專利名稱：一種氨甲基聯(lián)苯四氮唑及其鹽的合成方法、及其中間體及中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨甲基聯(lián)苯四氮唑及其鹽的合成方法、及所用中間體及該 中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
市場(chǎng)上較為流行的沙坦類藥物，如厄貝沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、纈沙坦和洛沙坦等，均含有2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4'-甲基氨基的官能團(tuán)。 在專利WO2007017469中，描述了 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯的鹽酸 鹽2與2-正丁基-3-氧代-l-氮雜螺環(huán)[4.4]壬垸-l-烯-4-酮反應(yīng)制備厄貝沙坦的工 藝，其合成路線為在專利WO2005105789中，描述了利用4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯的鹽酸鹽2制備具有血管緊張素II的受體拮抗劑功能的新型的吡咯類衍生物， 其合成路線為專利US5187168描述了利用4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯1制備具
有血管緊張素II的受體拮抗劑功能的喹唑啉類衍生物，其合成路線為:專利US5234936描述了利用4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯1制備具 有血管緊張素II的受體拮抗劑功能的嘧啶基環(huán)烷烴衍生物，其合成路線為可見(jiàn)，4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯l或其鹽2的用途非常廣泛。至 今為止，4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯1或其鹽2的合成方法有如下幾種: 1、 WO2007017469其中Ri， R2可從以下基團(tuán)中獨(dú)立選擇Cl、 Br、 (d-C4)烷烴或醇類；X 為C1、 Br、 I或三氟甲基磺酸根。該路線通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯1，可 能存在多種反應(yīng)使得產(chǎn)物復(fù)雜，難以采用常規(guī)方法純化的問(wèn)題，同時(shí)存在硼酸 酯(硼酸)不易制備，反應(yīng)條件苛刻的缺點(diǎn)。2、 WO2005105789<formula>formula see original document page 9</formula>該路線通過(guò)水解脫三苯甲基方法得到4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯 鹽酸鹽2，雖然路線短、收率高，但是原料需要多步反應(yīng)才能合成，成本過(guò)高， 難以工業(yè)化。3、 US5336677和WO9308169該路線從2'-氰基-4-甲基聯(lián)苯出發(fā)通過(guò)六步反應(yīng)合成得到4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽2。存在合成線路過(guò)長(zhǎng)，反應(yīng)中需要三苯甲基保 護(hù)四氮唑基團(tuán)，成本過(guò)高，難以工業(yè)化，且反應(yīng)中使用了可燃、高毒、具強(qiáng)腐 蝕性、刺激性的水合肼。綜上所述，以上文獻(xiàn)所報(bào)道的合成路線，均存在產(chǎn)物難以純化，成本較高， 制備步驟較長(zhǎng)和生產(chǎn)效率較低等缺陷。因此，本領(lǐng)域仍需要開(kāi)發(fā)操作簡(jiǎn)單、產(chǎn) 物易于純化，化學(xué)收率高，制備步驟短的4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯 及其鹽的合成方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)物難以純化，成本較高， 制備步驟較長(zhǎng)和生產(chǎn)效率較低等的缺陷，而提供一種操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物易于純化， 制備步驟短，且產(chǎn)率較高，產(chǎn)物純度高的4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯及 其鹽的合成方法，以及該方法所用的中間體化合物及該中間體化合物的合成方 法。本發(fā)明制備如通式1所示的氨甲基聯(lián)苯四氮唑或其鹽的方法包括如下步驟: 有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑的作用下，將如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行還 原反應(yīng)，即可。其中，M為H、堿金屬或C3 ds的叔胺基。其中，所述的還原反應(yīng)可采用在金屬催化劑催化下加氫還原。所采用金屬 催化劑的種類、金屬催化劑的用量、反應(yīng)的溶劑、氫化壓力以及氫化溫度以不

發(fā)明內(nèi)容
破壞反應(yīng)物上其它官能團(tuán)為原則。優(yōu)選條件為金屬催化劑較佳的為Pd/C、Pt/C、 Pt(VC和Pd(OH)2/C中的一種或多種，其中Pt或Pd的質(zhì)量百分比較佳的為5% 10%，最優(yōu)選質(zhì)量百分比10X的Pd/C。所述的金屬催化劑的用量較佳的為如通 式3所示的化合物質(zhì)量的5X 10X。氫化反應(yīng)的絕對(duì)壓力較佳的為15 150psi。氫化反應(yīng)的溫度較佳的為io~3crc。氫化反應(yīng)的時(shí)間可以檢測(cè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率為95%或95%以上為止，較佳的為5 24小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。例如，本發(fā)明一較 佳實(shí)例中，所使用的催化劑為10%Pd/C;該催化劑的用量為反應(yīng)物的10%重量； 反應(yīng)溶劑為乙醇鹽酸溶液；反應(yīng)壓力為20psi (絕對(duì)壓力)；反應(yīng)溫度為室溫； 反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。其中，所述的還原反應(yīng)還可采用在其它還原試劑(如二氯化錫、三苯基磷、 鋅粉和硼氫化鈉等)的作用下進(jìn)行還原。所采用還原劑的種類、還原劑的用量、 反應(yīng)的溶劑、反應(yīng)溫度以不破壞反應(yīng)物上其它官能團(tuán)為原則。當(dāng)還原劑為二氯化錫時(shí)，二氯化錫的用量較佳的為如通式3所示的化合物摩爾量的1 3倍，反 應(yīng)的溫度較佳的為20 8(TC;當(dāng)還原劑為三苯基磷時(shí)，三苯基磷的用量較佳的為 如通式3所示的化合物摩爾量的1 5倍，反應(yīng)的溫度較佳的為10~30°C;當(dāng)還原 劑為鋅粉時(shí)，鋅粉的用量較佳的為如通式3所示的化合物摩爾量的1 10倍，反 應(yīng)的溫度較佳的為50~100°C;當(dāng)還原劑為硼氫化鈉時(shí)，硼氫化鈉的用量較佳的 為如通式3所示的化合物摩爾量的1~5倍，反應(yīng)的溫度較佳的為10 3(TC。采用 上述還原劑時(shí)，反應(yīng)的時(shí)間可以檢測(cè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率為95%或95%以上為止。其中，所述的有機(jī)惰性溶劑較佳的為甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、 乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種，優(yōu)選甲醇。溶 劑的用量較佳的為反應(yīng)物可溶解量的10至20倍。
本發(fā)明還涉及制備如通式2所示的氨甲基聯(lián)苯四氮唑鹽的合成方法，其特 征在于選自下述兩種方式中的任一種
(1)有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑的作用下，將如通式3所示的化合物進(jìn)行 還原反應(yīng)，制得如通式1所示的化合物，再將該化合物鹽酸、氫溴酸、硫酸、 乙酸進(jìn)行酸化即可；其中，M為H、堿金屬或C3 C,8的叔胺基，X為C1、 Br、 HS04或CH3C00。其中，所述的還原劑以及還原反應(yīng)的條件同前述方法。其中，所述的酸化步驟中所用的酸的用量較佳的為如通式1所示的化合物摩爾量的1 5倍。所述的酸化步驟的溫度較佳的為10 3(TC，時(shí)間較佳的為0.5~3小時(shí)。(2)有機(jī)惰性溶劑中，在鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸的作用下，在還原劑 的作用下，將如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，即可；其中，M為H、堿金屬或C3 d8的叔胺基，X為C1、 Br、 HS04或CH3C00。 其中，所述的鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸的用量為較佳的為如通式3所示 的化合物摩爾量的1~5倍。所述的還原劑以及還原反應(yīng)的條件同前述方法。 本發(fā)明還涉及前述方法中所用的一種如通式3所示的中間體化合物。
其中，M為H、堿金屬或Q Cw的叔胺基。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及該中間體化合物的合成方法，該方法可選自下述三種 方式中的任一種(1)非質(zhì)子性溶劑中，在路易斯酸的作用下，將如通式5所示的2-氰基-4'-取代甲基聯(lián)苯與金屬疊氮化物反應(yīng)，即可制得到如通式3-l所示化合物；其中，Y為Cl、 Br、 I、 OMs或OTs; Ms為甲磺?；琓s為對(duì)甲苯磺?；?其中，所述的金屬疊氮化物較佳的為L(zhǎng)iN3、 NaN3、 KN3、三丁基疊氮化錫 (Bu3SnN3)、疊氮三甲基硅烷(TMSN3)、 PbN3和SnN3中的一種或多種。所述 的金屬疊氮化物的用量較佳的為如通式5所示的化合物的摩爾量的2-10倍，更 佳的為2~5倍。所述的路易斯酸較佳的選自氯化銨、氯化鋅、無(wú)水溴化鋅、二 甲基氧化錫、二丁基氧化錫、氯化鋰、三乙胺鹽酸鹽、三乙胺乙酸鹽、三氯化 鋁、二異丁基氟化銨、四丁基氟化胺、四丁基溴化胺和三丁基氯化錫中的一種 或多種。所述的路易斯酸的用量為如通式5所示的化合物摩爾量的2~5倍。所 述的反應(yīng)的溫度較佳的為80~140°C。所述的反應(yīng)的時(shí)間可以檢測(cè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率 為95%或95%以上為止，較佳的為5 30小時(shí)。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的選自 苯類、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中一 種或多種。(2)非質(zhì)子性溶劑中，在路易斯酸的作用下，將如通式4所示的2-氰基-4'-疊氮甲基聯(lián)苯與金屬疊氮化物反應(yīng)，即可制得到如通式3-l所示化合物；<formula>formula see original document page 14</formula>其中，所述的金屬疊氮化物的用量較佳的為如通式4所示的化合物的摩爾 量的i-10倍，更佳的為2 5倍。其他各實(shí)驗(yàn)條件同前述方式(1)中的各條件。(3)有機(jī)惰性溶劑中，將如通式3-1所示的的化合物，與堿金屬的堿或C3~C18 的叔胺反應(yīng)，即可制得到如通式3-2所示化合物；<formula>formula see original document page 14</formula>其中，M'為堿金屬或C3 ds的叔胺基。其中，所述的堿金屬的堿或C3 Qs的叔胺的用量較佳的為如通式3-1所示 的化合物的摩爾量的1~5倍。所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10 3(TC。所述的反應(yīng) 的時(shí)間較佳的為0.5~10小時(shí)。所述的有機(jī)惰性溶劑較佳的選自苯類、醚類、醇 類、二氯甲烷、三氯甲烷、酯類和垸烴類中一種或多種。本發(fā)明中，所述室溫為10~30°C。所述的檢測(cè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的檢測(cè)方法可為 本領(lǐng)域常規(guī)方法，如TLC (薄層層析色譜)、HPLC (高效液相色譜)和GC (氣 相色譜)等。本發(fā)明中，所述的如通式5所示的2-氰基-4'-取代甲基聯(lián)苯，當(dāng)Y為C1， Br， I時(shí)可通過(guò)市售可得；當(dāng)Y為OMs和OTs時(shí)，可由2-氰基-4'-羥甲基聯(lián)苯與 1-1.5倍的甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ仍?0 3(TC下反應(yīng)0.5~3小時(shí)制備?；衔?
合成可參見(jiàn)文獻(xiàn)(Ashton， Wallace T. etc.; J. Med. Chem.; EN; 36; 5; 1993; 591-609)。其他所用試劑及原料除特別說(shuō)明外均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明所提供的方法原料來(lái)源廣泛，價(jià)格便 宜，合成步驟操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易于純化，產(chǎn)物純度可達(dá)99.5%。 所提供的合成路線總收率高，不僅適合于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適于大規(guī)模工 業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍之中。 實(shí)施例1 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(13.0g， 0.20 mol)、氯化鋰(8.48 g， 0.20mol)加入到110mL 二甲基亞砜(DMSO)中，于 108-112。C下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為95%時(shí)停止反應(yīng) (24~26h),加水100mL，加20wt^氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲 苯(2x20 mL)萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯 (3x100 mL)萃取，加水Gx50mL)，飽和食鹽水(1x50 mL)洗滌，無(wú)水MgS04 干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。NMR(300顧z, CDC13): S 8.0 - 7.19 (m, 8H), 4.39 (s, 2H); ESI-MS w/z 278.1 (M + H)+。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入150 mL四氫呋 喃，水(150ml),分批加入三苯基磷(11.60 g, 0.04mol)， l(TC下反應(yīng)，以HPLC
檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò) 濾、濾餅用30 mL四氫呋喃洗滌，濾液濃縮去除四氫呋喃后，加入乙酸乙酯萃 取(3xl00mL)，干燥，濃縮得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯9.0g，收率 為89.6 %，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例2 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(13.0g， 0.20 mol)、氯化鋰(8.48 g， 0.20mol)加入到110mL 二甲基亞砜(DMSO)中，于 108-112。C下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為99%時(shí)停止反應(yīng) (24 26h)，加水100mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20mL)萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50 mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入150rnL四氫呋 喃，水(150ml),分批加入三苯基磷(23.20g,0.08mo1)， 2(TC下反應(yīng)，以HPLC 檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為95%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò) 濾、濾餅用30 mL四氫呋喃洗滌，濾液濃縮去除四氫呋喃后，加入乙酸乙酯萃 取(3xl00mL)，干燥，濃縮得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯9.1g，收率 為90°/。，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例3 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(13.0g， 0.20 mol)、氯化鋰(8.48 g， 0.20 mol)加入到110 mL 二甲基亞砜(DMSO)中，于 12(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)
(24~26h)，加水100mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20 mL)萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50 mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入150 mL四氫呋 喃，水(150ml)，分批加入三苯基磷(52.0g,0.2mo1)，室溫(30°C)下反應(yīng)， 以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98%時(shí)停止反應(yīng)， 之后過(guò)濾、濾餅用30 mL四氫呋喃洗滌，濾液濃縮去除四氫呋喃后，加入乙酸 乙酯萃取(3x100mL)，干燥，濃縮柱層析得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián) 苯8.9g，收率為89%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例4 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(1084 g, 4.0 mol)、疊氮化鈉(1300 g， 20 mol)、 四丁基溴化胺(6447 g, 20 mol)加入到11.0L 二甲基甲酰胺(DMF)中，于 8(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為96%時(shí)停止反應(yīng) (24~26h)，加水10.0L，用鹽酸調(diào)至pH小于2，用乙酸乙酯(3xlOL)萃取， 有機(jī)層合并后，分別用水(3x5L)，飽和食鹽水(lx5L)洗滌，無(wú)水MgS04干 燥，過(guò)濾，減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯1002g， 收率為90%。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(1002g， 3.6 mol)中加入30.0 L甲醇，1.0 L 36.5%鹽酸，于108 g 10wt。/。的Pd/C和室溫 U5。C)， 20Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四 氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為96%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾液濃縮得4'-氨基甲基
-2-(冚-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽885 8，收率為77%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例5 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(1084 g， 4.0 mol)、疊氮化鈉(1300 g, 20 mol)、 加入到11.0LDMF中反應(yīng)2h后，加入三丁基氯化錫(6515 g， 20mol)于140°C 下繼續(xù)反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng) (24~26h)，加水10.0L，用鹽酸調(diào)至pH小于2，用乙酸乙酯(3xl0L)萃取， 有機(jī)層合并后，分別用水(3x5L)，飽和食鹽水(lx5L)洗滌，無(wú)水MgS04干 燥，過(guò)濾，減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯1002g， 收率為90%。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(1002g， 3.6mol)中加入30.0L甲醇，L0L36.5。/。鹽酸，于50.1 g 10wt。/。的Pd/C和室溫 (15°C)， 60Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四 氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾液濃縮得4'-氨基甲基 -2-(冚-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽885 g，收率為77%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例6 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-氯甲基聯(lián)苯(91.1 g， 0.4moD、疊氮化鋰(58.8g， 1.2mol)、 氯化鋅(163.6 g， 1.2 mol)加入到1.10 L 二甲基乙酰胺中，于108-112。C下反 應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-氯甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98。/。時(shí)停止反應(yīng)(24 26h)， 加水1.0L，加20X氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x200 mL) 萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3xl.0L)萃取， 加水(3x500 mL)，飽和食鹽水(1x500 mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、 減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯96.5 g，收率為87 %。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(96.5g， 0.348 mol)中加入4.0 L乙醇，100 mL 36.5%鹽酸，于9.65 g 10wt。/o的Pd/C和 室溫(25'C)， 15Psi(絕對(duì)壓力下)下氫化，以1^1^檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(111-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾、濾餅用50 mL乙醇洗滌， 濾液濃縮去除200mL的乙醇后降溫至0-5"C，攪拌2 h，過(guò)濾，濾餅加50mL乙 醇洗滌，干燥得80.1 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽，收率 80.1%，產(chǎn)物純度99.5%。實(shí)施例7 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、三丁基疊氮化錫(26.6 g， 0.08mol)、氯化銨(4.28g， 0.08mol)加入到110mL苯中，于108-112。C下反 應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98。/。時(shí)停止反應(yīng)(24 26h)， 加水100mL，加20^氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20mL) 萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃 取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、 減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯10.0 g，收率為 90.2%。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(10.0g， 0.036mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8 g5wt。/。的Pd/C在室溫(25°C)， 25 Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn) 化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30 mL乙酸乙酯洗滌，冰水冷卻下 lOmL濃鹽酸滴加到濾液中。室溫下攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50乙酸乙酯洗滌，
干燥得7.4 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽，收率為73%,產(chǎn)物純 度99.5%。實(shí)施例8 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-碘甲基聯(lián)苯(12.76 g， 0.04 mol)、疊氮三甲基硅烷(13.8 g， 0.12mol)、二甲基氧化錫(19.7 g，0.12 mol)加入到110 mLDMF中，于108-112°C 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-碘甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98。/。時(shí)停止反應(yīng)(24 26h)， 加水100mL，加20X氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20mL) 萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃 取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、 減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入300mL 乙醇，二氯化錫(7.6 g, 0.04 mol)在6(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基 -2-(舊-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97。/。時(shí)(24h)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾、加入10mL 濃鹽酸，室溫下攪拌2.0 h，過(guò)濾、濾餅用30 mL乙醇洗滌，濾液濃縮去除250 mL 乙醇后降溫至0-5。C，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50乙醇洗滌，干燥得8.1g4'-氨 基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽8.5g。收率為74%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例9 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-碘甲基聯(lián)苯(12.76 g， 0.04 mol)、疊氮三甲基硅垸(13.8 g， 0.12mol)、二甲基氧化錫(19.7 g， 0.12 mol)加入到110 mL DMF中，于108-112°C 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-碘甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98%時(shí)停止反應(yīng)(24~26 h), 加水100mL，加20X氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20mL) 萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100mL)萃
取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、 減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入300mL乙醇， 二氯化錫(15.17 g， 0.08 mol)在8(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-鵬J^基灘—雜4t^OT4NU24 h)停顛無(wú)一^3iM^——駄 Li3mL濃 鹽酸，室溫下攪拌2.0h，過(guò)濾、濾餅用30mL乙醇洗滌，濾液濃縮去除250mL 乙醇后降溫至0-5。C，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50乙醇洗滌，干燥得8.1g4'-氨 基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽。收率為74%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例10 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-碘甲基聯(lián)苯(12.76 g， 0.04 mol)、疊氮三甲基硅烷(13.8 g， 0.12mol)、二甲基氧化錫(19.7 g，0.12 mol)加入到110 mL DMF中，于108-112°C 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-碘甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98。/。時(shí)停止反應(yīng)(24 26h)， 加水100mL，加20X氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20 mL) 萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100mL)萃 取，加水(3x50 mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、 減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯C0.04mo1)中加入300mL甲醇， 二氯化錫(22.75 g, 0.12 mol)在室溫20。C，加熱回流下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97Q/。時(shí)(24 h)停止反應(yīng)，之后過(guò) 濾、加入10mL濃鹽酸，室溫下攪拌2.0h，過(guò)濾、濾餅用30mL甲醇洗滌，濾 液濃縮去除250mL甲醇后降溫至0-5'C，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌， 干燥得8.1g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基灘苯鹽酸鹽8.5g。收率為74%，產(chǎn)
物純度99.5%。實(shí)施例11 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯乙酸鹽依次將甲磺酸(2'-氰基聯(lián)苯)-4-甲基酯(11.49 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(9.8 g， 0.20 mol)、無(wú)水溴化鋅(45.04 g， 0.36mol)加入到110 mL甲苯中，于108-110°C ;鵬4鵬G—翻稱 (2丄縫,-4^ 1^^ ^8%^^真 (24~26h)，加水100mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，分層，分離 得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨 后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，飽和食鹽水(1x50 mL) 洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮 唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入鋅粉(26.0 g， 0.4 mol) ,30 mL冰醋酸，300mL甲醇，5(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基 -2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97。/。時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30mL甲 醇洗滌，濃縮去除大部分甲醇和乙酸后降溫至0-5°。，加入100mL甲醇，攪拌 2h，過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌，干燥得8.6 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基) 聯(lián)苯乙酸鹽8.9。收率為71%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例12 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯乙酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84g， 0.04mol)、疊氮化鈉(13.0g， 0.20 mol)、氯化鋰(8.48 g， 0.20 mol)加入到110 mL 二甲基亞砜(DMSO)中，于 12(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98%時(shí)停止反應(yīng) (24 26h)，加水100mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20 mL)萃取,分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入鋅粉(2.60 g, 0.04 mol) ,30mL冰醋酸，300mL甲醇，IO(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基 -2-( 1H- 4萄聯(lián)雜麟—^7%##^^^^ ^#^04^—単 醇洗滌，濃縮去除大部分甲醇和乙酸后降溫至0-5'C，加入100mL甲醇，攪拌 2h，過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌，干燥得8.6 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基) 聯(lián)苯乙酸鹽8.9。收率為71%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例13 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯乙酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(13.0g， 0.20 mol)、氯化鋰(8.48 g， 0.20 mol)加入到U0mL 二甲基亞砜(DMSO)中，于 12(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98%時(shí)停止反應(yīng) (24~26h)，加水100mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20mL)萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入鋅粉(13.0 g， 0.2 mol) ，30mL冰醋酸，300mL甲醇，60。C下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基 -2-(111-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30mL甲 醇洗滌，濃縮去除大部分甲醇和乙酸后降溫至0-5"C，加入100mL甲醇，攪拌 2h，過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌，干燥得8.6 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基) 聯(lián)苯乙酸鹽8.6。收率為70%，產(chǎn)物純度99.5°/0。
實(shí)施例14 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯硫酸鹽依次將對(duì)甲苯磺酸(2'-氰基聯(lián)苯)-4-甲基酯(14.53 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉 (9.8 g， 0.20 mol)、三乙胺鹽酸鹽(27.5 g， 0.20 mol)加入到110 mL 二甲苯 中，于108-11(TC下反應(yīng)，以TLC檢測(cè)對(duì)甲苯磺酸(2'-氰基聯(lián)苯)-4-甲基酯轉(zhuǎn)化率 為98%時(shí)停止反應(yīng)(24~26 h)，加水100 mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值 大于8，分層，分離得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分離得到的水相用鹽酸 調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，飽和食 鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮 基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯中加入300 mL甲醇，15mL20X硫酸溶液，于1.0 g 10wt。/o的Pd/C和室溫(25°C)， 100Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn) 化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30mL甲醇洗滌，濾液濃縮去除250 mL的甲醇后降溫至0-5"C，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌，干燥得9.9 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯硫酸鹽，收率為71 %,產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例15 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯硫酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鉀(6.48 g， 0.08 mol)、三氯化鋁(26.67 g， 0.20mol)加入到110 mL四氫呋喃中，于回流下反 應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98。/。時(shí)停止反應(yīng)(24~26h)， 加水100mL，加20X氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，減壓濃縮掉大部分四氫 呋喃，加入50ml甲苯，分層，分離得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分離得 到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，加水(3x50
mL)，飽和食鹽水(1x50 mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后得 油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮挫-5-基)聯(lián)苯9.7 g,收率為87.5 %。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(9.7 g， 0.035 mol)中加入300mLN,N-二甲基乙酰胺，15mL20M硫酸溶液，于0.97 g 10wt。/。的Pt/C和室溫(l(TC)， 150Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97。/。時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅 用30 mL N,N-二甲基乙酰胺洗滌，濾液減壓濃縮去除250 mL的N，N-二甲基乙 酰胺后降溫至0-5。C，攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50mL乙醇洗滌，干燥得8.2g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯硫酸鹽10.82g。收率為88.5 %，產(chǎn)物純度 99.5%。實(shí)施例16 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯氫溴酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鉛(29.88 g， 0.12 11101)、四丁基氟化胺(52.2§，0.2011101)加入到110 mL 二氧六環(huán)中，于100-102°C 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為98%時(shí)停止反應(yīng)(24 26 h)， 加水IOO mL，加20X氫氧化鉀水溶液至pH值大于8，減壓濃縮掉大部分二氧 六環(huán)，加入50mL甲苯。分層，分離得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分離 得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3><50 mL)，飽和食鹽水(1x50 mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后得 油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯9.7g，收率為87.5%。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(9.7 g， 0.035 mol)中加入300 mL乙醇，15 mL 40%氫溴酸溶液，于0.97 g 10wt。/o的 Pd(OH)2/C和室溫(20°C)， 50 Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊
氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97o/。時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用 30mL乙醇洗滌，濾液濃縮去除250mL的乙醇后降溫至0-5t:，攪拌2h，過(guò)濾， 濾餅加50乙醇洗滌，干燥得10.3 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯氫溴酸 鹽。收率為88.8%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例17 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化錫(25.6 g， 0.16 mol)、三乙胺乙酸鹽(19.34g， 0.12mol)加入到110mL甲苯中，于108-1 IO'C 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為99。/。時(shí)停止反應(yīng)G0 32h)， 加水100mL,加20。/6氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，分層，分離得到得水相 用20mL甲苯萃取一次，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙 酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，飽和食鹽水(1x50 mL)洗滌，無(wú)水 MgS04干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián) 苯9,2g，收率為83%。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(9.2g， 0.033 mol)中加入300 mL乙醇，15 mL濃鹽酸酸溶液，于0.92 g 10wt。/。的Pt02/C 和室溫(30。C)， 120PsK絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(111-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30 mL乙醇洗滌， 濾液濃縮去除250mL的乙醇后降溫至0-5。C，攪拌2 h，過(guò)濾，濾餅加50mL乙 醇洗滌,干燥得8.4 g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽，收率為88.4 %， 產(chǎn)物純度99.5%。實(shí)施例18 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(9.8 g， 0.20mol)、 二丁基氧化錫(19.91 g， 0.08 mol)加入到110 mLN,N-二甲基乙酰胺中， 于108-110'C下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為％%時(shí)停止 反應(yīng)(24 26h)，加水100 mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，用(3x50 mL)甲苯萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯10.5 g，收率 為94 0/0。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入50 mL甲醇，200 mL四氫呋喃。冰水冷卻下，分批加入硼氫化鈉(1.52g,0.04mo1),室溫(l(TC) 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí) 停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，50mL四氫呋喃洗滌濾餅。濾液冷卻后加入30mL濃鹽酸， 室溫下攪拌0.5h。濾液濃縮去除溶劑后，加入70mL甲醇降溫至0-5'C，攪拌2 h， 過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌，干燥得8.4g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽 酸鹽。收率為76.9%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例19 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯(10.84 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(9.8 g， 0.20 mol)、 二丁基氧化錫(19.91 g， 0,08 mol)加入到110 mLN,N-二甲基乙酰胺中， 于108-ll(TC下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為％%時(shí)停止 反應(yīng)(24~26 h)，加水100 mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，用(3x50 mL)甲苯萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯10.5 g，收率
為94%。在4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(0.04mol)中加入50mL甲醇， 200mL四氫呋喃。冰水冷卻下，分批加入硼氫化鈉(7.6g,0.2mo1)，室溫(30°C) 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí) 停止反應(yīng)，之過(guò)濾，50mL四氫呋喃洗滌濾餅。濾液冷卻后加入30mL濃鹽酸， 室溫下攪拌0.5h。濾液濃縮去除溶劑后，加入70mL甲醇降溫至0-5°C，攪拌2 h， 過(guò)濾，濾餅加50甲醇洗滌，干燥得8.5g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽 酸鹽。收率為77%，產(chǎn)物純度99.5%。 實(shí)施例20 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-氰基-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯(9.36 g， 0.04 mol)、疊氮化鈉(5.2 g， 0.08 mol)、二異丁基氟化銨(11.92g，0.08 mol)加入到110mL苯中，于108-112°C 下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-氰基-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為96%時(shí)停止反應(yīng) (24~26h)，加水100mL，加20%氫氧化鈉水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20 mL)萃取，分離得到的水相用鹽酸調(diào)至pH小于2，隨后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50mL)，飽和食鹽水(lx50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥、 過(guò)濾、減壓濃縮后得油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯10.5g，收率 為94.0%。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯(10.5 g， 0.038 mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8 g 5wt。/。的Pd/C在室溫(25°C)， 25 Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基灘苯轉(zhuǎn) 化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30 mL乙酸乙酯洗滌，冰水冷卻下 lOmL濃鹽酸滴加到濾液中。室溫下攪拌2h，過(guò)濾，濾餅加50mL乙酸乙酯洗
滌，干燥得7.4 g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽7.4 g。收率為72%， 產(chǎn)物純度99.5%。實(shí)施例21 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯三甲胺鹽依次將2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯(11.09 g， 0.04 mol)、三甲胺 (5.72 g, 0.08 mol)、加入到100 mL苯中，于10。C下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為 96%時(shí)停止反應(yīng) (2h)，減壓濃縮后得 油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯三甲胺鹽12.78 g，收率為95.0%。^ NMR(300 MHz, CDC13): S 7.7 - 7.11 (m, 8H), 4.26 (s， 2H), 2.3 (s, 9H); ESI-MS w/z 278.1 (M + H—Me3N)+。在上述制備得到的油狀物4'-疊氮基甲基-2-(lH-四氮挫-5-基)聯(lián)苯三甲胺 (12.78 g， 0,038 mol)中加入300 mL乙酸乙酯，0.8 g 5wt。/o的Pd/C在室溫 (25°C)， 80Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)4'-疊氮基甲基-2-(lH-四 氮唑-5-基)聯(lián)苯三甲胺轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30mL乙酸 乙酯洗滌，濾液濃縮至干得7.4 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯三甲胺鹽 8.55 g。收率為73%，產(chǎn)物純度99.5%。JH雨R(300 MHz， CDC13): 5 8,2 - 7.1 (m, 8H), 4.37 (s， 2H)， 3.2 (brs, 2H)， 2.3 (s， 9H); ESI掘附/z 252.1 (M + H—Me3N)+。 實(shí)施例22 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯(11.09 g， 0.04 mol)、氫氧化 鈉(1.6 g， 0.04 mol)、加入到200mL乙醇中，于20。C下反應(yīng)，以HPLC檢測(cè) 2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為99%時(shí)停止反應(yīng)，制得2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯鈉鹽。NMR(300 MHz, D20): S 7.8 - 7.14 (m， 8H), 4.27 (s， 2H); ESI-MS附/z 300.1
(M + Na)十。在上述鈉鹽中加入1.1g5。/。的Pd/C在室溫(25°C)， 25Psi (絕對(duì)壓力下) 下氫化，以HPLC檢測(cè)2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯鈉鹽轉(zhuǎn)化率為99% 時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30mL乙醇洗滌。冰水冷卻下10mL濃鹽酸滴 加到濾液中。室溫下攪拌2h，冷卻到0'C析晶lh，過(guò)濾，濾餅加50mL乙醇洗 滌，干燥得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽9.2 g，收率為80%，產(chǎn) 物純度99.6%。實(shí)施例23 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽依次將2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯(11.09 g， 0.04 mol)、三乙基 胺(37g， 0.20mol)、加入到150mL 二氯甲烷中，于3(TC下反應(yīng)，以HPLC檢 測(cè)2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，濃縮至干得 到2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯三乙基胺鹽。JH麗R(300 MHz, CDC13): S 7.7 — 7.11 (m, 8H)， 4.26 (s, 2H)， 2.95 (m， 6H)， 1.11 (m, 9H); ESI-MS附/z 278.1 (M + H_Et3N)+。再加入180mL甲醇，30mL濃鹽酸，1.1 g 5wty。的Pd/C在室溫(30。C)， 50Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以HPLC檢測(cè)2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基 聯(lián)苯三丁基胺鹽轉(zhuǎn)化率為97%時(shí)停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用30mL甲醇洗滌， 濾液濃縮得7.4 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽9.5 g，收率為83%， 產(chǎn)物純度99.7%。實(shí)施例24 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯三環(huán)己基胺鹽依次將2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯(11.09 g， 0.04 mol)、三環(huán)己 基胺(21.1g， 0.08 mol)、加入到150mL乙酸乙酯中，于30。C下反應(yīng)，以HPLC
檢測(cè)2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯轉(zhuǎn)化率為95%時(shí)停止反應(yīng)，制得 2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯三環(huán)己基胺鹽。lH NMR(300 MHz, CDC13): S 7.8 - 7,14 (m, 8H)， 4.27 (s， 2H)， 2.56 (m， 3H)， 1.32-1.78 (m， 30H); ESI-MS m/z 278.1 (M + H—Cy3N)+。加入U(xiǎn)glOwt。/。的Pd/C在室溫GO。C)， 40Psi (絕對(duì)壓力下)下氫化，以 HPLC檢測(cè)2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-疊氮基甲基聯(lián)苯三環(huán)己基胺鹽轉(zhuǎn)化率為95%時(shí) 停止反應(yīng)，之后過(guò)濾，濾餅用2*3011^乙酸乙酯洗滌兩次，濾液濃縮得7.4§4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯三環(huán)己基胺鹽15.5g，收率為75%，產(chǎn)物純度 99.8%。
權(quán)利要求
1、一種如通式1所示的氨甲基聯(lián)苯四氮唑或其鹽的合成方法，其特征在于包括如下步驟有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑的作用下，將如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，即可；其中，M為H、堿金屬或C3～C18的叔胺基。
2、 一種如通式2所示的氨甲基聯(lián)苯四氮唑鹽的合成方法，其特征在于選自 下述兩種方式中的任一種(1)有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑的作用下，將如通式3所示的化合物進(jìn)行 還原反應(yīng)，制得如通式1所示的化合物，再將該化合物用鹽酸、氫溴酸、硫 酸或乙酸進(jìn)行酸化即可；<formula>formula see original document page 2</formula> 2(2)有機(jī)惰性溶劑中，在鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸的作用下，在還原劑 的作用下，將如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，M為H、堿金屬或C3 ds的叔胺基，X為Cl、 Br、 HS04或CH3COO。
3、如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的還原劑為氫氣、 二氯化錫、三苯基磷、鋅粉或硼氫化鈉。
4、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于當(dāng)還原劑為氫氣時(shí)， 反應(yīng)物中還加入金屬催化劑；所述的金屬催化劑為Pd/C、 Pt/C、 Pt02/C和 Pd(OH)2/C中的一種或多種。
5、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的金屬催化劑的用量 為如通式3所示的化合物質(zhì)量的5% 10%。
6、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于當(dāng)還原劑為氫氣時(shí)， 所述的還原反應(yīng)的絕對(duì)壓力為15 150psi。
7、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于當(dāng)還原劑為氫氣時(shí)， 所述的還原反應(yīng)的溫度為10~30°C。
8、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于-當(dāng)還原劑為二氯化錫時(shí)，二氯化錫的用量為如通式3所示的化合物摩爾量的 1~3倍，反應(yīng)的溫度為20 80'C;當(dāng)還原劑為三苯基磷時(shí)，三苯基磷的用量為如通式3所示的化合物摩爾量的 1~5倍，反應(yīng)的溫度為10~30°C;當(dāng)還原劑為鋅粉時(shí)，鋅粉的用量為如通式3所示的化合物摩爾量的1~10 倍，反應(yīng)的溫度為50 10(TC;當(dāng)還原劑為硼氫化鈉時(shí)，硼氫化鈉的用量為如通式3所示的化合物摩爾量的 1 5倍，反應(yīng)的溫度為10~30°C。
9、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)惰性溶劑 溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。
10、 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的鹽酸、氫溴酸、　硫酸或乙酸的用量為較佳的為如通式1或3所示的化合物摩爾量的1~5倍。
11、 一種如通式3所示的中間體化合物；其中，M為H、堿金屬或C3 Q8的叔胺基。
12、 一種如權(quán)利要求11所述的如通式3所示化合物的合成方法，其特征在 于選自下述三種方式中的任一種(1)非質(zhì)子性溶劑中，在路易斯酸的作用下，將如通式5所示的2-氰基-4'-取代甲基聯(lián)苯與金屬疊氮化物反應(yīng)，即可制得到如通式3-l所示化合物；其中，Y為C1、 Br、 I、 OMs或OTs; Ms為甲磺?；?，Ts為對(duì)甲苯磺酰基； (2)非質(zhì)子性溶劑中，在路易斯酸的作用下，將如通式4所示的2-氰基-4'-疊氮甲基聯(lián)苯與金屬疊氮化物反應(yīng)，即可制得到如通式3-l所示化合物；(3)有機(jī)惰性溶劑中，將如通式3-l所示的的化合物，與堿金屬的堿或C3~C18 的叔胺反應(yīng)，即可制得到如通式3-2所示化合物；其中，M'為堿金屬或Q d8的叔胺基。
13、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的金屬疊氮化物為L(zhǎng)iN3、 NaN3、 KN3、 PbN3、三丁基疊氮化錫、疊氮三甲 基硅烷、SnNg中的一種或多種。
14、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的金屬疊氮化物的用量為如通式5或4所示的化合物的摩爾量的2 5倍。
15、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的路易斯酸選自氯化銨、氯化鋅、無(wú)水溴化鋅、二甲基氧化錫、二丁基氧 化錫、氯化鋰、三乙胺鹽酸鹽、三乙胺乙酸鹽、三氯化鋁、二異丁基氟化銨、 四丁基氟化胺、四丁基溴化胺和三丁基氯化錫中的一種或多種。
16、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的路易斯酸的用量為如通式5或4所示的化合物摩爾量的2~5倍。
17、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的反應(yīng)的溫度為80~140°C。
18、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的非質(zhì)子性溶劑選自苯類、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、二甲基甲 酰胺和二甲基乙酰胺中一種或多種。
19、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(3)中，所述的 堿金屬的堿或C3 Q8的叔胺的用量為如通式3-1所示的化合物的摩爾量的1 5 倍。
20、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(3)中，所述的 反應(yīng)的溫度為10 30°C。
21、 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(3)中，所述的有機(jī)惰性溶劑選自苯類、醚類、醇類、二氯甲垸、三氯甲烷、酯類和烷烴類中 一種或多種。
22、 如權(quán)利要求1、 2和12中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于所述 的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率為95%或95%以上為止。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如通式1所示的氨甲基聯(lián)苯四氮唑或其鹽，以及如通式2所示的鹽的合成方法有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑的作用下，將如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，即可制得氨甲基聯(lián)苯四氮唑或其鹽(通式1)，之后進(jìn)行酸化，即可制得其鹽(通式2)；或者將如通式3所示的中間體化合物在酸性條件下進(jìn)行還原反應(yīng)即可直接制得其鹽(通式2)；其中，M為H、堿金屬或C₃～C₁₈的叔胺鹽，X為Cl、Br、HSO₄或CH₃COO。本發(fā)明還公開(kāi)了如通式3所示的中間體化合物及其制備方法。本發(fā)明的方法原料來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜，合成步驟操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易于純化，產(chǎn)物純度可達(dá)99.5％，總收率高，不僅適合于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D257/00GK101397277SQ20081003253
公開(kāi)日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2008年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月10日
發(fā)明者包美君, 彭燁城, 潘強(qiáng)彪, 萍 王, 鄒本立 申請(qǐng)人:聯(lián)化科技股份有限公司