專利名稱：一種蛇床子素衍生物的合成新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備蛇床子素衍生物的合成方法。特涉及一種以 卣代香豆素為反應原料，醋酸鈀為催化劑、三苯基膦為配體，利用
Heck^應制備蛇床子素衍生物的新方法。
(二)
背景技術：
蛇床子素(Osthol)是從傘形科蛇床屬植物蛇床子的成熟果實中提 取得到。蛇床子素的生物活性研究始于十九世紀六十年代，研究表明 蛇床子素具有抗肺瘤、抗骨質疏*>、抗肝炎、抗變態(tài)反應、抑制血小 板聚集、以及抗病毒、抗誘變等多種活性。特別是近十年來的研究表 明，對腫瘤、骨質疏松、肝炎等具有明顯的生物活性和顯著的防治價 值；同時具有明顯的抗誘變活性而其本身無至突變作用，從而引起藥 學工作者的普遍關注。
目前，文獻上關于蛇床子素衍生物的合成報道有三種。方法一 1985年，Borges del Castillo.J等首先以7-羥基香豆素為原料，先后與碘、 3-甲基-3-氯-l-丁炔反應，制得的中間產(chǎn)物再在Pd催化下以乙酸乙酯 和N， N-二曱基苯胺為溶劑，反應制得了7-羥基-8-異戊烯基香豆素。
方法二 1986年，K.H.Glusenkamp等先將1.0 mmol的7-羥基香豆素溶于5mLTHF,然后與5 ~ 10經(jīng)中性八1203漿狀乙醚溶液混合，濃 縮。加入1 ~ 5 equiv溶有l(wèi)-溴-3-曱基-2-丁烯的乙醚-正己烷(1: 1 ) 溶液，攪拌反應5天。過濾，A1203用l。/。HOAc-EtOAc沖洗，蒸干有 機層，重結晶得產(chǎn)物7-羥基-8-異戊烯基香豆素，產(chǎn)率29%。
方法三2004年，MouradDaoubi等先將7-羥基-8-碘香豆素及3-溴 7-鞋基香豆素溶解于苯和四氫呋喃的混合溶劑中，然后加入1-溴-3-曱基-2-丁烯，在THB和催化劑量的AIBN下回流24h,制得7-羥基-8-異戊烯基香豆素及3-溴-7-羥基-8-異戊烯基香豆素，產(chǎn)率分別為為38% 和40%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成蛇床子素衍生物的新方法。 本發(fā)明采用的技術方案如下
一種蛇床子素衍生物的合成新方法，所述方法包括如下步驟(1)Heck反應以如式(II)所示的卣代香豆素與式(III)所示的烯烴 為原料，以醋酸把為催化劑，三苯基膦為催化劑配體，在有機胺化合 物存在下及溶劑A中于20 ~ 180 °C進行反應1~ 48小時，反應 產(chǎn)物后處理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物；(2 )烯烴轉 化反應在三氯化鉻為催化劑，四氬鋁鋰為輔助催化劑，在反應溶劑 為水或醇與DMF-THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中 間產(chǎn)物于室溫進行烯烴轉化反應1 ~ 24小時，反應產(chǎn)物分離處理 得到如式(I )所示的蛇床子素衍生物，所述的醇為曱醇、乙醇、 三曱基丁醇、苯曱醇或乙二醇；
式(1)、 (11)、 (IV)中，W或112各自為-013、 -C2H5或-H;R3為
-N02; R4為-OH、 -NH2或-H;式(II)中X為Cl、 Br或I;式(III)、 (IV)中，Y為Cl、 Br或I。
本發(fā)明所述的合成方法的反應式如下本發(fā)明所述的式(II)所示的卣代香豆素與如式(III)所示的烯
烴的物質的量比為1: 1 ~ 5,所述的卣代香豆素優(yōu)選為6-硝基-8-溴香豆素、4-曱基-6-硝基-7-羥基-8-溴香豆素、4-曱基-6-硝基-7-氨基 -8-溴香豆素、3-乙基-6-硝基-8-溴香豆素。
本發(fā)明所述的Heck反應中，醋酸鈀與三苯基膦的物質的量比為 1:1 ~ 5所述的醋酸釔與由代香豆素物質的量比為1: 1 ~ 20。
本發(fā)明所述的Heck反應中，有機胺化合物與鹵代香豆素的的物 質的量比為l. 0 ~ 2.0: 1,溶劑A為二曱基亞砜、二曱基曱酰胺 或二氯曱烷，所述的溶劑A體積以鹵代香豆素的質量計為l~50ml/g。
本發(fā)明所述的Heck反應中，反應液后處理步驟為反應結束后， 反應液加入水后用有機溶劑B萃取，取有才幾層用飽和食鹽水洗，干燥， 減壓蒸出溶劑，柱層層析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中 間產(chǎn)物，所述的有機溶劑B為二氯曱烷、曱苯或乙酸乙酯。
較為具體的，推薦所述的Heck反應按照以下步驟進行依次加入 式(II)所示的卣代香豆素、式(III)所示的烯烴、醋酸釔、三苯基 膦、有機胺化合物和溶劑A,囟代香豆素和烯烴的物質的量之比為1: 1 5,醋酸釔、三苯基膦與卣代香豆素的物質的量的比為1: 1 ~ 5:1~20,有機胺化合物和卣代香豆素的物質的量之比為1.0~2.0: 1,, 溶劑A的體積以鹵代香豆素的質量計為1 ~ 50ml/g;在20 ~ 180 。C 溫度下進行Heck反應，反應時間1 ~ 48小時，反應結束后，反應 液加入水后用有機溶劑B萃取，取有機層用飽和食鹽水洗，干燥，減 壓蒸出溶劑，柱層層析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中間 產(chǎn)物，所述的有機溶劑B為二氯曱烷、甲苯或乙酸乙酯。
本發(fā)明的第二步反應是將式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物以 三氯化鉻為催化劑，四氫鋁鋰為輔助催化劑進行烯烴轉化反應，所述 的三氯化鉻與如式(IV )所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物的物質的量比為 1: 1 ~ 5;所述的四氫鋁^^里與如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn) 物的物質的量比為1: 1 ~ 5。
本發(fā)明所述的烯烴轉化反應的反應溶劑為水或醇與DMF-THF的 混合溶液，即醇和DMF-THF的混合溶液或是水和DMF-THF的混合 溶液；所述的醇為、曱醇、乙醇、三曱基丁醇、苯曱醇或乙二醇。優(yōu) 選所述的DMF與THF的體積比為3:1,水或醇與DMF-THF可以以 任意體積比混合作為反應溶劑，所述的反應溶劑體積以蛇床子素的中 間產(chǎn)物質量計為1 ~50 ml/g。
本發(fā)明所述的烯烴轉化反應分離處理步驟為反應結束后，反應 產(chǎn)物過濾，濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，柱層層析，以體積比為7:3 的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，即可得到蛇床子素衍生物。
較為具體的，推薦所述的烯烴轉化反應按照以下步驟進行依次 加入計量的三氯化鉻、四氫鋁鋰、DMF-THF混合溶液(DMF與THF的體積比為3:1)、蛇床子素的中間產(chǎn)物、水或醇，^操作時可先將水或 醇溶解在少量DMF溶劑中加入反應體系。三氯化鉻與蛇床子素的中 間產(chǎn)物的物質的量比為1: 1 ~ 5;四氫鋁鋰與蛇床子素的中間產(chǎn)物 的物質的量比為1: 1 ~ 5;所述的DMF與THF的體積比為3:1， 所述的水或醇與DMF-THF的混合溶液作為反應溶劑，反應溶劑的體 積以蛇床子素的中間產(chǎn)物質量計為1 ~50 ml/g，在室溫下反應1-24 小時，反應結束后，反應產(chǎn)物過濾，濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，用 柱層層析，以體積比為7: 3的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫， 即可得到蛇床子素衍生物。
本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在
1)以面代香豆素為反應原料，醋酸鈀為催化劑、三苯基膦為配 體，利用Heck反應制備蛇床子素的新方法，該合成方法方面是一創(chuàng)新 性研究，尚無文獻報道；2)該反應中的便宜易得，合成成本低；3) 反應條件溫和易操作，具有良好的安全性。 (四)具體的實施方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范 圍不限于此 實施例1
50 mL單口燒瓶中加入6-硝基畫8畫溴香豆素0.271g ( 1 mmol),醋 酸4巴0.01g (0.05mmol, 5mol%),三苯基膦0.02g ( 0.075 mmol, 7.5 mol% ),三乙胺約0.1 6mL (1.2 mmol, 1.2 quiv), 3-溴-3-甲基-丁烯 0.37 g (2.5 mmol), DMSO 10mL, 110。C下反應24 h,冷卻，加入15 mL水后用二氯曱烷萃取(3x10 mL ),再用飽和食鹽水洗數(shù)次直至有機層 清澈透明為止，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層層析，以體積比為7:3的 石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得到中間產(chǎn)物(C14H12BrN04 ) 0.18 g，收率56% (直接用于下步反應)。 實施例2
50 mL單口燒瓶中加入6-硝基-8-溴香豆素0.271g ( 1 mmol )，醋 酸把0.01g (0.05 mmol, 5mol%),三苯基膦0.02g ( 0.075 mmol， 7.5 mol% ),三乙胺約0.1 6mL (1.2 mmol,1.2 quiv), 3-氯-3-曱基-丁烯 0.26 g (2.5 mmol), DMSO 10mL, ll(TC下反應24 h，冷卻，加入15 mL 水后用二氯曱烷萃取(3x10 mL ),再用飽和食鹽水洗數(shù)次直至有機層 清澈透明為止，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層層析，以體積比為7:3的 石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得到中間產(chǎn)物(C14H12C1N04) 0.11 g,收率35% (直接用于下步反應)。
實施例3
50 mL單口燒瓶中加入6-硝基隱8-溴香豆素0.271g ( 1 mmol )，醋酸釔 O.Olg ( 0.05 mmol, 5 mol% )，三苯基膦0.02g( 0.075 mmol, 7.5 mol% ), 三乙胺約0.1 6mL (1.2 mmol，1.2 quiv)， 3-硤-3-曱基-丁烯0.49 g (2.5 mmol)， DMSO lOmL, 110。C下反應24h,冷卻，加入15 mL水后用二 氯曱烷萃取(3x10 mL ),再用飽和食鹽水洗數(shù)次直至有機層清澈透明 為止，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層層析，以體積比為7: 3的石油醚和 乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得到中間產(chǎn)物(C"H12IN04) 0.26g,收 率68 % (直接用于下步反應)。實施例4
50 mL單口燒瓶中加入6-硝基-7-氨基-8-溴香豆素0.29g( 1 mmol )， 醋酸鈀0.01g (0.05 mmol, 5 mol% ),三苯基膦0.02g ( 0.075 mmol, 7.5 mol% ),三乙胺約0.1 6mL (1.2 mmol,1.2 quiv), 3-溴-3-曱基-丁烯 0.37 g (2.5 mmol)， DMSO 10mL, 20。C下反應48 h,冷卻，加入15 mL 水后用二氯曱烷萃取(3x10 mL )，再用飽和食鹽水洗數(shù)次直至有機層 清澈透明為止，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層層析，以體積比為7:3的 石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得到中間產(chǎn)物(C14H13BrN204 ) O.llg，收率30% (直接用于下步反應)。
實施例5
50 mL單口燒瓶中加入6-硝基-7-羥基-8-溴香豆素0.29g( 1 mmol )， 醋酸釔0.01g (0.05 mmol, 5 mol% ),三苯基膦0.02g ( 0.075 mmol， 7.5 mol%),三乙胺約0.1 6mL (1.2 mmol,1.2 quiv), 3-溴-3-曱基-丁烯 0.37 g (2.5 mmol), DMSO lOmL, 180 。C下反應1 h,冷卻，加入15 mL 水后用二氯曱烷萃取(3x10 mL )，再用飽和食鹽水洗數(shù)次直至有機層 清澈透明為止，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層層析，以體積比為7:3的 石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得到中間產(chǎn)物(C14H12BrNOs) 0.12 g,收率36 % (直接用于下步反應)。
實施例6
50 mL單口燒瓶中加入4-曱基-6-硝基-8-溴香豆素0.29g( 1 mmol), 醋酸把0.01g (0.05 mmol， 5 mol% ),三苯基膦0.02g ( 0.075 mmol， 7.5 mol% ),三乙胺約0.1 6mL (1.2 mmol,1.2 quiv), 3-溴-3-曱基-丁烯0.37 g (2.5 mmol), DMSO 10mL, 150 。C下反應10 h，冷卻，加入15 mL 水后用二氯曱烷萃取(3x10 mL ),再用飽和食鹽水洗數(shù)次直至有機層 清澈透明為止，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層層析，以體積比為7:3的 石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得到中間產(chǎn)物(C15H14BrN04) 0.14g,收率41 % (直接用于下步反應)。 實施例7
在50mL單口燒瓶中加入三氯化鉻5 mmol，四氬鋁鋰2.5mmol， DMF-THF體積為15mL (DMF(F):THF(K) = 2:1),再加入10 mmol實 施例1制得的中間產(chǎn)物和2 mmol水的5 mL DMF溶液，在室溫反應 15 h，過濾，濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，柱層層析，以體積比為7: 3 的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得產(chǎn)物6-硝基-8-異戊烯基 香豆素1.58g,收率61t'H薩R(CDCl3)S:8.10( 1H, s, Ph )， 7.84 ( 1H, s, Ph )， 7.20 (1H, H-4), 6.20 (1H,《H-3), 5.74 ~ 5.85 (1H, w),3.25 (2H: 力，1.71(6H, x Me); MS w/z (%): 259 (M+, 20.4)。
實施例8
50mL單口燒瓶中加入三氯化鉻5mmo1,四氳鋁鋰2.5mmol, DMF-THF體積為15mL(DMF(V):THF(V"2:l),再加入lOmmol實施例 2制得的中間產(chǎn)物和2mmo1曱醇的5mLDMF溶液，在室溫反應24h, 過濾，濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，柱層層析，以體積比為7:3的石 油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得產(chǎn)物6-硝基-8-異戊烯基香豆 素1.13g,收率42%。
實施例950mL單口燒瓶中加入三氯化鉻5mmo1,四氫鋁鋰2.5mmol, DMF-THF體積為15mL(DMF(V):THF(V"2:l),再加入lOmmol實施例 5制得的中間產(chǎn)物和2mmo1乙二醇的5mLDMF溶液，在室溫反應 24h，過濾，濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，柱層層析，以體積比為7:3 的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，得產(chǎn)物6-硝基-7-羥基-8-異 戊烯基香豆素1.9 g,收率53%。 MS m/z (%): 354 (M+, 15.2)。
實施例10
50mL單口燒瓶中加入三氯化鉻5mmo1，四氫鋁鋰2.5mmo1, DMF-THF體積為15mL(DMF(V):THF(V一2:l),再加入lOmmol實施例 6制得的中間產(chǎn)物和2mmo1三曱基丁醇的5mLDMF溶液，在室溫反 應10h，過濾，濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，柱層層析，以體積比為 7: 3的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進^"洗脫，得產(chǎn)物4-曱基-6-硝基-7-羥基-8-異戊烯基香豆素1.7g,收率49°/。。 MS m/z (%): 352 (M+, 23.5)。
權利要求
1. 一種蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(1)Heck反應以如式(II)所示的鹵代香豆素與式(III)所示的烯烴為原料，以醋酸鈀為催化劑，三苯基膦為催化劑配體，在有機胺化合物存在下及溶劑A中于20～180℃進行反應1～48小時，反應產(chǎn)物后處理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物；(2)烯烴轉化反應在三氯化鉻為催化劑，四氫鋁鋰為輔助催化劑，在反應溶劑為水或醇與DMF-THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物于室溫進行烯烴轉化反應1～24小時，反應產(chǎn)物分離處理得到如式(I)所示的蛇床子素衍生物，所述的醇為甲醇、乙醇、三甲基丁醇、苯甲醇或乙二醇；式(I)、(II)、(IV)中，R1或R2各自為-CH3、-C2H5或-H；R3為-NO2；R4為-OH、-NH2或-H；式(II)中X為Cl、Br或I；式(III)、(IV)中，Y為Cl、Br或I。
2.如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的Heck反應中式(II )所示的囟代香豆素與如式(III )所示的 烯烴的物質的量比為1: 1~5。
3. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于 所述的卣代香豆素優(yōu)選為6-硝基-8-溴香豆素、4-曱基-6-硝基-7-羥 基-8-溴香豆素、4-曱基-6-硝基-7-氨基-8-溴香豆素、3-乙基-6-硝 基-8-溴香豆素。
4. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在 于所述的醋酸鈀與三苯基膦的物質的量比為1: 1 ~ 3;所述的醋酸釔與 卣代香豆素物質的量比為1: 1 ~20。
5. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成新方法，其特征為1. 0 ~ 2.0: 1.
6. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于 所述的Heck反應中溶劑A為二曱基亞砜、二曱基曱酰胺或二氯曱烷， 所述的溶劑A體積以卣代香豆素的質量計為1 ~ 50ml/g。
7. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在 于所述的Heck反應的反應液后處理步驟為反應結束后，反應液加入 水后用有機溶劑B萃取，取有機層用飽和食鹽水洗，干燥，減壓蒸出 溶劑，柱層層析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物， 所述的有機溶劑B為二氯曱烷、曱苯或乙酸乙酯。
8. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在 于所述的烯烴轉化反應中三氯化鉻與如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物的物質的量比為1: 1 ~ 5 ;所述的四氫鋁鋰與如式(IV)所 示的蛇床子素的中間產(chǎn)物的物質的量比為1: 1 ~ 5 。
9、 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在 于所述的烯烴轉化反應中所述的反應溶劑體積以蛇床子素的中間產(chǎn) 物質量計為1 ~50 ml/g。
10. 如權利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在 于所述的烯烴轉化反應分離處理步驟為反應結束后，反應產(chǎn)物過濾， 濾液用減壓蒸餾將溶劑蒸干，用柱層層析，以體積比為7: 3的石油醚 和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，即可得到蛇床子素衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種蛇床子素衍生物的合成方法，包括如下步驟(1)Heck反應以如式(II)所示的鹵代香豆素與式(III)所示的烯烴為原料，以醋酸鈀為催化劑，三苯基膦為催化劑配體，在有機胺化合物存在下及溶劑A中于20～180℃進行反應1～48小時，反應產(chǎn)物后處理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物；(2)烯烴轉化反應在三氯化鉻為催化劑，四氫鋁鋰為輔助催化劑，在反應溶劑為水或醇與DMF-THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中間產(chǎn)物于室溫進行烯烴轉化反應1～24小時，反應產(chǎn)物分離處理得到如式(I)所示的蛇床子素衍生物。本方法相對于現(xiàn)有技術原料便宜易得，合成成本低，反應條件溫和易操作。
文檔編號C07D311/08GK101456852SQ20081016365
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權日2008年12月22日
發(fā)明者丹 厲, 王海濱, 文 裴 申請人:浙江工業(yè)大學