一種聯(lián)苯基烯烴化合物的三氟甲基化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種烯烴的1，2-雙（三氟甲基）化反應(yīng)方法，更特別地涉及一種聯(lián)苯 基烯烴化合物的三氟甲基化方法，屬于有機(jī)中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)活性基團(tuán)中，三氟甲基是一種非常有用的結(jié)構(gòu)修飾官能團(tuán)，其具備改善化 合物的親脂性、代謝活性以及生物利用度等的能力，因而受到了各領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了許多種有關(guān)三氟甲基化修飾的反應(yīng)方法，例如：
[0004]早在 2〇 多年前，Yu.M.Pustovit等人（"Reactionsofcycloalkanecarboxylic acidswithSF4.I.Fluorinationofcyclopropanepolycarboxylicacidswith SF4"JournalofFluorineChemistry, 1994, 69, 225-229)報(bào)道了一種采用 5卩4氟化環(huán)烷 烴羧酸的反應(yīng)工藝。
[0005]GaryA.Molander等（"DiastereoselectiveSynthesisofVicinally Bis(trifluoromethylated)AlkylboronCompoundsthroughSuccessiveInsertionsof 2, 2, 2-Trifluorodiazoethane"，Angew.Chem.Int.Ed.，2014, 53, 14181-14185)公開了一種 雙（三氟甲基）化烷基硼化合物與2, 2, 2-三氟重氮乙烷的連續(xù)插入反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007]GaoBing等（"AgF-MediatedF1uorinativeHomocoup1ing〇f gem-Difluoroalkenes"，OrganicLetters, 2014, 16, 102-105)公開了 一種氣化銀催化的 00 _二氟苯乙烯衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了多種三氟甲基化反應(yīng)的方法，但這些反應(yīng)仍存在 一些缺陷，例如使用劇毒試劑SF4、或者物料的轉(zhuǎn)化率不高，又或者反應(yīng)的時(shí)間較長等等，從 而導(dǎo)致這些方法在工業(yè)應(yīng)用時(shí)存在諸多的不便之處。
[0010] 有鑒于此，本發(fā)明旨在開發(fā)一種聯(lián)苯基烯烴化合物的三氟甲基化反應(yīng)方法，從而 實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的最大化，且該方法較為簡單，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種聯(lián)苯基烯烴化合物的三氟甲基化反 應(yīng)方法。
[0013] 更具體地，本發(fā)明涉及一種下式（III)化合物的合成方法，
[0014]
[0015] 所述方法包括：在氮?dú)夥諊潞陀袡C(jī)溶劑中，于雙組分催化劑、氧化劑和促進(jìn)劑的 存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述（III)化合物，
[0016]
[0017] 其中，R為H、CfC6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指上述定義的所述c 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為鈀化合物與三氟甲磺酸鹽的混 合物，其中，所述鈀化合物與三氟甲磺酸鹽的摩爾比為1:2-3,例如可為1:2、1:2. 5或1:3。[0022] 其中，所述鈀化合物為Pd(TFA)2 (三氟乙酸鈀）、Pd(PhCN)2C12(二（氰基苯）二氯 化鈀）、Pd(acac) 2 (乙酰丙酮鈀）、Pd(PPh3) 4 (四（三苯基）膦鈀）、Pd(dba) 2 (雙（二亞芐 基丙酮）鈀）、Pd(0Ac)2(乙酸鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為Pd(dba)2。
[0023] 其中，所述三氟甲磺酸鹽為三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鋅或三氟甲 磺酸鐿中的任意一種，最優(yōu)選為三氟甲磺酸鐿。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過氧化氫、乙酸銀、間氯過氧苯 甲酸、過硫酸銨等中的任何一種，最優(yōu)選為乙酸銀。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為N-正丁基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷 磺酰）亞胺鹽、1- 丁基-2, 3-二甲基咪唑雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽或1-芐基-3-甲基咪 唑雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽中的任意一種，最優(yōu)選為N-正丁基-N-甲基哌啶雙（三氟甲 烷磺酰）亞胺鹽。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比為1:0.2的聚乙二醇與 15-冠-5的混合物。
[0027] 所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對其用量進(jìn)行合適的 選擇，例如可根據(jù)使得后處理易于進(jìn)行、反應(yīng)順利進(jìn)行的量進(jìn)行合適選擇即可。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0. 05-0. 09,即所述式（I)化合物的摩爾用量與鈀化合物和三氟甲磺酸鹽兩者的摩爾用 量之和的比為1:0. 05-0. 09,例如可為1:0. 05、1:0. 07或1:0. 09。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與氧化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 2-0. 3， 例如可為 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為50-70°C，例如可為50°C、60°C或70°C。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為6-10小時(shí)，例如可為6小時(shí)、8小時(shí)或10 小時(shí)。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理如下：反應(yīng)完畢后，過濾，調(diào)節(jié) 濾液pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充分振蕩洗滌，加入二氯甲烷萃取，分離出 有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜，以體積比為1:3 的石油醚和丙酮混合物為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0035] 如上所述，本發(fā)明提供了一種聯(lián)苯基烯烴化合物的三氟甲基化反應(yīng)方法，從而得 到了三氟甲基取代的聯(lián)苯基化合物，所述方法通過催化劑、促進(jìn)劑、有機(jī)溶劑等的綜合選擇 與協(xié)調(diào)，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè) 化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0037] 如下的所有實(shí)施例中，反應(yīng)式均如下：
[0038]
[0039] 該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：
[0040]4NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 67-7. 61 (m，4H)，7. 49-7. 43 (m，2H)，7. 41-7. 35 (m，3H) ，3. 76-3. 66 (m，1H)，2. 97-2. 75 (m，2H)。
[0041]HRMS(ESI) ([M+H]+) :318. 08〇
[0042] 實(shí)施例1
[0043] 在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，室溫下向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:0.2的聚乙二醇與 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式（II)化合物、5mmol 催化劑（為1. 25mmol?(1(此&)2與3. 75mmol三氟甲磺酸鐿的混合物）、10mmol氧化劑乙酸 銀和20mmol促進(jìn)劑N-正丁基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽，然后升溫至50°C， 并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。
[0044] 反應(yīng)完畢后，過濾，調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充分振 蕩洗滌，加入二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過 200-300目硅膠柱色譜，以體積比為1:3的石油醚和丙酮混合物為洗脫液，從而得到上式式 (III)化合物，產(chǎn)率為93. 8%。
[0045] 實(shí)施例2
[0046] 在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，室溫下向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:0.2的聚乙二醇與 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、7mmol 催化劑（為2mmol?(1(此&)2與5mmol三氟甲磺酸鐿的混合物）、15mmol氧化劑乙酸銀和 25mmol促進(jìn)劑N-正丁基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽，然后升溫至60°C，并在 該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。
[0047] 反應(yīng)完畢后，過濾，調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充分振 蕩洗滌，加入二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過 200-300目硅膠柱色譜，以體積比為1:3的石油醚和丙酮混合物為洗脫液，從而得到上式式 (III)化合物，產(chǎn)率為93. 5%。
[0048] 實(shí)施例3
[0049] 在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，室溫下向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:0.2的聚乙二醇與 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式（II)化合物、9mmol 催化劑（為3mmol?(1(此&)2與6mmol三氟甲磺酸鐿的混合物）、12mmol氧化劑乙酸銀和 30mmol促進(jìn)劑N-正丁基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽，然后升溫至70°C，并在 該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。
[0050] 反應(yīng)完畢后，過濾，調(diào)節(jié)濾液pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充分振 蕩洗滌，加入二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過 2