 2H)，2. 68-2. 63 (m, 2H)， 2. 43-2. 33 (m, 4H)，2. 12-2. 08 (m, 2H)，1. 57-1. 52 (m, 2H)，1. 47-1. 42 (m, 2H)，1. 26-1. 19 (m, 2H)。LCMS =M-H = 475. 3。b) 6-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-吡啶_2_磺酸 (6-苯基-己酰基)-酰胺(化合物616) 在60°C下，將N- (6-苯基-己酰基)_6_ (8_氧代_5，6，7，8_四氫-萘_2_基)-吡 啶-2-磺酰胺(13mg，0. 027mmol)和苯并噻唑-2-基-胼(5mg，0. 027mmol)在 0. 25mL 的 EtOH中攪拌16小時(shí)。加入水后，過濾收集固體產(chǎn)物，用EtOH和Et2O沖洗，在真空干燥箱中 干燥，得到呈淡黃色固體的腙(llmg，65% )。NMR和LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例44
N-{6-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_5，6，7，8_四氫-萘_2_基]-吡 啶-2-基} -4-甲基-苯磺酰胺(化合物618)a) N- (6-溴-吡啶_2_基)-4-甲基-苯磺酰胺在0°C下向2-氨基-6-溴吡啶(500mg，2.89mmol)的無水二氯甲烷(IOmL)溶液中加入DIPEA (757 μ L，4. 34mmol)，然后加入4-甲苯磺酰氯(551mg，2. 89mmol)。在環(huán)境溫 度下將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中分離各層。用鹽 水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮，然后通過柱色譜(2 1石油醚/乙酸乙酯)精制。分離出 502mg(53% )的澄清產(chǎn)物。b) N-[6-(8-氧代-5，6，7，8-四氫萘基-吡啶_2_基)_4_甲基-苯磺酰胺向上述a)部分的溴吡啶(100mg，0. 305mmol)的二烷(1. 3mL)和水(0. 7mL)溶 液中加入4-四氫萘酮-6-硼酸頻那醇酯(108mg, 0. 397mol)，然后加入TBAB (IOmg)、 K2CO3 (127mg)和Pd(PPh3)2Cl2(12mg)。在100°C下該混合物在微波中反應(yīng)60分鐘；150W。濃 縮內(nèi)含物，在水和二氯甲烷中分離。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并除去溶劑，得到77mg(65%) 的澄清產(chǎn)物。c)腙形成將上述產(chǎn)物(75mg，0. 191mmol)的乙醇(2mL)溶液和2-苯并噻唑胼(32mg， 0. 191mmol)在65°C下加熱18小時(shí)。通過冷卻和過濾分離出純凈的產(chǎn)物(64mg，62% )。產(chǎn) 物的LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例45按照與上述實(shí)施例44的化合物618所述類似的系列反應(yīng)，使用適當(dāng)?shù)腘-吡啶 基_磺酰胺來制備化合物619-623。產(chǎn)物的NMR和/或LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例466-[4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-1-乙基-1，2，3，4-四氫-喹啉基_6_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物625)a) 1-乙基-6-碘_4_氧代_1，4_ 二氫喹啉_3_羧酸根據(jù)文獻(xiàn)方法(W0 2006/120545)制備1_乙基_6_碘-4-氧代_1，4_ 二氫 喹啉-3-羧酸乙基酯。在90°C下將該乙基酯(931mg，2. 52mmol)在IN NaOH (2 ImL)和 MeOH(IOmL)中攪拌3小時(shí)。濃縮后，將混合物吸收到水(IOOmL)中，用10%檸檬酸溶液酸 化。過濾收集所得到的沉淀，得到羧酸(802mg,93% )0 1H NMR(DMS0_d6) δ (ppm) :1.36(t， 3Η)，4. 54 (q, 2H)，7. 81 (d, 1H)，8. 18 (dd, 1H)，8. 58 (s, 1H)，9. 03 (s, 1H)。b)l-乙基-6-碘-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉在室溫下將硼氫化鈉(243mg，6. 46mmol)分份加入到a)部分的羧酸的甲醇(20mL) 溶液中。當(dāng)加入完成后，加入單水合對甲苯磺酸(30mg，0. 15mmol)，將該反應(yīng)混合物在 65°C下攪拌1小時(shí)，然后濃縮該混合物。殘余物吸收到乙酸乙酯(50mL)中，分別用飽和碳 酸氫鈉、水和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)并濃縮，得到還原的和去羧酸化的化合物(297mg， 68%)。1H NMR (d-氯仿)δ (ppm) :1. 18(t，3H) ；2. 65(t，2H) ； 3. 37-3. 50 (m，4H) ；6.50 (d， 1H) ；7. 55 (dd, 1H) ；8. 13 (s，1H)。c)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將上述b)部分的碘代化 合物轉(zhuǎn)化為最終化合物625。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提{共。實(shí)施例47
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-1，2，3，4-四氫-喹啉基_6_基]-吡啶_2_羧 酸(化合物626)a) 6-溴 _2，3_ 二氫-IH-喹啉 _4_ 酮在100°C下將 4-溴苯胺(2. Og, 11. 6mmol)和丙烯酸(0. 95mL, 13. 9mmol)在甲苯 (15mL)中攪拌3天。冷卻后，用IN Na0H(150mL)萃取該反應(yīng)混合物。用2N HCl (pH 3) 酸化水層，然后用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并 濃縮，得到N-(4-溴苯基)-3-氨基丙酸(1.65g，58%)。將該羧酸(1. 64g，6. 72mmol)與 聚磷酸(30g)的混合物在90°C下攪拌過夜。使反應(yīng)液冷卻并加入冰水。然后用乙酸乙酯 (2x200mL)萃取該混合物。分別用IN NaOH，水和鹽洗滌水合并的有機(jī)層。干燥(Na2SO4)并 濃縮，得到環(huán)化產(chǎn)物(0. 88g,58% )0 1H NMR(d-氯仿)δ (ppm) :2. 67 (t，2H)，3. 54 (t，2H)， 6. 57 (d, 1H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 92 (s, 1H)。b)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將上述a)部分的溴代喹 啉轉(zhuǎn)化為最終化合物626。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行 Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提 供·實(shí)施例486-[4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-2，3-二氫-苯并噻喃-6-基]吡啶_2_羧酸 (化合物627)a) 6-溴-硫代色滿_4_酮將4-溴苯硫酚(1. 55g，8. 2mmol)與2N NaOH(4mL)混合物加熱至回流溫度。滴 加3-氯丙酸(1. 78g，16. 5mmol)的2N NaOH(8mL)冰冷溶液。接著，將該混合物回流1小 時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(IOOmL)洗滌。用2N HCl (pH 3)酸化水層，并用乙 酸乙酯(2x50mL)萃取。用飽和的碳酸氫鈉溶液萃取合并的有機(jī)層。再用2N HCl (pH 3) 酸化水層，得到白色沉淀，過濾收集，得到3-(4-溴苯基)-巰基-丙酸(1. 08g, 50% )0 1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) :2. 48 (t，2Η)，3. 10 (t，2Η)，7. 26 (d，2Η)，7. 47 (d，2Η)。用聚磷酸處理 將該羧酸轉(zhuǎn)化為硫代色滿酮。b)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將上述a)部分的6_溴-硫 代色滿-4-酮轉(zhuǎn)化為最終化合物627。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著與6-溴鄰吡啶 甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表 12中提供.實(shí)施例496-[9-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-6，7，8，9-四氫_5H_苯并環(huán)庚烯_2_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物628)a) 5-(4-溴苯基)_戊酸將三氯化鋁(1. 33g，10. Ommo 1)加入到溴苯(7. 46g，47. 5mmol)中。在0°C下滴加 戊二酸單乙基酯氯(0. 89g,5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3. 5小時(shí)，然后將該混合物倒于冰水ΛΝ HCl混合物(150mL)中。用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取該混合物。用水，然后 用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。干燥(Na2SO4)并濃縮，得到殘余物，將其吸收到2N NaOH(4mL)和 甲醇(7mL)中。將該混合物回流1. 5小時(shí)，在濃縮后，用2N HCl (pH 3)酸化殘余物，以形 成白色沉淀，過濾收集，得到5-(4-溴苯基)-5-氧代-戊酸(990mg，73%)。1H NMR(d6DMS0) δ (ppm) :1. 78(t，3H)，2. 23(t，3H)，3. 00(t，3H)，7. 69(d，2H)，7. 85(d，2H)。向該酮-羧酸 (970mg, 3. 58mmol)的三氟乙酸(2mL)混合物中滴加三乙基硅烷(1. 4mL, 18. 9mmol)。將該混 合物在55°C下攪拌過夜。濃縮后，堿化(IN NaOH)該混合物并用二乙醚(IOOmL)萃取。然后 酸化(IN HCl)水層，得到沉淀，過 濾收集，得到所需的產(chǎn)物(769mg，84% )。1H NMR(d6DMS0) δ (ppm) :1. 48 (m,4H) ；2. 18(t，2H) ；2. 52(t，2H) ；7. 12(d，2H) ；7. 41(d，2H)。b) 3-溴-6，7，8，9-四氫_5H_苯并環(huán)庚烯_5_酮使用標(biāo)準(zhǔn)條件，用聚磷酸處理將a)部分的羧酸轉(zhuǎn)化為溴代_苯并環(huán)庚烯酮。c)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將上述b)部分的3_溴_6， 7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮轉(zhuǎn)化為最終化合物628。這樣就可以制備硼酸頻那醇 酯，接著與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物 的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例506-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-吡啶-2-羧酸 2-嗎啉-4-基-乙基酯(化合物629)a)使用 EDC (277mg)和 DMAP (177mg)的無水二 氯甲烷(5mL)溶液，將 6- (8-氧 代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-吡啶-2-羧酸(如實(shí)施例36所述)(300mg，1. 12mmol)與 4-(2_羥基乙基)嗎啉(137yL，l. 12mmol)偶合。通過柱色譜(10/1 二氯甲烷-甲醇)精 制粗產(chǎn)物，得到277mg(65% )0b)將上述產(chǎn)物(272mg，0. 716mmol)在回流下與2_苯并噻唑胼(118mg， 0. 716mmol)的乙醇(3mL)溶液加熱5小時(shí)。在FlashMaster (1/1乙酸乙酯/石油醚至僅 用乙酸乙酯)上精制后，分離產(chǎn)物(163mg，43%)。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12
中提供。實(shí)施例516- [4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-2，3- 二氫-4H-1-氧化-苯并噻喃_6_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物630)a) 6-溴-吡啶_2_羧酸叔丁基酯在0°C下，將甲苯磺酰氯(4. 5g,23. 6mmol)加入到6_溴鄰吡啶甲酸(2. 02g, 1 Ommol)和吡啶(5.43mL，67. lmmol)的18mL叔丁醇溶液中。緩慢溫?zé)岱磻?yīng)液至室溫，并攪 拌16小時(shí)。使用少量的Et2O,將該乳狀混合物倒于飽和NaHCO3溶液上。固體沉淀出來，在 蒸發(fā)Et2O后，過濾收集該固體，并在真空干燥箱中干燥。得到白色固體(1.77g，69%)。NMR 1H (CDCl3, ppm) 7. 95 (dd, 1H)，7. 65-7. 58 (m, 2H)，1. 6(s，9H)。LCMS :M+H = 257. 8。b) 6- (4-氧代-硫代色滿-6-基)-吡啶-2-羧酸叔丁基酯

在100°C下，在微波反應(yīng)器中將6-溴-吡啶-2-羧酸叔丁基酯.(159mg， 0. 78mmol)，6- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧硼環(huán)戊烷 _2_ 基)-硫代色滿 _4_ 酮(290mg, lmmol)，碳酸鉀(246mg，1.6mmol)，溴化四 丁基銨(27mg，· μ mol)和 Pd (PPh3) 2C12 (36mg， 52ymol)在2. 4mL的二烷和1. 3mL的水的混合物中攪拌1小時(shí)。然后加入水和乙酸乙 酯。水層用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。用 flashmaster精制系統(tǒng)，在SiO2上通過快速色譜法精制殘余物。條件石油醚/乙酸乙酯 95 5，5 分鐘；95 5 至 70 30，10 分鐘；70 30，5 分鐘；70 30 至 50 50，5 分鐘。 用石油醚和Et2O沖洗得到的固體。得到白色固體(205mg，69% )。NMR 1H(CDClpppm) 8. 67 (d, 1H)，8. 34 (dd, 1H)，7. 96-7. 92 (m, 2H)，7. 84 (t, 1H)，7. 39 (d, 1H)，3. 29-3. 25 (m, 2H)， 3. 03-2. 98(m，2H)，1. 64(s，9H)。c) 6-(2，3- 二氫-4Η_1_苯并噻喃_4_酮氧化物)_吡啶_2_羧酸叔丁基酯在室溫下，以每5分鐘25mL的速度，將m_CPBA(33mg的77%混合物，0. 15mmol) 的0. 3mL氯仿溶液加入到6- (4-氧代-硫代色滿_6_基)-吡啶-2-羧酸叔丁基酯(50mg，
0.15mmol)的0. 3mL的氯仿溶液中。TLC(石油醚/乙酸乙酯50 50)表明，1. 5小時(shí)后反 應(yīng)完成。然后向反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3,劇烈攪拌該混合物。倒出有機(jī)層，再重復(fù)2次 飽和的NaHCO3處理，然后用水洗滌1次。然后直接將氯仿溶液倒于快速色譜的柱上，使用 SiO2 和 CH2Cl2/MeOH 100 0 至 99. 5 0.5，然后是 99 1 至 98. 5 1.5。得到白色固體 (48mg,89% )。NMR 1H(Cl6-DMSC), ppm) 8. 73 (d, J = 2. 0，1H) ,8. 65 (dd, J = 8. 1 禾口 2. OHz, 1H)，8. 03 (dd, J = 7. 4 禾口 1. 3Hz, 1H)，7. 99 (dd, J = 9. 6 和 0. 4，1H)，7. 98 (dd, J = 7. 92 禾口
1.3Hz, 1H)，7. 91 (dd, J = 7. 9 和 7. 44，1H)，3. 57-3. 46 (m, 3H)，3. 00-2. 86 (m, 1H)，1. 64 (s, 9H)。d)6-(2，3- 二氫-4H-1-苯并噻喃_4_酮氧化物)_吡啶_2_羧酸用0. 5mL的甲酸處理該噻喃基-吡啶_2_羧酸叔丁基酯(25mg，70 μ mol)的亞 砜化物，將所得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后濃縮，加入Et20。放置后，除去 Et2O,再進(jìn)行Et2O的處理。然后將所得到的固體在真空干燥箱中干燥(17mg，81% )。NMR 1H(Cl6-DMSC), ppm) 8. 75 (d, 1H) ,8. 60 (dd, 1H)，8. 31 (dd, 1H)，8. 10 (t, 1H) ,8. 04 (dd, 1H)， 8. 01 (d, 1H)，3. 74-3. 66 (m, 1H)，3. 57-3. 48 (m, 1H)，3. 29-3. 19 (m, 1H)，3. 01-2. 91 (m, 1H)。 NMR 13C(d6-DMS0, ppm) 192. 6，166. 0，153. 8，148. 8，146. 8，141. 0，139. 0，132. 3，129. 8， 129. 0，126. 2，124. 3，123. 9,46. 0,30. 4。e)腙形成 在60°C下，將d)部分的噻喃基_吡啶-2-羧酸(9mg，30 μ mol)的亞砜化物和苯并 噻唑-2-基-胼(5mg，0. 030mmol)在0. ImL的EtOH中攪拌16小時(shí)。形成了白色固體，在 加入水后，過濾收集，用EtOH和Et2O沖洗并在真空干燥箱中干燥。得到呈淡黃色固體的化 合物630 (7mg, 54% )。匪R和LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中。實(shí)施例52 6- [4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-2，3- 二氫_1，1_ 二氧化-苯并噻喃_6_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物631)a) 6- (1，1，4-三氧代硫代色滿_6_基)-吡啶_2_羧酸叔丁基酯 在0°C下，將間氯過苯甲酸(m-CPBA，最高77%，112mg，0.5(kimol)的二氯甲烷 (0. 5mL)溶液緩慢加入到實(shí)施例51，b)部分的酮(86mg，0. 25mmol)的二氯甲烷(0. 5mL)溶 液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。然后，加入飽和碳酸氫鹽溶液，劇烈攪拌該混 合物。分離各層，用二氯甲烷(2x5mL)萃取水層。分別用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層。干 燥(Na2SO4)并濃縮，得到殘余物，通過快速色譜法(梯度為50至0%的石油醚的乙酸乙酯 溶液作為洗脫液)精制，得到所需的砜(60mg,64%)o 1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :1.62(s，9H)； 3. 42(t，2H) ；3. 71(t，2H) ；7. 88-8. 07 (m，4H) ；8. 60 (d, 1H) ；8. 63(s，lH)。b)腙形成和酯水解在標(biāo)準(zhǔn)條件下將a)部分的酮轉(zhuǎn)化為苯并噻唑腙。在室溫下，將所得到的化合物 631的叔丁基酯(15mg，0.029mmOl)在甲酸(0. 2mL)中攪拌過夜。濃縮后，用熱甲醇研磨殘 余物并過濾，得到所需的羧酸(llmg，82% )。產(chǎn)物的NMR和LCMS的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例53按照與上述實(shí)施例50的化合物629所述類似的系列反應(yīng)，制備酯類化合物632。 產(chǎn)物的LCMS詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例546- [4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-吡 啶-2-羧酸(化合物633)a) 2-三氟甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉_6_硼酸頻那醇酯在150°C下，在微波反應(yīng)器中將6-溴-2-三氟甲基_2，3_ 二氫-IH-喹啉_4_酮(20mg，68 μ mol，根據(jù) Gong 和 Kato, 2004 制備)，二硼酸二頻那醇酯(19mg, 75 μ mol)，乙酸鉀(20mg,0. 2mmol)和 Pd(dppf)2C12. CH2Cl2 (2mg，2mol % )在甲苯中加熱 8 分鐘。然后用 乙酸乙酯和水稀釋該反應(yīng)混合物。水層用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用 Na2SO4干燥并濃縮。使用石油醚和乙酸乙酯90 10至70 30，在SiO2上通過柱色譜精 制殘余物。得到黃色油狀物(7mg,30% )0 NMR 1H(CDCl3, ppm) :8. 3 (s，1H)，7. 75 (dd，1H)， 6. 79 (d, 1H)，4. 67 (br s，1H)，4. 19-4. 09 (m, 1H)，2. 99-2. 82 (m, 2H)，1. 30 (s, 12H)。b) 6- (4-氧代-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉_6_基)-吡啶_2_羧酸在90°C下，將a)部分的硼酸酯(7mg，21 μ mol)，6_溴鄰吡啶甲酸(4mg, 21 μ mol), Pd (PPh3) 2C12 (lmg, 5mol % ) ^ 9 μ L 2M 碳酸鉀和 0. 2mL DME/Et0H/H20 1:1: 1 的混合 物中攪拌1小時(shí)。然后濃縮該反應(yīng)混合物，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取2次。 向水相中加入稀HC1，水相變渾濁。加入乙酸乙酯，該酸性水相用乙酸乙酯萃取2次。濃 縮有機(jī)相，干燥所得到的固體，得到產(chǎn)物(6mg,85% )0 NMR 1H(CD3OD, ppm) :8.36(s，lH)， 8. 11-8. 08(m，2H)，7· 87-7. 77 (m，2H)，7· 01 (d, 1Η)，4· 43-4. 36 (m, 1Η)，3· 20-3. 12 (m, 1Η)， 2. 89-2. 82 (m, 1Η)。c)腙形成 在60°C下，將6- (4-氧代-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉_6_基)-吡啶_2_羧 酸(6mg，20 μ mol)和苯并噻唑-2-基-胼(3. 4mg, 20 μ mol)在EtOH中攪拌16小時(shí)。形成 了黃色固體，過濾收集并干燥。NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中。實(shí)施例556- [4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-2，2- 二甲基-色滿_4_酮_6_基]-吡啶_2_羧 酸(化合物634)a) 2，2- 二甲基_4_氧代-色滿基_6_硼酸頻那醇酯在150°C下，在微波反應(yīng)器中將6-溴-2，2-二甲基-色滿-4-酮(250mg， 0. 95mmol，根據(jù)Sebille等人，2005制備)，二硼酸二頻那醇酯(275mg, 1. 05mmol)，乙酸鉀 (290mg,3mmol)和 Pd(dppf)2C12. CH2Cl2(90mg，2mol % )在甲苯中加熱 8 分鐘。然后用乙酸 乙酯和水稀釋該反應(yīng)混合物。水層用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4 干燥并濃縮。使用石油醚和乙酸乙酯(95 5，5分鐘；95 5至85 15，7分鐘；85 15 至70 30，15分鐘)，用flashmaster精制系統(tǒng)，在SiO2上通過快速色譜法精制殘余物。 得到黃色固體(293mg，定量)。NMR 1H(CDClyppm) 8. 32 (d, J = 1. 4Hz，1H)，7. 84 (dd，1H)， 6. 87 (dd, 1H)，2. 69 (s, 2H)，1. 42 (s,6H)，1. 29 (s, 12H)。b) 6- (2，2- 二甲基-4-氧代-色滿_6_基)-吡啶_2_羧酸在90°C下，將a)部分的硼酸酯(293mg，0. 97mmol)，6-溴鄰吡啶甲酸(151mg， 0. 8mmol), Pd (PPh3) 2C12 (23mg, 5mol % )在 371 μ L 2M 碳酸鉀和 1. 5mL DME/Et0H/H20 1:1: 1的混合物中攪拌1小時(shí)。然后濃縮該反應(yīng)液，加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取2次。向水相中加入HCl (2M)，使其出現(xiàn)沉淀。過濾收集固體，用水沖洗，在真空干燥 箱中干燥(131mg，60% )。NMR 1H(Cl6-DMSC^ppm) :8. 47 (s，1H)，8. 34 (dd，J = 8. 7 和 2. 4Hz， 1H)，8· 14 (dd, J = 7. 8 和 0. 9Hz, 1Η)，8· 00 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 92 (dd, J = 6. 6 和 0. 9Ηζ, 1Η)，7. 10 (d, J =8. 7Hz, 1Η)，2. 84(s，2H)，1. 40(s，6H)。c)腙形成 在60°C下將6- (2，2- 二甲基_4_氧代-色滿_6_基)-吡啶_2_羧酸(70mg， 0. 24mmol)和苯并噻唑-2-基-胼(39mg，0. 24mmol)在EtOH中攪拌16小時(shí)。形成了白色 固體，過濾，用EtOH和Et2O沖洗并在真空干燥箱中干燥(75mg，70% )0 LCMS和NMR的詳細(xì) 數(shù)據(jù)列于表12中。實(shí)施例566-[8_(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-7_甲基_5，6，7，8-四氫-萘_2_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物635)a) 7-溴-2-甲基 _3，4_ 二氫 _2H_ 萘 酮在-78°C 下，向 LDA (2M，2. 2mL)的無水 THF (16mL)溶液中滴加 7-溴-3，4- 二 氫-1 (2H)-萘酮(1. Og,4. 44mmol)的THF(5mL)溶液，在_78°C下將該混合物攪拌30分鐘。 加入碘甲烷(276yL，4.44mL)，該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入飽和氯 化銨，然后加入二乙醚。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥并蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜(6/1石油 醚-乙酸乙酯)精制粗產(chǎn)物，得到單_(424mg，40% )和二-甲基化(112mg，10% )產(chǎn)物。b)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將a)部分的7_溴_2_甲 基-3，4- 二氫-2H-萘-1-酮轉(zhuǎn)化為最終化合物635。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著 與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR 的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例576-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-7，7- 二甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-吡 啶-2-羧酸(化合物636)a)如實(shí)施例56，a)部分的次要產(chǎn)物得到7_溴_2，2- 二甲基_3，4- 二 氫-2H-萘-1-酮。b)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將a)部分的7_溴_2，2_二 甲基-3，4- 二氫-2H-萘-1-酮轉(zhuǎn)化為最終化合物636。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接 著與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR 的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例586-[8_(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-6_甲基_5，6，7，8_四氫-萘_2_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物637)
a) 4- (4-溴苯基)-3-甲基-丁醛在70°C下，將 4-溴-1-碘苯(2. 5g，8. 84mmol)，乙酸鋰(1. 46g，22. lmmol)，氯化 鋰(375mg，8. 8mmol)，3-甲基-3-丁-1-醇(761mg，8. 8mmol)，水合四丁基氯化銨(4. 91g， 17. 7mmol)和乙酸鈀(II) (119mg,4. 9mmol)在二甲基甲酰胺(17mL)中攪拌4天。冷卻該 反應(yīng)混合物，用飽和氯化銨溶液使反應(yīng)停止，并用二乙醚(2x200mL)萃取。用鹽水洗滌合 并的有機(jī)層，干 燥(Na2SO4)并濃縮。通過快速色譜法(梯度為0至10%乙酸乙酯的石油 醚溶液作為洗脫液)，得到羧基醛(975mg,46% )0 1H NMR(d6DMS0) δ (ppm) :0.93(d，3H)； 2. 20-2. 60 (m, 5H) ；7. 01(d，2H) ；7. 39(d，2H) ；9. 70(s，lH)。b) 4-(4-溴苯基)-3-甲基-丁酸將高碘酸(1. Og,4. 4mmol)在乙腈(35mL)中攪拌15分鐘。在0°C下，加入溶于乙 腈(4mL)的a)部分的醛(0. 97g，4. Ommol)，然后加入鉻酸氯吡啶(18mg,0. 08mmol)的乙腈 (4mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。接著加入乙酸乙酯(250mL)，然后 用1 1鹽水水溶液，飽和硫酸氫鈉溶液和鹽水洗滌該混合物。干燥(Na2SO4)并濃縮， 得到所需的羧酸(990mg,96% ) 1H NMR(d6DMS0) δ (ppm) :0. 94(d，3H) ；2. 12-2. 38 (m，3Η)； 2. 45 (dd, 1H) ；2. 59 (dd, 1H) ；7. 02(d，2H) ；7. 39(d，2H)。c)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用聚磷酸處理b)部分的丁酸來制備7-溴-3-甲基-3，4_ 二 氫-2H-萘-1-酮。d)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將上述c)部分的 7-溴-3-甲基-3，4- 二氫-2H-萘-1-酮轉(zhuǎn)化為最終化合物637。這樣就可以制備硼酸頻 那醇酯，接著與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化 合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例596-[5_(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-2，3，4，5_四氫-苯并[b]庚_7_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物638)使用與實(shí)施例36a) _c)部分所述類似的條件，分3步將7_溴_3，4_ 二氫_2H_苯 并[b]庚-5-酮轉(zhuǎn)化為最終化合物638。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著與6-溴鄰吡 啶甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在 表12中提供。實(shí)施例606-[3-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-1_甲基_2_氧代_2，3_ 二氫-IH- 口引 哚-5-基]-吡啶-2-羧酸(化合物639)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將5_溴甲基-IH-吲 哚-2，3- 二酮轉(zhuǎn)化為最終化合物639。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著與6-溴鄰吡啶 甲酸進(jìn)行Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表 12中提供。實(shí)施例612-[8- (2-苯并噻唑-2-基-亞胼基)_5，6，7，8_四氫萘_2_基]-噻唑_4_羧酸 (化合物800)a) 2- (8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-噻唑_4_羧酸乙基酯
將1-四氫萘酮-7-硼酸頻那醇酯(250mg，0.92mmol)，2-氯噻唑-4-羧酸乙基酯 (153mg，0. 80mmol)，硼氫化叔丁基銨(25mg，0. 085mmol)，碳酸鉀(295mg,2. 14mmol)和反 式_ 二氯二(三苯基膦)鈀(II) (27mg,0. 038mmol)溶于二烷(4mL)和水(2mL)。在微波 (120W)條件下將該溶液在100°C下加熱2小時(shí)。冷卻后將該反應(yīng)混合物倒于水/乙酸乙酯 混合物(IOOmL)上。萃取后，用2N鹽酸(pH 3)酸化水層，得到白色沉淀，過濾收集，得到 所需的產(chǎn)物(62mg,22% ) ο 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 1. 41 (t，3H)，2. 16 (m，2H)，2. 69 (t，2H)， 3. 00 (t, 2H)，4. 43 (q, 2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 15 (s, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 49 (s, 1H)。b) 2-(8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘 _2_ 基)-噻唑 _4_ 羧酸在90°C下，將a)部分的酯(56mg，0.19mmol)在 IN NaOH(2mL)禾口Me0H(2mL)中攪拌 2.5小時(shí)。濃縮后，加入10%檸檬酸(IOmL)，用(2xl0mL)乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水 洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到所需的羧酸(46mg，89% )。LCMS 274(M+1)。c)腙形成使用與實(shí)施例36c)部分所述類似的條件，將b)部分的酮-酸與2-苯并噻唑胼聚 合。產(chǎn)物的NMR和LCMS詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中。實(shí)施例622-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-唑-4-羧酸(化 合物801)a) 2- (8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-唑_4_羧酸乙基酯在100 °C下，將根據(jù)Hodgetts和Kershaw，2002制備的2_氯-唑_4_羧酸乙 基酯(50mg，0. 28mmol)，7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧硼環(huán)戊烷 _2_ 基)-3，4-二 氫-2H-萘-1-酮(94mg，0. 36mmol)，溴化四丁基銨(10mg，0. 04mmol)和 Pd (PPh3) 2C12 (13mg， 0. 02mmol)的二烷水(1. 2mL/0. 6mL)溶液在微波反應(yīng)器中加熱1小時(shí)。然后加入水和 乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用Na2SO4干燥。濃 縮得到棕色固體，用Et2O研磨。得到呈灰白色固體的產(chǎn)物(43mg，54% )。NMR 1H(CDCl3, ppm) 8. 72 (s，1H)，8· 31 (s，1H)，8. 28 (dd, 1H)，7. 41 (d, 1H)，4. 45 (q, 2H)，3. 07-3. 03 (m, 2H)， 2. 75-2. 71 (m, 2H)，2. 25-2. 16 (m, 2H)，1. 44 (t, 1H)。b) 2- (8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-唑 _4_ 羧酸將氫氧化鈉(0. 2mL的IM水溶液)加入到溶于0. 2mL MeOH的a)部分的乙基酯 (43mg,0. 15mmol)中。然后將反應(yīng)液加熱至90°C數(shù)分鐘，固體全部消失。然后將其攪拌至 室溫1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入水，水層用Et2O洗滌2次，用HCl (2M)酸化至pH = 1。過 濾收集形成的白色固體，用水沖洗并在真空干燥箱中干燥(23mg，61%)。NMR1H(d6-DMS0， ppm) 8. 80 (s，1H)，8. 4 (s，1H)，8. 10 (dd, 1H)，7. 53 (d, 1H)，3. 01-2. 97 (m, 2H)，2. 65-2. 61 (m, 2H), 2. 09-2. 01(m，2H)。c)腙形成 在60 °C 下將 2- (8-氧代-5，6，7，8_ 四氫-萘-2-基)-唑-4-羧酸(23mg，89 μ mo 1) 和苯并噻唑-2-基-胼(15π^，89μπι01)在EtOH中攪拌16小時(shí)。形成了白色固體，加入水 后，過濾收集，用EtOH和Et2O沖洗并干燥，得到產(chǎn)物(22mg，61%)。NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)列于表 12中。實(shí)施例63使用與實(shí)施例61和62所述類似的條件，制備化合物802，803和804。這樣將需要 的硼酸頻那醇酯與適當(dāng)?shù)穆?雜環(huán)偶合，然后在噻唑衍生物的情況下進(jìn)行酯水解，然后進(jìn) 行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供.實(shí)施例64使用與相應(yīng)的苯并噻唑腙類所述類似的條件，由2-胼基-苯并硒唑制備化合物 900,901和902 (G. A. Reynolds等人，1959)。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例656- [8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-3-羥基-吡 啶-2-羧酸(化合物1000)a)使用與已公開方法(PCT專利WO 2005/009962)類似的溴化條件，制備甲基
6-溴-3-羥基吡啶甲酸酯。b)使用與實(shí)施例61a)-c)部分所述類似的條件，分3步將上述a)部分的溴-吡啶 甲酸轉(zhuǎn)化為最終化合物1000。這樣就可以進(jìn)行四氫萘酮-硼酸頻那醇酯與6-溴-3-羥基 吡啶甲酸甲基酯的Suzuki偶合，接著進(jìn)行酯水解，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化 合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例666-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-3-乙酰氧基-吡 啶-2-羧酸(化合物1001)a) 3-羥基_6_ (8_氧代_5，6，7，8_四氫-萘_2_基)-吡啶_2_羧酸的乙?；?0°C下，將 3-羥基吡啶甲酸(20mg，0. 066mmol)，吡啶(20ul，0. 20mmol)，乙酸 酐(Iml)和二氯乙烷(ImL)加熱4小時(shí)。真空除去溶劑，加入水。用乙酸乙酯(2x3ml)萃 取水混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)層并濃縮，得到粗3-0-乙?；?吡啶甲酸產(chǎn)物。b)腙形成將a)部分的吡啶甲酸(20mg，0. 059mmol)和苯并噻唑-2-胼(9. 6mg, 0. 065mmol) 的混合物的ImL乙酸溶液在60°C下加熱16小時(shí)。加入水，過濾收集固體沉淀，用水洗滌并 干燥，得到呈淡棕色固體的標(biāo)題化合物(15mg，53% )。化合物1001的LCMS詳細(xì)數(shù)據(jù)在表 12中提供。實(shí)施例676-[8-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-3- (3-苯氧基丙氧基)-吡啶-2-羧酸(化合物1002)a) 6-溴_3_ (3_苯氧基-丙氧基)-吡啶_2_羧酸甲基酯在90°C下，將6-溴-3-羥基吡啶甲酸甲基酯(lOOmg，0. 43mmol)，氫化鈉(60%, 分散于礦物油中)(17.3mg,0. 43mmol)，3-苯氧基丙基溴(68μ ，0. 43mmol)在二甲基乙酰 胺(1.5mL)中的混合物加熱3小時(shí)。使反應(yīng)液冷卻，倒于水上，然后用乙酸乙酯(2x3mL)萃 取。干燥(MgSO4)有機(jī)層并真空濃縮。通過硅石色譜法，用100%石油醚至30%乙酸乙酯 /石油醚洗脫來精制所得到的殘余物，得到白色固體(95mg，60%)。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ 7. 48 (1Η, d)，7. 24-7. 21 (3H, m)，6. 91-6. 86 (3H, m)，4. 19 (2H, t)，4. 15 (2H, t)，3. 88 (3H, s)，2· 30-2. 22 (2H, m)。b) Suzuki 偶合在微波輻射下，將a)部分的甲基吡啶甲酸(901^，0.025讓01)，8-氧代-5，6，7， 8_ 四氫-萘-2-硼酸頻那醇酯(129mg, 0. 028mmol)，PdCl2 (PPh3) 2 (4. 3mg, 2. 5mol % )，溴化 四丁基銨(9mg，0. 0025mmol)，碳酸鉀(118mg,0. 088mmol)的二烷H2O (2 ImL)混合溶液 在100°C下加熱90分鐘。冷卻反應(yīng)液，用乙酸乙酯稀釋，并倒于水上。水相用乙酸乙酯萃 取，然后用2N鹽酸溶液酸化。在泵上濾出沉淀的固體，并用水洗滌，得到灰白色固體(30mg， 29% )(有機(jī)層包含產(chǎn)物酯)。LCMS :M+H 418 ；> 95%純度。c)腙形成 將吡啶甲酸(30mg，0. 072mmol)和苯并噻唑-2-胼(15mg，0. 079mmol)的混合物的 ImL乙酸溶液在60°C下加熱16小時(shí)。然后加入水，沉淀出固體。過濾收集，用水洗滌并在 真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固體的標(biāo)題化合物(28mg，73% )?；衔?002的LCMS 詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例686-[8_(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-5，6，7，8_四氫-萘_2_基]_3_甲氧基-吡 啶-2-羧酸(化合物1003)a) 3-羥基_6_ (8_氧代_5，6，7，8_四氫-萘_2_基)-吡啶_2_羧酸甲基酯在微波輻射下，將6-溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(lOOmg，0. 43mmol),7-頻那醇硼 烷-四氫萘酮(129mg,0. 47mmol), PdCl2 (PPh3) 2 (7. 5mg，2. 5mol % )，溴化四 丁基銨(14mg， 0.043mmol)，氟化銫(145mg，0.95mmol)在二烷H2O (2 1，mL)中的混合物在 100°C下加 熱90分鐘。冷卻反應(yīng)液，用乙酸乙酯稀釋，倒于水上。水相用乙酸乙酯(2x3mL)萃取，干 燥(MgSO4)有機(jī)層并真空濃縮。用二乙醚研磨殘余物，過濾固體，得到灰白色固體(40mg， 31 % )0 1H NMR(d6-DMS0) δ 10. 55 (1Η，bs)，8. 42 (1Η，d)，8. 13 (1Η，dd)，8. 07 (1Η，dd)， 7. 48 (1H, d)，7. 43 (1H, d)，3. 90 (3H, s)，2. 96 (2H, t)，2. 61 (2H, t)，2. 07-2. 01 (2H, m)。b)3-甲氧基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘_2_基)-吡啶_2_羧酸甲基酯將a)部分的吡啶甲酸甲酯(30mg，0. lOmmol)，碳酸鉀(28mg，0. 20mmol)，碘甲烷(19uL,0. 30mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在回流下加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，用乙酸乙 酯稀釋，倒于水上。水相用乙酸乙酯(2x3mL)萃取，干燥(MgS04)有機(jī)層并真空濃縮，得到 呈白色固體的產(chǎn)物。LCMS :M+H 312 ；> 95%純度。c)腙形成和酯水解 在60°C下，將b)部分的吡啶甲酸(20mg,0. 064mmol)和苯并噻唑_2_胼(llmg， 0. 070mmol)在lmL的乙酸中的混合物加熱16小時(shí)。加入水，沉淀出固體，過濾收集，用水洗 滌并在真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固體的產(chǎn)物。將該固體溶于四氫呋喃(lmL)，加入 氫氧化鈉溶液(2N，lmL)，將該溶液攪拌16小時(shí)。向該溶液中加入乙酸乙酯，分離各層。酸 化水層，過濾沉淀出的固體，得到呈淡棕色固體的化合物1003(16mg，56% )?；衔?003 的LCMS詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例696-[4_(苯并噻唑-2-基-亞胼基)_4，5，6，7_四氫-苯并[b]噻吩_2_基]-吡 啶-2-羧酸(化合物1100)a) 2-溴-6，7_ 二氫 _5H_ 苯并[b]噻吩 _4_ 酮在0°C下，將溴(44uL，0. 85mmol)加入到噻吩(100mg，0. 66mmol)的乙酸(0. 5mL) 和水(0. 5mL)溶液中。在0°C下攪拌2小時(shí)后，加入乙酸乙酯(20mL和水(20mL)。用鹽水 洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)并濃縮。通過快速色譜法，使用石油醚和乙酸乙酯的6 1混合 物作為洗脫液來精制殘余物，得到所需的溴代噻吩(87mg，57% )。b)使用與實(shí)施例36a)_c)部分所述類似的條件，分3步將上述a)部分的溴代噻 吩轉(zhuǎn)化為最終化合物1100。這樣就可以制備硼酸頻那醇酯，接著與6-溴鄰吡啶甲酸進(jìn)行 Suzuki偶合，然后進(jìn)行苯并噻唑-2-腙形成。最終化合物的NMR的詳細(xì)數(shù)據(jù)在表12中提{共。實(shí)施例703-[4-(苯并噻唑-2-基-亞胼基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-2-基]-苯甲酸(化合 物 1101)a)按照文獻(xiàn)方法(A. Bajnati 等人，Bull. Soc. Chim. Fr.，1987，p318)制備 2_ 甲硫 基-7，8- 二氫-6H-喹唑啉-5-酮。b)按照文獻(xiàn)對類似轉(zhuǎn)化所述的反應(yīng)條件(A. Bajnati等人，1987)，通過a)部分的 喹唑啉與3-胼基-苯甲酸的反應(yīng)來制備3- (4-氧代_4，5，6，7-四氫-吲唑-2-基)-苯 甲酸。屮 NMR(d6-DMS0) 8 :2. 0—2. 1 (m，2H)，2. 45 (m，2H)，2. 84 (m，2H)，7. 60 (t，1H)， 7. 86-7. 89 (m, 1H)，8. 10-8. 14 (m, 1H)，8. 39 (b s)，9. 05 (s, 1H)。c)使用常規(guī)條件進(jìn)行腙形成，得到呈淡棕色固體的化合物1101。NMR和LCMS表明 其為順式/反式異構(gòu)體的1 1混合物。詳細(xì)的數(shù)據(jù)在表12中提供。實(shí)施例71
在腙形成反應(yīng)后，通過過濾通常將以上表1-11列出的本發(fā)明的化合物分離為純 凈的固體。通過它們的1H NMR譜，在某些情況下也通過它們的質(zhì)譜表征這些化合物。為了 方便，NMR數(shù)據(jù)記錄于下表12中。表 12


牛物學(xué)實(shí)施例1測定苯并噻唑化合物與Bim26-mer對Bcl_2結(jié)合位點(diǎn)的競爭Alphascreen (放大發(fā)光近似均相測定)是測定分子之間相互作用的基于珠的技 術(shù)。該測定由兩種水凝膠涂覆的珠構(gòu)成，當(dāng)通過相互結(jié)合作用而接近時(shí)，這兩種珠使得單線 態(tài)氧從供體珠轉(zhuǎn)移至受體珠。結(jié)合并用680nm的激光激發(fā)后，供體珠中的感光劑將周圍的氧轉(zhuǎn)化為較高激發(fā)的 單線態(tài)。然后該單線態(tài)氧四處發(fā)散，與受體珠中的化學(xué)發(fā)光劑反應(yīng)。同一珠中的熒光團(tuán)被 激活，導(dǎo)致580-620nm光的發(fā)射。對所試驗(yàn)的苯并噻唑化合物的篩選使用Alphascreen GST (谷胱甘肽S-轉(zhuǎn) 移酶)檢測試劑盒系統(tǒng)來進(jìn)行。將測試化合物滴定到測定液中，所述測定液由GST 標(biāo)記的Bclw Δ C29蛋白(最終濃度0. 05ηΜ)和生物素化的Bim ΒΗ3-26肽即生物 素-DLRPEIRIAQELRRIGDEFNETYTRR(最終濃度3. OnM)構(gòu)成。對于GST標(biāo)記的Bcl-χ^測定而 言，使用GST標(biāo)記的Bel-、Δ C25蛋白(最終濃度0. 6ηΜ)和生物素化的Bim ΒΗ3-26肽即生 物素-DLRPEIRIAQELRRI⑶EFNETYTRR(最終濃度5. OnM)。向該反應(yīng)混合物中加入最終濃度 均為15yg/ml的抗-GST涂覆的受體珠和鏈霉抗生物素涂覆的供體珠，在室溫下將測定混 合物孵育4小時(shí)，然后讀數(shù)。類似地，當(dāng)Bcl-2蛋白為Mcl-I時(shí)，使用GST標(biāo)記的Mcl-I蛋 白(最終濃度0. 4nM)和生物素化的Bak BH3肽即生物素-PSSTMGQVGRQLAIIGDDINRRYDSE-0 H (最終濃度4. OnM)。詳細(xì)方案1)準(zhǔn)備384孔板，每孔含有4. 75 μ L緩沖液和0. 25 μ L化合物(20mM的DMSO溶液)。2)對結(jié)合伴侶進(jìn)行混合，在一個(gè)試管中加入bcl-w，bci-xl或mcl-i和受體珠，在第二個(gè)試管中加入生物素化的BH3肽和供體珠。3)將兩對結(jié)合伴侶預(yù)孵育30分鐘。4)向各孔中加入1 μ L受體珠Bcl_w，BcI-Xl或Mcl-I蛋白混合物。5)將板密封，然后在室溫孵育30分鐘。6)向各孔中加入10 μ L的供體珠ΒΗ3肽混合物。
7)將板密封，用箔覆蓋，然后孵育4小時(shí)。測定緩沖液含有50mM Hepes, pH 7.4、10mM DTTUOOmM NaCl、0. 05 % 吐溫和 0. lmg/ml酪蛋白。珠稀釋緩沖液含有50mMTris, pH 7. 5,0. 01%吐溫和0. lmg/ml酪蛋白。 測定中最終的DMSO濃度為0. 5%。測定在384孔白色Optiplates中進(jìn)行，在PerkinElmer Fusion Alpha 板讀數(shù)器(Ex680, Em520-620nM)上進(jìn)行分析。GST Alphascreen 檢測試劑盒和 Optiplates 購于 PerkinElmer。對于某些Bcl-2蛋白而言，本發(fā)明的各種化合物的IC5tl值為InM-IOO μ M。對于表 1-11的實(shí)施例，下列化合物對于Bcl-Xl的IC5tl值小于10 μ M :1-2,4-9,11-14,16,18-22, 24-26，33，36，39，40，200，202，206-208，300，302-309，311-314，316-331，335-349，358， 360-378，380-389，400，500，502，503，600，601，606-619，621，623-635，637，638，700，701， 800-803，1000-1003 和 1100-1101。牛物學(xué)實(shí)施例2基于細(xì)胞的分析本發(fā)明化合物的功效也可在基于細(xì)胞的殺滅測定中，使用各種細(xì)胞系和小鼠腫瘤 模型來確定。例如，它們對細(xì)胞生存力的活性可通過一組培養(yǎng)的致瘤細(xì)胞系和非致瘤細(xì)胞 系以及原代小鼠或人細(xì)胞群，例如淋巴細(xì)胞來評價(jià)。在這些測定中，將5，000-20, 000個(gè)細(xì) 胞在37°C和10% 0)_條件下在適當(dāng)?shù)纳L培養(yǎng)基中培養(yǎng)，例如在pre-ΒΕμ -Myc小鼠腫瘤 的情況下，在96孔板中所述生長培養(yǎng)基為100 μ L Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基，其補(bǔ)充有 10%胎牛血清、天冬酰胺酶和2-巰基乙醇。細(xì)胞可歷時(shí)1-7天與ΙηΜ-100 μ M的化合物一起 孵育，在此期間監(jiān)測細(xì)胞生存力和細(xì)胞總數(shù)，從而鑒定具有殺滅作用、IC5tl < 10 μ M的那些 化合物。細(xì)胞生存力通過細(xì)胞排斥碘化丙錠(10 μ g/mL，通過在流式細(xì)胞儀(BD FACScan) 上對660-675nm的發(fā)射波長進(jìn)行免疫熒光分析)的能力來確定?？商娲兀墒褂酶咄?比色測定如CellTitre 96?？墒褂煤欠派湫约?xì)胞增殖測定(promega)。通過將細(xì)胞與 50 μ M胱天蛋白酶抑制劑如zVAD-fmk—起預(yù)孵育來證明由細(xì)胞凋亡引起的細(xì)胞死亡。通過 用熒光色素例如Fitc標(biāo)記的軛合物的共聚焦顯微鏡觀察來證明藥物的分子內(nèi)攝作用。也可以評價(jià)本發(fā)明的軛合物的靶點(diǎn)特異性和體內(nèi)作用方式。例如，如果軛合物包 含與Bcl-2高度選擇性結(jié)合的本發(fā)明的化合物時(shí)，它應(yīng)當(dāng)不會殺死缺乏Bcl-2的細(xì)胞。因 此，可以通過比較本發(fā)明的化合物在野生型細(xì)胞和缺乏Bcl-2的小鼠得到的缺乏Bcl-2的 細(xì)胞中的活性來證明其作用的特異性。生物學(xué)實(shí)施例3也可以使用基于熒光偏振(FP)的競爭性結(jié)合測定來確定本發(fā)明的化合物與 Bcl-xl蛋白的親和力。在此測定中，按照[Wang等人，2000]所述的一般性方法來使用熒光 素標(biāo)記的Bak肽，已知該肽以高親和力與Bcl-xl的輸水溝結(jié)合。使用FP測定來測定表1-5 的各種化合物，例如化合物 2，8，12，24，305，306，308，311，319-324 和 400-401 對 Bcl-xl 的 IC50值小于1 μ Μ。參考文獻(xiàn)A. Bajnati 等人，Bull. Soc. Chim Fr.，1987，318.
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權(quán)利要求
式(I)的化合物或其鹽、酯或異構(gòu)體，其中S1是S或Se；W是芳基或雜芳基；X是-L-Z或-Q-Y-Z；L是長度為1-3個(gè)原子的連接基；Q是芳基或雜芳基；Y不存在或是C1-2烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；R2選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8環(huán)烷基、(CH2)q鹵素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8環(huán)烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q雜環(huán)基、-(CH2)q雜芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r鹵素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t雜芳基、-(CH2)rM(CH2)t環(huán)烷基和-(CH2)rM(CH2)t雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素；各R5獨(dú)立地選自氫和C1-3烷基；各R6獨(dú)立地選自氫，C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2；m是O、S或NR5；n是0、1或2；q是1-7；r是1-4；t是0或1-4；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任選的取代基任選取代，條件是所述化合物不是[4-[1-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亞肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)亞肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亞肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-氯-2-苯并噻唑基)亞肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亞肼基)乙基]苯氧基]-乙酸。FPA00001118932500011.tif
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其鹽或異構(gòu)體，其中ζ是選自-CONHSO2R3、-SO2NHCOR 3、-S02NHC0NHR3、_S02NHR3ln -NHSO2R3的羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)，其中R3選自 CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-(CH2) qC3_8環(huán)烷基、-(CH2) q 鹵素、-(CH2) q0H, C1^7 烷氧基(CH2) t-、C2_7 烯氧基(CH2) t-、C2_7 炔氧基(CH2) t-、C3_8 環(huán)烷氧基 (CH2) t-、CV7 烷硫基(CH2) t-、C2_7 烯硫基(CH2) t-、C2_7 炔硫基(CH2) t-、- (CH2) q 芳基、-(CH2) q0 芳基、-(CH2) 芳基、-(CH2) q 雜環(huán)基、-(CH2) q 雜芳基、-(CH2) qC (R4) 3、- (CH2) q0C (R4) 3、- (CH2) ^NO2、-(CH2)qCN, -(CH2)qN(R6)2, -(CH2)qCO2^ -(CH2)qCOR7, -(CH2)rM(CH2)r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) rN02、- (CH2) rM (CH2) rCN、- (CH2) rM (CH2) rN (R6) 2、- (CH2) rM (CH2) rC02H、- (CH2) rM (CH2) rC0R7、- (CH2) rM (CH2) t 芳 基、-(CH2) rM(CH2) t雜芳基、_ (CH2) rM(CH2) t環(huán)烷基和-(CH2) rM(CH2) t雜環(huán)基；且R3a是芳基或 雜芳基。
3.呈酯形式的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)的化合物或其鹽或異構(gòu)體，其中 Z是CO2R3tl,其中R3tl選自Cw烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳 基、-(CH2) qC3_8 環(huán)烷基、-(CH2) q 鹵素、_(CH2) q0H, C1^7 烷氧基(CH2) ,-、C2_7 烯氧基(CH2) q-> C2_7 炔氧基(CH2)r、C3_8 環(huán)烷氧基(CH2)r、C1^7 烷硫基(CH2)r、C2_7 烯硫基(CH2)Γ、 c2_7炔硫基(CH2),-、-(CH山芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH山S芳基、-(CH山雜環(huán)基、-(CH2) q 雜芳基、-(CH2) qC (R4) 3、- (CH2) q0C (R4) 3、- (CH2) qN02, - (CH2) qCN, - (CH2) qN(R6)2, - (CH2) qC02H, -(CH2),OR7、-(CH2)rM(CH2)r 鹵素、_(CH2)rM(CH2)r0H、_(CH2)rM(CH2) tC(R4)3、_(CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN (R6)2, _ (CH2) rM (CH2) rC02H, - (CH2) rM (CH2) rC0R7, - (CH2) rM (CH2) t 芳基、-(CH2) rM (CH2) t 雜芳基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷 基、-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基、-Si (C1^6 烷基)3 和-(CH2) r0Si (C1^6 烷基)3.
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中W是呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、吡唑基 和苯基，它們可以是任選取代的。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Q選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯 基、N-甲基吡咯基、噻唑、唑、三唑和嘧啶基，它們可以是任選取代的。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是Cp6烷基或R2與W的芳基或雜芳環(huán)中的原子一 起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2和W的碳原子與和它們相連的原子一起形成任選 取代的茚滿基、四氫亞萘基、色滿基、四氫喹啉基或N-烷基-四氫喹啉基、苯并噻喃基、苯并 環(huán)庚烯基、S-氧化或S- 二氧化-苯并噻喃基、二氫吲哚基或2-氧代二氫吲哚基。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)W-X是W-Q-Y-Z時(shí)，Q與W的連接是呈1，3-排列 并由W連接到苯并噻唑或苯并苯并硒唑腙部分。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)W-X是-W-Q-Y-Z時(shí)，就Q而言，W和Y是以1，3-排 列方式的定位的。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)W-X是W-L-Z時(shí)，L-Z與W的連接是呈1，4-排列并由W連接到苯并噻唑或苯并硒唑腙部分.
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其中L是選自-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-NH CH2-, -CH2NH-, -O-CH (CH3)-和-CH = CH-的連接基。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式(IIa) 其中A 是-0-、-S-或 N(R5)；R8是CV4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、CV4烷氧基、CV4烯氧基、C1^4炔氧基、C2_4酰氧 基、芳氧基CV4烷氧基、鹵素、-C (R4)3、硝基、氰基、N (R5)PNHCOCV4烷基、NHCO芳基、Nhcoocv4 烷基和NHCOCh烷基芳基，其中各芳基可以任選被甲基或甲氧基取代； s是0、1或2 ；S1，Y，Z，R1，R2，R4，R5，R6和η如式(I)定義，或其鹽、酯或異構(gòu)體。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式(IIb) 其中 S1, Y，Ζ, R1，R2，R4，R5 和 η 如式(I)定義； A 是-0-、-S-或 N(R5)； s是0、1或2，和滬是(^_4烷基、c2_4烯基、c2_4炔基、羥基、CV4烷氧基、CV4烯氧基、CV4炔氧基、鹵 素、-C(R4)3,硝基、氰基和N(R5)2; 或其鹽、酯或異構(gòu)體。
14.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式(IIc) 其中S1, Y，Ζ, R1，R2，R5和η如式(I)中定義；H是5或6元雜芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基團(tuán)Y-Z的芳基或雜芳基與基團(tuán)H以 1,3-排列相連；當(dāng)j是1時(shí)B是-O-、S或-N(R5)-，或者 當(dāng)j是2時(shí)B是-N-或-CH-，或其鹽、酯或異構(gòu)體。
15.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式(IId) 其中SSY^R1和R2如式(I)中定義；G是苯基或5或6元雜芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基團(tuán)Y-Z的芳基或雜芳基與基 團(tuán)G以1，3_排列相連； E 是-N-或-CH-；R8b是H或是如權(quán)利要求12的式(IIa)中定義的R8，或者 R8b和R2 —起形成5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，及其鹽、酯或異構(gòu)體。
16.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式(IIe) (He)其中S1, Y，Z，R1，R5和η如式(I)中定義；X 是-CH2-、-CH2CH2-或-O-；當(dāng)j是1時(shí)B是-O-、-S-或-NR5-，或當(dāng)j是2時(shí)B是-N-或-CH-；和R8和s是如權(quán)利要求12中式(IIa)的定義，R8a是如權(quán)利要求13中式(IIb)的定義或是氧代(=0)，或其鹽、酯或異構(gòu)體。
17.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式(IIIa) 其中S1, L，Z，R1，R2和η如式(I)中定義；和R9是Ch烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、CV4烷氧基、C^4烯氧基、Cy炔氧基、鹵 素、-C(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2;或者當(dāng)R9和R2 —起形成5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，則m是O、1或2，或其鹽、酯或異構(gòu)體，條 件是所述化合物不是[4-[1-[(6_乙氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙 酸；[4-[1-[(6_甲氧基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6_甲 基-2-苯并噻唑基)亞胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[ (6-氯-2-苯并噻唑基)亞 胼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亞胼基)乙基]苯氧基]-乙酸。
18. —種調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的方法，包括將細(xì)胞與有效量的式(I)的化合物或其鹽、酯或異 構(gòu)體接觸 S1是S或Se ； W是芳基或雜芳基； X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ； L是長度為1-3個(gè)原子的連接基； Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是C"烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、C"烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C(R4)3, _OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2 ；R2 選自 Cw 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) q0H、C1^7 烷氧基(CH2) t、C2_7烯氧基(CH2) t、C2_7炔氧基(CH2) t、C3_8環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7烷硫基 (CH2)0 C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2) qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)； 各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素； 各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；⒎蓟?、雜環(huán)基或雜 芳基，或兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、CV7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基，芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2; m 是 O、S 或 NR5 ； η是0、1或2 ； q 是 1-7 ； r 是 1-4 ； t是O或1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任選的取代基任選取代。
19. 一種在不希望有或被破壞的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的方法，包括將所述不希望有或被破壞的細(xì)胞與有效量的式(I)的化合物或其鹽、酯或異構(gòu)體接觸 其中S1是S或Se ； W是芳基或雜芳基； X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ； L是長度為1-3個(gè)原子的連接基； Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是C"烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、C"烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C(R4)3, _OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2 ；R2 選自 Cw 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) q0H、C1^7 烷氧基(CH2) t、C2_7烯氧基(CH2) t、C2_7炔氧基(CH2) t、C3_8環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7烷硫基 (CH2)0 C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2) qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素； 各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；?、芳基、雜環(huán)基或雜 芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、CV7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ； M 是 O、S 或 NR5 ； η是0、1或2 ； q 是 1-7 ； r 是 1-4 ； t是O或1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任 選的取代基任選取代。
20. 一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防促生存Bcl-2成員介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包 括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)的化合物 或其鹽、酯或異構(gòu)體， 其中S1是S或Se ； W是芳基或雜芳基； X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ； L是長度為1-3個(gè)原子的連接基； Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是C"烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、C"烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C (R4) 3、-OC (R4) 3、硝基、氰基和"N (R5) 2 ；R2 選自 Cw 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) q0H、C1^7 烷氧基(CH2) t、C2_7烯氧基(CH2) t、C2_7炔氧基(CH2) t、C3_8環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7烷硫基 (CH2)0 C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2) qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素； 各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基或雜 芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)； R7選自CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、CV7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ； M 是 O、S 或 NR5 ； η是0、1或2 ； q 是 1-7 ； r 是 1-4 ； t是O或1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任 選的取代基任選取代。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中促生存Bcl-2家族成員介導(dǎo)的疾病或病癥是炎癥、良 性或惡性癌癥、增生、自身免疫性疾病、組織肥大。
22.—種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防特征為過量的、不希望有的或被破壞的細(xì)胞不 適當(dāng)?shù)卮婊罨蛟鲋车募膊』虿“Y的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)的化合 物 或其鹽、酯或異構(gòu)體， 其中S1是S或Se ； W是芳基或雜芳基； X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ； L是長度為1-3個(gè)原子的連接基； Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是C"烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、C"烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C(R4)3, _OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2 ；R2 選自 Cw 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) qOH、C1^7 烷氧基(CH2) t、C2_7烯氧基(CH2) t、C2_7炔氧基(CH2) t、C3_8環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7烷硫基 (CH2)0 C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2) qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2)rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rCOR7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)； 各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素； 各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基或雜 芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、CV7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ； M 是 O、S 或 NR5 ； η是0、1或2 ； q 是 1-7 ； r 是 1-4 ； t是O或1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任 選的取代基任選取代。
23.按照權(quán)利要求22的方法，其中該疾病或病癥是B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤、B細(xì)胞性 急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、全身性紅斑狼瘡、T細(xì)胞性急性成淋巴細(xì)胞性白血病、T細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤、移植物 抗宿主病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒單細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和 癌癥。
24.按照權(quán)利要求22的方法，其中過量的、不希望有的或被破壞的細(xì)胞是不希望有的 或被破壞的B細(xì)胞、T細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、漿細(xì)胞、血小板、血紅細(xì)胞、白細(xì)胞及良性或惡性癌細(xì) 胞。
25.一種藥物組合物，包含式(I)的化合物 或其鹽、酯或異構(gòu)體， 其中S1是S或Se ； W是芳基或雜芳基； X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ； L是長度為1-3個(gè)原子的連接基； Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是C"烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、C"烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧基、-C(R4)3, _OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2 ； R2 選自 Cw 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) q0H、C1^7 烷氧基(CH2) t、C2_7烯氧基(CH2) t、C2_7炔氧基(CH2) t、C3_8環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7烷硫基 (CH2)0 C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2) qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)； 各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素； 各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、?；?、芳基、雜環(huán)基或雜 芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、CV7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ； M 是 0、S 或 NR5 ； η是0、1或2 ； q 是 1-7 ； r 是 1-4 ； t是0或1-4 ；其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任 選的取代基任選取代，和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
26.式⑴的化合物 或其鹽、酯或異構(gòu)體， 其中S1是S或Se ； W是芳基或雜芳基； X 是-L-Z 或-Q-Y-Z ； L是長度為1-3個(gè)原子的連接基； Q是芳基或雜芳基； Y不存在或是C"烷撐；Z是羧基或羧基的任選取代的電子等排等價(jià)基團(tuán)；R1選自鹵素、羥基、CV3烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、C"烷氧基、C2_3烯氧基、C2_3炔氧 基、-C(R4)3, -0C(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2 ；R2 選自 Cw 烷基、C2_7 烯基、C2_7 炔基、(CH2)qCV8 環(huán)烷基、(CH2)q 鹵素、(CH2) q0H、C1^7 烷氧基(CH2) t、C2_7烯氧基(CH2) t、C2_7炔氧基(CH2) t、C3_8環(huán)烷氧基(CH2) t、C1^7烷硫基 (CH2)0 C2_7 烯硫基(CH2) t、C2_7 炔硫基(CH2) t、- (CH2) q 芳基、_ (CH2) 芳基、-(CH2) qS 芳 基、-(CH2)q 雜環(huán)基、-(CH2)q 雜芳基、-(CH2)qC(R4)P -(CH2)qOC(R4)3^ -(CH2)qNO2, -(CH2) qCN, - (CH2) qN (R6)2, - (CH2) qC02H, - (CH2) ^COR7、- (CH2) rM (CH2) r 鹵素、-(CH2) rM (CH2) r0H、- (CH2) rM (CH2) tC (R4) 3、- (CH2) rM (CH2) r0C (R4) 3、_ (CH2) rM (CH2) rN02、_ (CH2) rM (CH2) rCN、_ (CH2) rM (CH2) rN(R6)2, - (CH2) rM(CH2) rC02H、- (CH2) rM(CH2) rC0R7、- (CH2) rM(CH2) t 芳基、_ (CH2) rM(CH2) t 雜芳 基、-(CH2) rM (CH2) t 環(huán)烷基和-(CH2) rM (CH2) t 雜環(huán)基，或者R2與W的環(huán)原子一起形成任選取代的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)； 各R4獨(dú)立地選自氫和鹵素； 各R5獨(dú)立地選自氫和C"烷基；各R6獨(dú)立地選自氫、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_8環(huán)烷基、酰基、芳基、雜環(huán)基或雜 芳基，或者兩個(gè)R6與和它們相連的氮原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R7選自CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、CV7烷氧基、C2_7烯氧基、C2_7炔氧基、C3_8環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和N(R6)2 ； M 是 0、S 或 NR5 ； η是0、1或2 ； q 是 1-7 ； r 是 1-4 ； t是0或1-4 ； 其中各烷基、烯基、炔基、烷撐、連接基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)任 選的取代基任選取代，在制備調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)不希望有或被破壞的細(xì)胞凋亡，治療和/ 或預(yù)防促生存Bcl-2成員介導(dǎo)的疾病或病癥或治療和/或預(yù)防特征為過量的、不希望有的 或被破壞的細(xì)胞不適當(dāng)?shù)卮婊罨蛟鲋车募膊』虿“Y的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并噻唑化合物，其模擬僅包含BH3的蛋白的活性，能夠結(jié)合并中和促生存Bcl-2蛋白結(jié)合。本發(fā)明也涉及這些化合物在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡或細(xì)胞存活以及治療和/或預(yù)防與細(xì)胞死亡或細(xì)胞存活失調(diào)有關(guān)的疾病或障礙中的應(yīng)用。
文檔編號C07D417/12GK101842362SQ200780101352
公開日2010年9月22日 申請日期2007年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月27日
發(fā)明者B·E·斯里布斯, B·J·史密斯, D·C·S·黃, G·L·勒塞內(nèi), I·P·斯特里特, J·B·巴埃爾, J·M·亞當(dāng)斯, K·G·沃特森, P·E·扎博塔爾, P·M·科爾曼 申請人:沃爾特及伊萊薩霍爾醫(yī)學(xué)研究院