專利名稱：蛇床子素的用途及用于治療脂肪肝的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥提取物的新用途，具體涉及一種蛇床子素的用途，以及利用蛇床子素獲得的制劑。
背景技術(shù)：
脂肪肝是由多種病因引起的肝臟脂肪性變所致，在我國的發(fā)病率為3.9～11.4％。目前臨床上尚缺乏理想的治療藥物，主要使用調(diào)節(jié)血脂的藥物，包括力平之、易善復(fù)、辛伐他汀等他汀類藥物，也可選用甘糖酯、銀杏葉片、脂必妥、降脂靈、月見草油膠丸等。
蛇床子是傘形科一年生草本植物蛇床的干燥成熟果實(shí)，傳統(tǒng)中藥學(xué)認(rèn)為蛇床子有壯陽補(bǔ)腎、祛風(fēng)燥濕、殺蟲止癢之功效。近年來對(duì)蛇床子有效成分的研究主要集中在香豆素類，其中，最主要的是蛇床子素(osthol)，其含量最高，收得率為0.8％(按原生藥計(jì)算)。
目前的研究認(rèn)為，蛇床子素的藥理作用主要包括抗心律失常、擴(kuò)張血管、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗骨質(zhì)疏松、抑制胃腸運(yùn)動(dòng)、減輕乙型肝炎引起的肝損傷、提高免疫功能等方面。其具有毒性低，安全范圍廣的優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的發(fā)展前景。但并未見到蛇床子素與脂肪肝相關(guān)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是在揭示蛇床子素對(duì)脂肪肝防治的藥理作用的基礎(chǔ)上提供蛇床子素的新用途；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種可用于防治脂肪肝的蛇床子素制劑。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明給出了，蛇床子素在制備治療脂肪肝的藥物中的應(yīng)用。
以及，蛇床子素在制備降低血脂的藥物中的應(yīng)用。
為達(dá)到上述第二發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是，一種用于治療脂肪肝的制劑，含有不少于5％的蛇床子素。
上述技術(shù)方案，也可以通過復(fù)配實(shí)施，復(fù)配可以進(jìn)一步提高治療脂肪肝的效果。
優(yōu)選的復(fù)配方案列舉如下包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的貝特類藥物。所述貝特類藥物可以是力平之。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的他汀類藥物。所述他汀類藥物可以是辛伐他汀。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的抗氧化劑。所述抗氧化劑可以是維生素E。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份選自蛋氨酸、甜菜堿、肉毒堿、殼聚糖中的一種或幾種。
包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份為中藥提取物，選自丹參提取物、銀杏提取物、首烏提取物、牛膝提取物、山楂提取物、澤瀉提取物、水飛薊提取物中的一種或幾種。
本發(fā)明中的蛇床子素是從中藥蛇床子中提取分離得到的有效單體成份，化學(xué)名是7～甲氧基-8-異戊烯基香豆素，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，蛇床子素對(duì)于高脂血癥性脂肪肝和酒精性脂肪肝均有較好的治療作用，同時(shí)能有效地降低血脂。
動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，高脂血癥性脂肪肝的鵪鶉給予蛇床子素5～20毫克/千克治療6周后，能降低血清TC、TG、LDL-C和FFA(P＜0.05或P＜0.01)，也能降低肝組織中的TC、TG含量和肝重系數(shù)(P＜0.05或P＜0.01)，并呈明顯的劑量依賴性，蛇床子素也可提高肝組織中SOD和GSH-PX的活性(P＜0.05或P＜0.01)，顯微鏡檢查結(jié)果顯示，給予蛇床子素的鵪鶉肝細(xì)胞脂肪變性程度明顯減輕。這些結(jié)果提示蛇床子素對(duì)高脂性脂肪肝有較好的治療作用。
對(duì)酒精性脂肪肝大鼠給予蛇床子素5～20毫克/千克治療6周后，可明顯降低血清TC、TG、LDL-C(P＜0.01)，可顯著降低肝重系數(shù)、肝脂質(zhì)和MDA含量(P＜0.01)，升高肝組織中的SOD含量(P＜0.01)，病理檢查結(jié)果顯示，給予蛇床子素后可使肝細(xì)胞的脂肪變性程度明顯減輕(P＜0.05或P＜0.01)。這些結(jié)果提示蛇床子素對(duì)酒精性脂肪肝有較好的治療作用。
由此，本發(fā)明將蛇床子素用于制備治療脂肪肝的藥物，以及用于制備治療降低血脂的藥物，可以獲得較好的效果。
同時(shí)，蛇床子素毒性低，安全范圍廣，與現(xiàn)有的調(diào)節(jié)血脂類的藥物比較，本發(fā)明的制劑在治療脂肪肝時(shí)更為安全。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，下列實(shí)施例僅用于證明本發(fā)明的實(shí)用性，便于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的理解，而并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍實(shí)施例一蛇床子素制劑用于治療鵪鶉的高脂血癥性脂肪肝。
1.蛇床子素制劑的配制蛇床子素的純度為95％，呈白色粉末狀，臨用時(shí)用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液分別配制成0.25％、0.5％、1％的藥物濃度。
2.對(duì)比試驗(yàn)制劑，采用法國利博福尼制藥有限公司的力平之(非諾貝特膠囊)，白色粉末，臨用時(shí)用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液配制成1％的藥物濃度。
3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雄性鵪鶉，體重100～120克，實(shí)驗(yàn)期間飼養(yǎng)室溫度為18±2℃。將鵪鶉隨機(jī)分為2組，分別為正常對(duì)照組和造模組，造模組鵪鶉每天給予高脂飼料(豬油14％，膽固醇1％，花生油4％，普通飼料81％)，上下午各一次。經(jīng)4周后隨機(jī)抽查，提示高脂性脂肪肝已形成。繼續(xù)給予高脂飼料，將已形成脂肪肝鵪鶉隨機(jī)分成蛇床子素5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg三個(gè)劑量組，力平之20mg/kg組和脂肪肝模型組，各給藥組按不同劑量以0.2ml/100g體重灌胃，正常對(duì)照組和脂肪肝模型組給予等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液，連續(xù)給藥6周。
處理前12小時(shí)禁食、不禁水，然后頸動(dòng)脈放血，制備血清后檢測各項(xiàng)指標(biāo)，取肝臟稱重后分別用生理鹽水和三氯甲烷∶甲醇(1∶1)混合液制成10％勻漿，供肝組織SOD、MDA和肝脂質(zhì)測定，另取同一部位肝臟以10％福爾馬林溶液固定，作顯微鏡檢查。
4.對(duì)血清指標(biāo)和肝重系數(shù)的影響參見下表1。與正常對(duì)照組相比較，脂肪肝模型組鵪鶉血清TC、TG、LDL-C、FFA和肝重系數(shù)明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)；結(jié)果顯示，蛇床子素給藥各組能顯著地降低高脂性脂肪肝鵪鶉血清TG、FFA和肝重系數(shù)(P＜0.01)，蛇床子素大劑量組(20mg/kg)也能明顯降低血清TC和LDL-C(P＜0.05)；陽性藥力平之組能明顯降低高脂性脂肪肝鵪鶉血清TC、TG、LDL-C含量和肝重系數(shù)(P＜0.05或P＜0.01)，但對(duì)FFA未見有明顯的影響。
表1蛇床子素對(duì)鵪鶉高脂性脂肪肝血清指標(biāo)和肝重系數(shù)的影響(n＝10)

與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
5.對(duì)肝組織中TC、TG、SOD及GSH-PX的影響參見下表2所示。與正常對(duì)照組相比較，高脂性脂肪肝模型組鵪鶉肝組織中TC、TG明顯增加(P＜0.05或P＜0.01)，而SOD活性顯著降低(P＜0.01)；蛇床子素給藥組則能劑量依賴性降低高脂性脂肪肝鵪鶉肝組織中TC、TG含量(P＜0.05或P＜0.01)，并能顯著升高SOD和GSH-PX的活性(P＜0.05或P＜0.01)。
表2蛇床子素對(duì)鵪鶉高脂性脂肪肝肝組織中指標(biāo)的影響(n＝10)

與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
6.對(duì)肝組織進(jìn)行病理檢查，結(jié)果表明，正常對(duì)照組肝細(xì)胞排列呈索狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)正常；模型組可見彌漫性的脂質(zhì)空泡，并有融合現(xiàn)象，給予蛇床子素5～20mg/kg后，肝細(xì)胞脂肪變性的程度明顯減輕，肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)趨于正常。
本實(shí)驗(yàn)表明，蛇床子素對(duì)于高脂性脂肪肝有較好的治療作用，從而，蛇床子素可以用于制備治療高脂性脂肪肝的藥物。
實(shí)施例二蛇床子素制劑用于治療大鼠酒精性脂肪肝。
1.蛇床子素制劑的配制蛇床子素的純度為95％，呈白色粉末狀，臨用時(shí)用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液分別配制成0.25％、0.5％、1％的藥物濃度。
2.對(duì)比試驗(yàn)制劑，采用法國利博福尼制藥有限公司的力平之(非諾貝特膠囊)，白色粉末，臨用時(shí)用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液配制成1％的藥物濃度。
3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雄性SD大鼠，體重200～230克，實(shí)驗(yàn)期間飼養(yǎng)室溫度為20±2℃。將大鼠隨機(jī)分為2組，分別為正常對(duì)照組和造模組，造模組大鼠每天灌服40％酒精1ml/100g體重和玉米胚芽油0.4ml/100g體重，經(jīng)8周后隨機(jī)抽查，提示酒精性脂肪肝已形成。此時(shí)停止灌服酒精和玉米胚芽油，將已形成脂肪肝大鼠隨機(jī)分成蛇床子素5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg三個(gè)劑量組，力平之20mg/kg組和脂肪肝模型組，各給藥組按不同劑量以0.2ml/100g體重灌胃，正常對(duì)照組和脂肪肝模型組給予等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液，連續(xù)給藥6周。
處理前12小時(shí)禁食、不禁水，然后以20％烏拉坦0.5ml/100g體重腹腔注射麻醉，腹主動(dòng)脈取血，檢測各項(xiàng)指標(biāo)，取肝臟稱重后分別用生理鹽水和三氯甲烷∶甲醇(1∶1)混合液制成10％勻漿，供肝組織SOD、MDA和肝脂質(zhì)測定，另取同一部位肝臟以10％福爾馬林溶液固定，作顯微鏡檢查。
4.對(duì)血清指標(biāo)和肝重系數(shù)的影響參見下表3。與正常對(duì)照組相比較，脂肪肝模型組大鼠血清TC、TG、LDL-C、FFA和肝重系數(shù)明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)；結(jié)果顯示，蛇床子素給藥各組能明顯降低酒精性脂肪肝大鼠血清TC、TG、LDL-C的水平和肝重系數(shù)(P＜0.05或P＜0.01)，對(duì)FFA雖然有一定的降低作用，但未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。
表3蛇床子素對(duì)酒精性脂肪肝大鼠血清指標(biāo)和肝重系數(shù)的影響(n＝10)

與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
5.對(duì)肝組織中TC、TG、SOD及MDA的影響參見下表4所示。與正常對(duì)照組相比較，酒精性脂肪肝模型組大鼠肝組織中TC、TG和MDA明顯增加(P＜0.05)，而SOD活性明顯降低(P＜0.05)；蛇床子素給藥組則能劑量依賴性降低酒精性脂肪肝大鼠肝組織中TC、TG和MDA含量(P＜0.01)，并能升高SOD含量(P＜0.01)。
表4蛇床子素對(duì)酒精性脂肪肝大鼠肝組織中指標(biāo)的影響(n＝10)

與正常組相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
6.對(duì)肝組織進(jìn)行病理檢查，結(jié)果表明，正常對(duì)照組肝細(xì)胞排列呈索狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)正常；模型組出現(xiàn)+到++的肝細(xì)胞脂肪變性，尤以中央靜脈區(qū)較為嚴(yán)重，并有空泡融合現(xiàn)象，給予蛇床子素5～20mg/kg后，肝細(xì)胞脂肪變性的程度呈劑量依賴性減輕，部分動(dòng)物肝臟未見有脂變細(xì)胞。
本實(shí)驗(yàn)表明，蛇床子素對(duì)于酒精性脂肪肝有較好的治療作用，從而，蛇床子素可以用于制備治療酒精性脂肪肝的藥物。
實(shí)施例三一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計(jì)80％，添加20％的力平之，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實(shí)施例四一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計(jì)70％，添加30％的辛伐他汀，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實(shí)施例五一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計(jì)50％，添加30％的甜菜堿，20％的維生素E，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實(shí)施例六一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計(jì)55％，添加45％的銀杏提取物，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實(shí)施例七一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計(jì)80％，添加20％的丹參提取物，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實(shí)施例八一種用于治療脂肪肝的制劑，取蛇床子素，按重量計(jì)30％，添加40％的首烏提取物，30％的維生素E，充分混合均勻，制成所需的制劑。通過添加通用的輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑或顆粒劑。
實(shí)施例九一種用于治療脂肪肝的制劑，由純度為95％的蛇床子素構(gòu)成，通過添加通用的藥用輔助成份，可以制成片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑、顆粒劑或針劑。
權(quán)利要求
1.蛇床子素在制備治療脂肪肝的藥物中的應(yīng)用。
2.蛇床子素在制備降低血脂的藥物中的應(yīng)用。
3.一種用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于含有不少于5％的蛇床子素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的貝特類藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的他汀類藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的抗氧化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份選自蛋氨酸、甜菜堿、肉毒堿、殼聚糖中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療脂肪肝的制劑，其特征在于包括有10％-90％的蛇床子素和90％-10％的第二組份，所述第二組份為中藥提取物，選自丹參提取物、銀杏提取物、首烏提取物、牛膝提取物、山楂提取物、澤瀉提取物、水飛薊提取物中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了蛇床子素在制備治療脂肪肝和降低血脂的藥物中的應(yīng)用。同時(shí)公開了一種蛇床子素制劑，含有不少于5％的蛇床子素。本發(fā)明將蛇床子素用于制備治療脂肪肝的藥物，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明，對(duì)于高脂性脂肪肝和酒精性脂肪肝均可以獲得較好的效果；同時(shí)，蛇床子素毒性低，安全范圍廣，與現(xiàn)有的治療脂肪肝的藥物比較，本發(fā)明的制劑在治療脂肪肝時(shí)更為安全。
文檔編號(hào)A61K31/366GK1686112SQ200510038908
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日
發(fā)明者謝梅林, 宋方, 薛潔, 朱路佳, 張克平 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)