專(zhuān)利名稱(chēng)：D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢類(lèi)抗生素頭孢匹胺7位側(cè)鏈酸中間體D- a -(6-甲基-4-羥基煙酰胺基) 對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢匹胺(cefyiramide)化學(xué)名為(6R， 7R) -7-[ (R) -2- (4-羥基-6-甲基-3-吡啶羰 基氨基)-2-(對(duì)羥基苯基)乙酰氨基]-3-[[ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲萄-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4， 2， 0]辛-2-烯-2-羧酸。其結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 4</formula>
頭孢匹胺是由日本住友制藥株式會(huì)社和山之內(nèi)制藥株式會(huì)社聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)的第三代 頭孢菌素類(lèi)抗生素，于1985年在日本首次上市，已被美國(guó)、日本、英國(guó)及歐洲藥典等收 錄。其特點(diǎn)為具有廣泛的抗菌譜和殺菌力，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌及厭氧菌均有強(qiáng)大的抗 菌活力，對(duì)e內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。對(duì)青霉素類(lèi)、其他頭孢菌素類(lèi)或氨基糖甙類(lèi)抗生素耐藥 的細(xì)菌，尤其對(duì)綠膿桿菌敏感。
專(zhuān)利JP54-030197比較詳細(xì)全面的介紹了頭孢匹胺的幾種合成路線。現(xiàn)在通用的頭孢 匹胺的合成路線，是以7-氨基頭孢烷(7-ACA)為母核，分別在3位和7位各引進(jìn)一個(gè)取代 基團(tuán)而成。3位的取代基團(tuán)是巰基四氮唑，其生產(chǎn)工藝己經(jīng)很成熟，7位的側(cè)鏈酸中間體 就是D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I )。其結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula>
該化合物結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，合成路線較長(zhǎng)，反應(yīng)條件要求苛刻，從而制約了頭孢匹胺原料 藥的生產(chǎn)。專(zhuān)利JP 54-030197以制參考例的形式介紹了D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I) 一種合成方法，但因?yàn)槠渲虚g體要通入干燥的氯化氫氣體做成鹽酸
鹽，對(duì)設(shè)備及操作均要求較高，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種操作簡(jiǎn)便利于工業(yè)生產(chǎn)D-ci- (6-甲基-4-羥 基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成方法。
D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成方法，合成路線如下
SOCl2或特戊酰氯
oh
0h
h3c
其中，保護(hù)基R為烷基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、取代芐基或者二苯甲基，優(yōu) 選甲基或者乙基。
一種D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成方法，包括以下步
(1 )以D-對(duì)輕基苯甘氨酸為原料,利用甲醇或者乙醇酯化保護(hù)，酯化反應(yīng)催化劑為酸,40 t:-50'C反應(yīng)2-3小時(shí)，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯(III-a)或者D-對(duì)羥基苯甘氨酸乙酯 (III-b):
q o
h2n.
'O
■ch3
h2i
八
oh
III-a或 6h ni陽(yáng)b
(2)將4-羥基-6-甲基煙酸在溶劑中在堿存在下與試劑反應(yīng)生成酰氯或者酸酐，然后 與步驟(1)得到的D-對(duì)羥基苯甘氨酸的甲酯(ffl-a)或者乙酯(III-b)反應(yīng)，溫度-25'C
5-2(TC反應(yīng)1 8小時(shí)，升溫至0"C繼續(xù)反應(yīng)1 3小時(shí)，生成D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺 基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯(II-a)或者D-ci- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸 乙酯UI-b):
(3) D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯(n-a)或者D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯(II-b)在水解溶劑中，在酸或者堿存在下水 解脫掉保護(hù)基生成D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I):
HO I
上述步驟(1)所述的酯化反應(yīng)所用的催化劑是濃硫酸、磷酸、甲基磺酸或者硫酸氫鈉， 優(yōu)選濃硫酸。
上述步驟(2)所述的溶劑為二氯甲垸、1， 2-二氯乙垸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰 胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或組合。
上述步驟(2)所述的堿為叔胺,優(yōu)選三乙胺或三丁胺。
上述步驟(2)所述的試劑為二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或者特戊酰氯。
上述步驟(3)所述的酸為硫酸、鹽酸、三氟乙酸、甲基磺酸或?qū)谆交撬帷?br> 上述步驟(3)所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或者碳酸鈉；優(yōu)選氫氧化鈉。
上述步驟(3)所述的水解溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺之一或組合。
本發(fā)明以D-對(duì)羥基苯甘氨酸為原料，為了避免其羧基影響?；磻?yīng)，因而選擇性的 保護(hù)羧基就成了必然的選擇，由于羧酸與簡(jiǎn)單的醇成酯反應(yīng)收率高、原料價(jià)格低廉，而且 生成的酯保護(hù)基易于水解離去，因此酯化保護(hù)羧基成為我們優(yōu)選的方法。酯化反應(yīng)是可逆 反應(yīng)，催化劑選擇具有強(qiáng)吸水性的酸，可以促使反應(yīng)向成酯的方向進(jìn)行，從而提高中間體 酯化產(chǎn)物的收率，因此，我們選擇濃硫酸、磷酸、甲基磺酸或者硫酸氫鈉等作為催化劑。 4-羥基-6-甲基煙酸本身?；磻?yīng)活性較低，眾所周知，酸酐或者酰氯反應(yīng)活性高，所以把 4-羥基-6-甲基煙酸利用二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷做成酰氯或者利用特戊酰氯做成酸酐等活性較高的中間體在非極性溶劑如二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲 基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中參與反應(yīng)，可以大大提高?；a(chǎn)物收率。由于4-羥基-6-甲基煙酸的酸酐或者酰氯在溫度高時(shí)不穩(wěn)定，因此反應(yīng)溫度主要保持在-25"C到-2(TC的低 溫。水解脫掉酯保護(hù)基可以使用酸或者堿，但使用堿可以使水解反應(yīng)進(jìn)行得更徹底。水解 溶劑優(yōu)先選擇能與堿的水溶液混溶的甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺之一或組合，也是為了促進(jìn)反應(yīng)。水解后酸化即可得到目的產(chǎn)物D-a-(6_甲基_4_羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(1)。
本發(fā)明的優(yōu)良效果如下
本發(fā)明合成頭孢匹胺7位的側(cè)鏈酸中間體0-(1- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯 基乙酸(I)的方法，采用國(guó)內(nèi)市場(chǎng)易購(gòu)的化學(xué)原料和溫和的反應(yīng)條件，工藝參數(shù)容易控 制，安全無(wú)污染，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量穩(wěn)定。用該工藝路線合成的產(chǎn)品作為中間體生產(chǎn)頭孢 匹胺，其質(zhì)量和成本具有極強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，但不限制本發(fā)明。 實(shí)施例1. D -對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯的合成(m-a)
向600ml甲醇中加入D-對(duì)羥基苯甘氨酸180g，快速攪拌下加入濃硫酸100ml,保溫40 °C-50'C反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢的轉(zhuǎn)入到1200ml冰水中，保溫0。C到5'C,用氨水調(diào) pH至中性，過(guò)濾出白色晶體，用300ml純化水洗滌，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯171g。
實(shí)施例2. D -對(duì)羥基苯甘氨酸乙酯的合成(III-b)
向600ml乙醇中加入D-對(duì)羥基苯甘氨酸150g,快速攪拌下加入濃硫酸100ml.保溫40 'C-50'C反應(yīng)3小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢的轉(zhuǎn)入到1200ml冰水中，保溫0'C到5'C，用氨水調(diào) PH至中性，過(guò)濾出白色晶體，用300ml純化水洗滌，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸乙酯175g。 實(shí)施例3. D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯的合成(II-a)
將122.5gi羥基-6-甲基煙酸投入到600ml 二氯甲垸中。滴加三乙胺97ml,降溫-35°C， 滴加二氯亞砜114g，保溫-25'C到-20'C反應(yīng)1小時(shí)，加入D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯160g，保 溫-25'C到-2(TC反應(yīng)2小時(shí)，升溫O'C繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。加入純化水400ml快速攪拌3小 時(shí)，過(guò)濾出固體，用200ml純化水洗滌，真空干燥，得D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基) 對(duì)羥基苯基乙酸甲酯209g。
實(shí)施例4. D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯的合成(II-a)
將122.5g4-羥基-6-甲基煙酸投入到400ml 二氯甲垸與200mlN， N-二甲基乙酰胺中。滴 加三乙胺97ml，降溫-35°C，滴加特戊酰氯116g,保溫-25。C至lJ-2(TC反應(yīng)2小時(shí)，加入D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯160g,保溫-25'C到-2(TC反應(yīng)5小時(shí)。升溫到Oi:反映l小時(shí)，加入 純化水600ml快速攪拌3小時(shí)，過(guò)濾出固體，用300ml純化水洗滌，真空干燥，得D-a-(6_甲基_4_羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯214g。
實(shí)施例5 . D- a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯的合成(II-b)
將實(shí)施例3中的D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯160g換成D-對(duì)羥基苯甘氨酸乙酯172g,其它 操作同實(shí)施例3。得到D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯230g。
實(shí)施例6.D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯的合成(II-b)
7將實(shí)施例3中的D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯160g換成D-對(duì)羥基苯甘氨酸乙酯172g，其它 操作同實(shí)施例3。得到D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯236g。
實(shí)施例7.D-a- ( 6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸(I)的合成
將D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯(II-a) 150.2g投入到450ml 純化水與150ml N，N-二甲基乙酰胺中降溫0'C，用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH在12. 5 12. 8， 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用17%鹽酸調(diào)pH=7. 0，活性炭脫色，用300ral純化水洗漆活性炭。合并 濾液，用17%鹽酸調(diào)節(jié)PH=2. 5，過(guò)濾出白色固體，真空干燥，得D-a- (6-甲基-4-羥基煙 酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I) 132g。
實(shí)施例8.D-ci- ( 6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸(I)的合成
將實(shí)施例5中的D-a - (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯(II-a) 150.2g 換成得到D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯155g，其它操作同實(shí)施例 5。得D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I) 131g。
權(quán)利要求
1.一種D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成方法，包括以下步驟(1)以D-對(duì)羥基苯甘氨酸為原料，利用甲醇或者乙醇酯化保護(hù)，酯化反應(yīng)催化劑為酸，40℃-50℃反應(yīng)2-3小時(shí)，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯(III-a)或者D-對(duì)羥基苯甘氨酸乙酯(III-b)(2)將4-羥基-6-甲基煙酸在溶劑中在堿的存在下與試劑反應(yīng)生成酰氯或者酸酐，然后與步驟(1)得到的D-對(duì)羥基苯甘氨酸的甲酯(III-a)或者乙酯(III-b)反應(yīng)，溫度-25℃～-20℃反應(yīng)1-8小時(shí)，升溫至0℃繼續(xù)反應(yīng)1-3小時(shí)，生成D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯(II-a)或者D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯(II-b)(3)D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸甲酯(II-a)或者D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸乙酯(II-b)在水解溶劑中，在酸或者堿存在下水解脫掉保護(hù)基生成D-a-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)
2.如權(quán)利要求l所述的D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成方法，其特征在于步驟(1)所述的酯化反應(yīng)所用的催化劑是濃硫酸、磷酸、甲基磺酸或 者硫酸氫鈉，優(yōu)選濃硫酸。
3. 如權(quán)利要求l所述的D-ci- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成 方法，其特征在于步驟(2)所述的溶劑為二氯甲垸1， 2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或組合。
4. 如權(quán)利要求l所述的D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成 方法，其特征在于步驟(2)所述的的堿為叔胺,優(yōu)選三乙胺或三丁胺。
5. 如權(quán)利要求l所述的D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成 方法，其特征在于步驟(2)所選的試劑為二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或者特戊酰氯。
6. 如權(quán)利要求1所述的D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合 成方法，其特征在于步驟(3)所述的酸為硫酸、鹽酸、三氟乙酸、甲基磺酸或?qū)谆?磺酸。
7. 如權(quán)利要求1所述的D-a- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合 成方法，其特征在于步驟(3)所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或者碳酸鈉；優(yōu) 選氫氧化鈉。
8. 如權(quán)利要求1所述的D-ci- (6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合 成方法，其特征在于步驟(3)所述的水解溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢類(lèi)抗生素頭孢匹胺的中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法，通過(guò)羧基保護(hù)的D-對(duì)羥基苯甘氨酸與4-羥基-6-甲基煙酸的酸酐或者酰氯反應(yīng)生成酰化產(chǎn)物，酰化產(chǎn)物水解脫掉保護(hù)基即可得到目的產(chǎn)物D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。操作簡(jiǎn)便易行，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101293868SQ200810016690
公開(kāi)日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2008年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日
發(fā)明者王勇進(jìn), 董付敏, 趙振華 申請(qǐng)人:齊魯安替制藥有限公司