專利名稱：(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體的拆分方法，具體涉及一種醫(yī)藥化工中間體(±)-2-(1,6,7，8-四 氫-2H-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法。
背景技術：
(S)-2-(1，6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-jb]呋喃-8-基)乙胺是制備雷美替胺(Ramelteon， Rozerem )的關鍵中間體。雷美替胺是由日本武田公司研發(fā)的口服催眠藥物，是第一個應 用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動劑。雷美替胺分子中含有一個手性中心， (S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5，4-/>1呋喃-8-基)乙胺在經(jīng)過丙?；蠹吹玫嚼酌捞姘?，所以制備 高光學純度的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A7-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺對于控制雷美替胺立體異構 體的意義十分重要。
,、 々M CH3CH2COCIr<\H
Et3N, THF
(S)-2-(1,6,7,8國四氫-2H-茚 一《抽^ 。 畫*
并[5,4仲夫喃-8-基)乙胺 雷美替胺'Ramelteon
(S)-2-(1，6,7，8-四氫-2W-茚并5,4Hb呋喃-8-基)乙胺的合成方法，已見文獻資料報道的主 要是高壓不對稱氫化的方法。日本專利JP11140073報道了以Ru2CLt[(R)-BINAP]2NEt3為手 性催化劑，氫氣壓力在100atm下，不對稱還原(E)-2-(1,2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b呋喃-8-亞 基)乙胺鹽酸鹽得到(S)-2-(1，6，7,8-四氬-2AV-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的鹽酸鹽，ee值為 88.88%。經(jīng)過在曱醇和丙酮的混合溶劑中重結晶兩次后得到ee值為100%的產(chǎn)品，還原和 重結晶的總收率為68%。反應式如下
RU2Cl4,-BINAP2NEt3 r>H3ci—重結晶 /~\ r>H3c「
MeOH, 100atm H2 ^ ])_| 總收率68%
50oC,20h
88.88% ee 100% ee
另一方法，以2-(1,6-二氫-2AV-茚并[5,4-jbl呋喃-8-基)乙酰胺為原料，Ru(OAc)2[(f )-BINAPl 為手性催化劑，不對稱還原得到(S)-2-(1,6，7,8-四氫-2AV-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙酰胺，ee值 為92% 。再經(jīng)過還原酰胺基后得到(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A茚并[5,4-6]呋喃-8-基)乙胺 (JP11080106, Tetrahedron /Asymm勿，2006， 17， 184-190.)。反應式如下
3 乂丄 Ru(OAc)2[(R)-BINAP0\^\^^ (1) NaBH4, BF3.OEt2 O'丄^ 。 L J[_] EtOH, 100atm H2 ^^JJ-1 (2) HCI 《以上不對稱催化還原的方法均采用了價格昂貴的手性均相釕催化劑，并且需要高壓氫化， 在實際生產(chǎn)中對生產(chǎn)設備的要求較高，安全性上存在不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供制備高光學純度的(S)-2-(1，6，7,8-四氫-2〃-茚并[5，4-b]呋喃-8-基) 乙胺的新方法，即以價格低廉、市場上易得的光學純的有機酸為拆分試劑，拆分(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-jb]呋喃-8-基)乙胺來制備其光學純的S異構體，旨在克服不對稱催化氫化的 缺點，使之操作簡便、安全、更合適工業(yè)化生產(chǎn)。
該方法包括(1 )將(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2〃-茚并[5,4-/)呋喃-8-基)乙胺與光學純的有機酸 成鹽；(2)在加熱情況下，將(士)-2-(1,6,7,8-四氫-2W-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺有機酸鹽加入 到適當?shù)娜軇┗蚧旌先軇┲腥芙?，制成過飽和溶液，冷卻后結晶析出，其中含(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學純有機酸所形成的鹽的比例要大于含 (f )-2-(1,6,7，8-四氫-2H-節(jié)并[5,4-)b]呋喃-8-基)乙胺與光學純有機酸所形成的鹽的比例；(3) 結晶析出的鹽，用堿中和得到拆分后的產(chǎn)品，其中含(S)-2-(1 ，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃 -8-基)乙胺的比例要大于含(尺)-2-(1,6,7，8-四氫-2H-茚并[5，4-ib呋喃-8-基)乙胺的比例。
本發(fā)明采用的拆分試劑為光學純的有機酸，拆分(±)-2-(1，6,7，8-四氫-2〃-茚并[5，4-/)]呋喃 -8-基)乙胺，得到高光學純度的(5)-2-(1,6，7，8-四氫-2^/-茚并[5,4-/)]呋喃-8-基)乙胺。這些有機 酸包括L-(-)-蘋果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、L+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+二對曱苯曱酰 酒石酸、L-(-)-樟腦磺酸等或帶有結晶水或結晶溶劑的光學純的上述有機酸。其中，優(yōu)選L-(-)-二苯甲酰酒石酸和L-(-)-二對曱苯曱酰酒石酸。光學純有機酸的用量與被拆分的消旋體的摩爾 比在0.5 1.5之間。
通過拆分試劑的作用，形成了對應的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4Hb]呋喃-8-基)乙胺和 (R)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-ib呋喃-8-基)乙胺的非對映異構體的鹽。利用在溶劑中溶解 度的不同來分離這些非對映異構體的鹽，將(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5，4-W呋喃-8-基)乙胺 拆分，得到高光學純度的(S)-2-(1 ，6,7，8-四氫-2W-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺。
這里所用的溶劑包括醇，如曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；S同，如丙酮、甲基異丁基酮； 酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；芳烴，如苯、甲苯、二曱苯；脂肪烴，如正己烷、正庚烷、環(huán) 己烷；醚，如乙醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、叔丁基曱基醚；乙腈；水； 或上述溶劑的混合物。其中，優(yōu)選水、曱醇，乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚或 其混合物。
溶劑的用量的變化取決于溶劑類型、溶解度和結晶溫度，因此，溶劑用量不能明確限定。 根據(jù)所用溶劑的用量和類型及其溶劑溫度，可適當選擇結晶溫度。 一般選擇結晶溫度在-10~50 'C之間，優(yōu)選在0 3(TC。
本發(fā)明的拆分方法實施如下。將(±)-2-(1 ，6，7,8-四氫-2H-茚并[5,4-6]呋喃-8-基)乙胺溶解在 適當?shù)娜軇┲?，配制成溶液。再將光學純的有機酸溶解或懸浮在適當?shù)娜軇┲?，開啟攪拌。
4常溫下，滴加上述(土)-2-(1,6，7，8-四氫-2W-節(jié)并[5,4-b呋喃-8-基)乙胺的溶液。滴加完畢后，加 熱到適當?shù)臏囟?，使之全部溶解。將所得溶液冷卻至過飽和狀態(tài)，冷卻后結晶析出。析出的 結晶中含(S)-2-(1 ，6,7,8-四氫-2AV-茚并[5,4-b呋喃-8-基)乙胺與光學純有機酸所形成的鹽的比 例高于(尺)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙胺與光學純有機酸所形成的鹽的比 例。分離出結晶后，將所得到的結晶溶解在適量的1M氫氧化鈉溶液中，以適當?shù)娜軇┹腿?后，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后，得到高光學純度的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A7-茚并[5,4-b呋 喃-8-基)乙胺產(chǎn)品。
具體實施例方式
以下實施例用來舉例說明本發(fā)明，但并非事對本發(fā)明的限制，在本領域內(nèi)的技術人員對 本發(fā)明所做的簡單替換或改進等均屬于本發(fā)明所保護的技術方案之內(nèi)。 實施例1:
取(土)-2-(1，6,7,8-四氦-2〃-茚并[5，4-Jb]呋喃-8-基)乙胺40 g (0.197 moL)溶解在90 mL 的乙醇中。在500 mL三口瓶中，加入L-(-)-二對曱苯曱酰酒石酸(83.6g, 0.22moL)和400 mL乙醇，開啟攪拌。常溫下滴加上述(士)-2-(1,6，7,8-四氫-2AV-茚并[5,4-jb]呋喃-8-基)乙胺的乙 醇溶液，滴加完畢后，升溫至65。C,攪拌反應1小時。緩慢冷卻至1(TC后，過濾。濾餅干 燥后加入到少量乙腈/乙醇=8/2混合溶劑中，加熱到回流，補加乙腈/乙醇=8/2的混合溶劑， 直至固體全部溶解，冷卻至5 1CTC析晶，過濾，得結晶49.8g。
攪拌下，將上述49.8 g的結晶緩慢加入到100 mL的1M氫氧化鈉溶液中，再加入乙酸 乙酯萃取三次(100 mLx3)，合并乙酸乙酯相，無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，得(S)-2-(1,6，7，8-四氬-2A7-茚并[5,4^b]呋喃-8-基) 乙胺產(chǎn)品16.8 g,收率42%。
所得(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A7-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品，用右旋樟腦磺酰氯衍生化 后，高效液相檢測其ee值為96%。
高效液相檢測條件柱LichroCART 250-4 ChiraDEX (5nm);流動相曱醇/水=48/52; 流速0.8mL/min;才全測波長210 nm。
實施例2:
取(士)-2-(1，6，7,8-四氬-2AV-茚并[5，4nb]呔喃-8-基)乙胺40 g (0.197 moL)溶解在80 mL 的乙腈中。在500mL三口瓶中，加入一水合L-(-)-二苯曱酰酒石酸(89g, 0.23 moL)和400 mL乙腈，開啟攪拌。常溫下滴加上述(土)-2-(1,6，7，8-四氫-2〃-茚并[5,4-jb呋喃-8-基)乙胺的乙 腈溶液，滴加完畢后，升溫至55'C,攪拌反應1小時。緩慢冷卻至10'C后，過濾。濾餅干 燥后加入到少量乙腈/曱醇=10/3混合溶劑中，加熱到回流，補加乙腈/曱醇=10/3的混合溶劑， 直至固體全部溶解，冷卻至5 1CTC析晶，過濾，得結晶44.2g。
攪拌下，將上述44.2 g的結晶緩慢加入到100 mL的1M氫氧化鈉溶液中，再加入乙酸 乙酯萃取三次(100 mLx3),合并乙酸乙酯相，無水硫酸鈉千燥后，蒸除溶劑，得(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-/ ]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品15.4 g，收率38.5%。所得(S)-2-(1,6，7,8-四氫-2〃-茚并5+b呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品，用右旋樟腦磺酰氯衍生化 后，高效液相檢測其ee值為95°/0 。
實施例3:
取(土)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5，4-;b]呋喃-8-基)乙胺40 g (0.197 moL)溶解在90 mL 的乙醇中。在500 mL三口瓶中，力口入L-(-)-樟腦磺酸(50 g, 0.21 moL)和400 mL乙醇， 開啟攪拌。常溫下滴加上迷(土)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5,4nb]呋喃-8-基)乙胺的乙醇溶液，滴 加完畢后，升溫至60'C，攪拌反應1小時。緩慢冷卻至10'C后，過濾。濾餅干燥后加入到 少量乙腈/水=10/2混合溶劑中，加熱到回流，補加乙腈/水=10/2的混合溶劑，直至固體全部 溶解，冷卻至5 1(TC析晶，過濾，得結晶36g。
攪拌下，將上述36 g的結晶緩慢加入到100 mL的1M氬氧化鈉溶液中，再加入乙酸乙 酯萃取三次(100mLx3),合并乙酸乙酯相，無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，得(S)-2-(1 ，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品16 g，收率40%。
所得(S)-2-(1,6，7,8-四氫-2〃-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品，用右旋樟腦磺酰氯衍生化 后，高效液相4企測其ee值為93%。
權利要求
1、本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體的拆分方法，具體涉及一種醫(yī)藥化工中間體(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法，該方法包括(a)將(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學純的有機酸成鹽；(b)在加熱情況下，將(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺有機酸鹽加入到適當?shù)娜軇┗蚧旌先軇┲腥芙猓瞥蛇^飽和溶液，冷卻至適當?shù)臏囟群蠼Y晶析出，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學純有機酸所形成的鹽的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學純有機酸所形成的鹽的比例；(c)結晶析出的鹽，用堿中和得到拆分后的產(chǎn)品，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例。
2、 根據(jù)權利要求1所述的光學純的有機酸包括L-(-)-蘋果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、 L-(-)-二苯曱酰酒石酸、L-(-)-二對曱苯曱酰酒石酸、L-(-)-樟腦磺酸等或帶有結晶水或結晶 溶劑的光學純的上述有機酸，其中，優(yōu)選L-(-)-二苯曱酰酒石酸和L-(-)-二對曱苯曱酰酒石酸。
3、 根據(jù)權利要求1 、 2所述的光學純的有機酸，其用量與被拆分的消旋體的摩爾比在0.5~1.5 之間。
4、 根據(jù)權利要求1所述的適當?shù)娜軇?，包括醇，如曱醇、乙醇?-丙醇、2-丙醇；S同，如丙 酮、曱基異丁基酮；酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳烴，如苯、曱苯、二曱苯；脂肪烴， 如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷；醚，如乙鍵、二異丙醚、二噁烷、四氬呋喃、四氫吡喃、4又 丁基曱基醚；乙腈；水；或上述溶劑的混合物，其中優(yōu)選水、曱醇、乙醇、乙腈、丙酮、 乙酸乙酯、二異丙基瞇或其混合物。
5、 根據(jù)權利要求2-4所要求的方法,權利要求1所述的適當?shù)慕Y晶析出的溫度是在-10~50°C， 優(yōu)選0 3(TC。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工中間體(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法。本方法以價格低廉、市場上易得的光學純的有機酸來拆分(±)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺來制備高光學純度的(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。該拆分工藝操作簡便、安全、合適工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/00GK101531647SQ20081001971
公開日2009年9月16日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權日2008年3月13日
發(fā)明者夏正君, 龍 蔣, 陳再新 申請人:常州亞邦制藥有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司