專利名稱：一種異黃酮7-o-葡萄糖糖苷的合成方法
一種異黃酮7-0-葡萄糖糖苷的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學和功能食品合成技術，特別是一種異黃酮7-0-葡萄糖糖苷的合成 方法。
背景技術：
異黃酮以C6-C3-C6為基本母核結(jié)構(gòu)，在自然界中主要分布于豆科的蝶形花亞科如大 豆、墨西哥小白豆、苜蓿和綠豆等植物中，具有抗缺氧缺血、抗心率失常、抗菌、抗炎、 雌激素樣和抑制癌細胞生長等多種生理活性。從大豆中分離出來的異黃酮共有12種異構(gòu) 體，其中3種為苷元形式，即染料木素(genistein )、大豆苷元(daidzein)和黃豆黃素 (glycitein)，其余9種均為葡萄糖苷形式，約占大豆異黃酮自然界分布的97 98%，因此 異黃酮糖苷的合成成為人們關注的熱點之一。
糖苷的合成一般都是糖基給體與不同的受體在催化劑的作用下進行，然而由于異黃酮 苷元和糖給體中均存在多個羥基，糖苷化反應的區(qū)域選擇性成為難點，同時加上糖苷縮合 反應時可產(chǎn)生a和p兩種異構(gòu)體，糖苷化反應的立體選擇性也必須考慮，因此，黃酮或 異黃酮苷元與糖給體的直接縮合制備黃酮苷類化合物的研究相對很少。從文獻來看，異黃 酮糖苷的合成通常采用Koenigs-Knorr法、相轉(zhuǎn)移催化法或三氯乙酰亞胺、三氟乙酰亞胺 酯化法，相對而言，前兩者的立體選擇性雖然較小，但合成收率較高。由于相轉(zhuǎn)移催化法 不但具有條件溫和、操作簡便等優(yōu)點，因此成為異黃酮糖苷合成的主要研究路線；另一方 面，反應物l-溴-2，3，4,6-0-四乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖在堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反 應，且隨著堿用量的增加，體系pH值升高，水解速度加快；同時，活性相對較弱的其他 酚羥基也會發(fā)生反應，甚至導致異黃酮苷元分子自身的開裂。因此，反應體系的堿性強弱 是糖苷合成反應的關鍵因素。
目前，文獻報道的相轉(zhuǎn)移法合成黃酮和異黃酮氧苷的相轉(zhuǎn)移催化劑主要有以下兩種
l)季銨鹽①四乙基溴化銨Demetzos等研究了氯仿/氫氧化鉀體系下四乙基溴化銨 相轉(zhuǎn)移催化槲皮素-3-0-糖苷的合成工藝(Demetzos C， Skaltsounis K， Tillequi F， et al. Phase-Transfer-Catalyzed synthesis flavonoid glycosides [J]. Carbohydr Res, 1990， 207(1): 131-137.);②四丁基溴化銨Alluis等和Peng等分別探討了氯仿/碳酸鉀體系下四丁基溴 化銨相轉(zhuǎn)移催化合成槲皮素-3 ' -0-葡萄糖苷和槲皮素-3-0-阿拉伯糖苷的合成工藝(AUuis B,DanglesO. Quercetin glycosides and sulfates: chemical synthesis, complexation， and antioxidant properties[J]. Helv Chim Acta, 2001, 84 (5):1133-1156; PengWJ,Li YW, Zhu CS, et al. Synthesis of tamarixetin and isorhamnetin 3-0-neohesperidoside[J]. Carbohydrate Research, 2005， 340: 1682- 1688. ); Philip等研究了二氯甲垸/氫氧化鈉體系下四丁溴化銨相轉(zhuǎn)移催化7-0陽異黃酮苷的合成工藝(PhilipTL, Seppo K， Kristina W. The phase transfer catalysed synthesis of isoflavone-O-glucosides[J] J.Chem. Soc.， Perkin Trans. 1, 1998， 2481-2483);③十
二垸基三甲基溴化銨王亞平等分別考察了丙酮/二甲基甲酰胺/碳酸鉀體系下，十二烷基
三甲基溴化銨催化合成系列異黃酮糖苷化合物的反應(Wang YP, Li LX, Wang QL. An improved phase transfer catalyzed synthetic method for Onion and Rothindin[J]. Synth Commun， 2001, 31(22): 3423-3427);④十六烷基三甲基溴化銨雷英杰等分別考察了碳酸 氫鈉/氯化鉀體系下，十六垸基三甲基溴化銨催化合成系列異黃酮糖苷化合物的反應。
2)冠醚Philip等利用冠醚的相轉(zhuǎn)移催化作用，研究了叔丁醇鉀體系下立體選擇性制 備4 ' -O-異黃酮苷的合成工藝(Philip TL, Kristina W. Regiospecific 4，-0-p-glucosidatiom of isoflavones[J] Tetrahedron Lett, 1998， 39:9559-9562)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述存在問題，提供一種合成率高、反應條件溫和、后處理簡單、 原料成本低且能確保安全工業(yè)化生產(chǎn)的異黃酮7-0-葡萄糖糖苷的合成方法，其化學結(jié)構(gòu)式 (I )如下
5、
其中R'二H， OMe; R2=H, OH， Me; R3=H， OH; R4=H， OH， Me，-OCH20-， N02， F， Br, CI; R5=H， -OCH20-.
本發(fā)明的技術方案
一種異黃酮7-0-葡萄糖糖苷的合成方法，以通過傅-克反應和赫氏反應制得的7-羥基
異黃酮及衍生物為原料，其特征在于步驟如下
1)先制備7-0-P-D-四乙酰基葡萄糖異黃酮及衍生物將7-羥基異黃酮及衍生物為苷
元，在等摩爾量氯化鉀的碳酸氫鈉溶液中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑三(3,6-二氧雜庚基)胺，攪 拌下先加入相當于7-羥基異黃酮及衍生物80 -6011101%量的1-溴-2,3,4，6-0-四乙?；?0[-0-吡喃葡萄糖的二氯甲垸溶液，在溫度為40-45'C條件下，反應3-4小時，然后再加入相當 于7-羥基異黃酮及衍生物20 -4011101%量的l-溴-2,3，4,6-0-四乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖的二氯甲烷溶液，繼續(xù)反應l-2小時，再進行純化制得；
2)將上述制備的7-0-P-D-四乙?；咸烟钱慄S酮及衍生物溶于甲醇，在氨水溶液中， 反應5-6小時，純化后即可制得7-0-P-D-葡萄糖異黃酮及衍生物。
所述相轉(zhuǎn)移催化劑三(3，6-二氧雜庚基)胺的用量為7-羥基異黃酮及衍生物用量的 7-20mol%。
所述等摩爾量氯化鉀的碳酸氫鈉溶液的濃度為1.0 moWL—1。 所述氨水溶液的重量百分比濃度為30%氨水溶液。
本發(fā)明的優(yōu)點是該方法制備異黃酮7-0-葡萄糖糖苷，合成率高、反應條件溫和、后 處理簡單，原料成本、安全可靠，適于實施大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應當理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法 僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。在本發(fā)明的構(gòu)思前提下，對本發(fā)明制備 方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分數(shù)是重量
百分數(shù)。
實施例1:
1) 異黃酮-7-0-p-D-四乙?；咸烟擒盏闹苽?br> 將10mmo1 7-羥基異黃酮溶解于70mL含有等摩爾量氯化鉀的碳酸氫鈉溶液，濃度為 lmol*!/1;再加入0.32 mL相轉(zhuǎn)移催化劑TDA-1即三(3，6-二氧雜庚基)胺(1 mmol)，攪拌 下分兩次緩慢滴加70 mL含有5.03 g 1-溴-2,3，4,6-0-四乙?；?a-D-吡喃葡萄糖(12mmol)的 二氯甲垸溶液，先加入50mL于40'C反應4h，然后再加入剩余的20 mL 二氯甲烷溶液， 繼續(xù)在40'C反應2 h;反應結(jié)束后，加入200 mL tK,用1 mol*!/1的硫酸調(diào)節(jié)pH至中性， 經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥后，濾出干燥劑，減壓濃縮后得到粗品；硅膠色譜柱分 離，V-乙酸乙酯V -石油醚=1: 2的混合溶劑洗脫，得到白色粉末狀的異黃酮-7-O-P-D-四乙?；咸烟擒?5.1 g， 90 %)。檢測顯示，該產(chǎn)物的理化參數(shù)如下mp. 187~189°C (Lit,190-192。C.) ^-NMR (DMSO-d6) 5: 8.26(1H，s， 2-H)， 7.97(1H，d， J=8.6Hz, 5-H),7.56(2H,m， 2'， 6'-H),7.45-7.35(3H，m， 3', 4', 5'-H)， 7.23(1H，d, J=2.1Hz， 6陽H)， 7.12(lH，d，J=2.1Hz，8-H)， 5.82(1H，d,風l Hz， r'-H)， 5.41(1H,d， J=9.1Hz,4"-H)， 5.16-5.03 (2H,m,2〃,3"-H), 4.35(1H，m，5"-H)， 4.21-4.10 (2H,m， 6"-Ha/ 6人Hb)， 2.03(9H,m, 3CH3COO)， 1.98 (3H，s， CH3COO).
2) 異黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷的制備
將制得的5.0mmo1異黃酮-7-0-(J-D-四乙?；咸烟擒杖芙庥?0 mL甲醇，攪拌下加 入30%氨水50mL，室溫反應6h，反應結(jié)束后，減壓后得到粗品；硅膠色譜柱分離，V-乙酸乙酯V-石油醚-l: 2的混合溶劑洗脫，得到白色粉末狀的異黃酮-7-0+D-葡萄糖苷 (1.9 g， 95 %)。檢測顯示，該產(chǎn)物的理化參數(shù)如下mp. 213~214°C (Lit.215 -216°C.) iH-NMR (DMSO-cU) 5: 8.40(1H，s， 2陽H)， 8.07(1H,d， J=8.6Hz, 5-H),7.56(2H，m， 2', 6'-H),7.47-7.34(3H，m， 3'， 4'， 5'誦H)， 7.25(1H，d， J=2.1Hz， 6-H)， 7.08 (lH，d,J=2.1Hz,8-H), 5.54(1 H，d，J=4.2Hz， 2"-OH)，5.20-4,80(4H，m， 3〃， 4〃，6〃國OH/l〃-H), 3.72(2H,m， 6〃-Ha/6〃-Hb)， 3.50-3.25 (4H， m, 2",3〃,4〃， 5"-H).
實施例2:原料7-羥基異黃酮的制備
1)傅-克反應制備脫氧安息香
將20mmo1間苯二酚和20mmo1苯乙酸溶解在約20ml新蒸餾的三氟化硼/乙醚溶液中， 攪拌加熱到7(TC，反應6h后，將反應液冷卻后，加入過量的冰水，有沉淀生成，過濾后 用甲醇溶液回流溶解，活性炭脫色，即可得到白色粉末狀2， 4-二羥基脫氧安息香4.1g， 產(chǎn)率89%。
W 7-S甚忌昔釃的條ll客
將上述制備的脫氧安息香15mmo1，溶于20mLN， N-二甲基甲酰胺和10 mL三氟化 硼/乙醚的混合溶液中，4(TC下滴加6mL甲基磺酰氯，升溫至8(TC反應3h;將反應物倒 入碎冰中，經(jīng)二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到粗品；用甲醇重結(jié)晶，即 可得到白色粉末(3.1 g， 86%)。檢測顯示，該產(chǎn)物的理化參數(shù)如下mp. 208~210°C (Lit.210-212。C.) 'H-NMR (DMSO-de) 5: 10.85(1H， s，7-OH), 8.40(1H,s，2-H)， 7.99(lH，d,J=8.8Hz， 5-H)， 7.58(2H,d, J=7.8Hz, 2', 6'隱H)， 7.35-7.46 (3H,m, 3'，4',5'-H)， 6.96(1H， dd, J=8.1， 2.0Hz, 6-H)， 6.89(1H,d, J=2.0 Hz,8隱H).
實施例3:原料5， 7-二羥基異黃酮的制備
1) 赫氏反應制備脫氧安息香
20mmo1間苯三酚和20mmo1苯乙腈以及3g無水氯化鋅溶于100mL乙醚中，0'C下通 入干燥氯化氫氣體，攪拌5h，放置過夜，繼續(xù)通入氯化氫3h。傾倒出上部的乙醚層，并 用乙醚洗固體數(shù)次，所得到的酰亞胺鹽經(jīng)O.l mol，L"鹽酸回流3 h，冷卻過濾，冰水沖洗 濾餅數(shù)次，用75%甲醇重結(jié)晶，得到淺黃色粉末2， 4， 6-三羥基脫氧安息香3.7g，產(chǎn)率 75%。
2) 5， 7-二羥基異黃酮的制備
將上述制備的脫氧安息香15mmo1，溶于20mLN， N-二甲基甲酰胺和10 mL三氟化 硼/乙醚的混合溶液中，4(TC下滴加6mL甲基磺酰氯，升溫至8(TC反應3h;將反應物倒 入碎冰中，經(jīng)二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮后得到粗品；用甲醇重結(jié)晶， 即可得到淺黃色粉末(3.2 g， 84%)。檢測顯示，該產(chǎn)物的理化參數(shù)如下mp.l98-200。C (LiU 99-200 。C 乂H-NMR(DMSO-de) S :12.95
(lH,s,5-OH)，10.92(lH,s，7-OH),8.36(lH，s，2-H)，7.37-7.43(5H，m，ArH)，6.46(lH,dd，J=8.0，L5Hz,6 -H),6.29 (lH,s， 8-H).
權(quán)利要求
1. 一種異黃酮7-O-葡萄糖苷的合成方法，以通過傅-克反應和赫氏反應制得的7-羥基異黃酮及衍生物為原料，其特征在于步驟如下1)先制備7-O-β-D-四乙?；咸烟钱慄S酮及衍生物將7-羥基異黃酮及衍生物為苷元，在等摩爾量氯化鉀的碳酸氫鈉溶液中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑三(3，6-二氧雜庚基)胺，攪拌下先加入相當于7-羥基異黃酮及衍生物80-60mol％量的1-溴-2，3，4，6-O-四乙?；?α-D-吡喃葡萄糖的二氯甲烷溶液，在溫度為40-45℃條件下，反應3-4小時，然后再加入相當于7-羥基異黃酮及衍生物20-40mol％量的1-溴-2，3，4，6-O-四乙?；?α-D-吡喃葡萄糖的二氯甲烷溶液，繼續(xù)反應1-2小時，再進行純化制得；2)將上述制備的7-O-β-D-四乙酰基葡萄糖異黃酮及衍生物溶于甲醇，在氨水溶液中，反應5-6小時，純化后即可制得7-O-β-D-葡萄糖異黃酮及衍生物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異黃酮7-0-葡萄糖苷的合成方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移 催化劑三(3，6-二氧雜庚基)胺的用量為7-羥基異黃酮及衍生物用量的7-20mol%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的異黃酮7-0-葡萄糖苷的合成方法，其特征在于所述等摩爾 量氯化鉀碳酸氫鈉溶液的濃度為l.Omol吃'1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的異黃酮7-0-葡萄糖苷的合成方法，其特征在于所述氨水溶 液的重量百分比濃度為30%氨水溶液。
全文摘要
一種異黃酮7-O-葡萄糖糖苷的合成方法，以7-羥基異黃酮及衍生物為原料，步驟如下1)將7-羥基異黃酮及衍生物為苷元，溶于氯化鉀的碳酸氫鈉溶液中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑三(3，6-二氧雜庚基)胺(TDA-1)，攪拌下分次加入1-溴-2，3，4，6-O-四乙?；?α-D-吡喃葡萄糖的二氯甲烷溶液，加溫進行反應純化后制得7-O-β-D-四乙?；咸烟钱慄S酮及衍生物；2)將上述產(chǎn)物溶于甲醇，弱堿條件下脫去乙?；?，純化后即可制得7-O-β-D-葡萄糖異黃酮及衍生物。本發(fā)明的優(yōu)點是該方法制備異黃酮7-O-葡萄糖糖苷，合成率高、反應條件溫和、后處理簡單，原料成本、安全可靠，適于實施大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H17/00GK101450958SQ20081015462
公開日2009年6月10日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者劉福德, 亮 楊, 歐陽杰, 陳寶泉, 雷英杰 申請人:天津理工大學