專利名稱：：四氫化萘取代的苯甲酸衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及四氫化萘取代的苯甲酸衍生物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術：
：脂肪酸是細胞生物膜等的重要組成部分，故在生物體內(nèi)，脂肪酸的合成是必須的。根據(jù)參與脂肪酸合成酶(FAS)的不同，可以將脂肪酸合成途徑分為兩類，即存在于哺乳動物體內(nèi)的I型脂肪酸合成途徑和存在于細菌和植物中的II型脂肪酸合成途徑。在I型脂肪酸合成途徑中，參與合成反應的酶是由一條多肽鏈構(gòu)成的，這條鏈包括了合成脂肪酸所需的所有催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途徑中，每一步反應都有一個單獨的酶催化，而且這些酶在不同種屬的細菌中具有高度的專一性。正是因為II型FAS酶在細菌中的廣泛存在以及在活性位點組織結(jié)構(gòu)上的差異，使得催化該途徑的酶成為較理想的靶點，進行抗菌藥物的篩選。近年來，世界各國的藥物學家們對脂肪酸合成酶抑制劑進行了大量的研究，一些抑制劑表現(xiàn)出強的抗菌作用。3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體-其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，被鹵素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的C"烷基，Cw垸氧基或CL6垸基磺?；籖3、W分別獨立的代表氫原子，CL6垸基或羥基保護基；RS代表氫原子或Q—6垸基；RM戈表氫原子或14個取代基，其中取代基選自C!-6烷基、Cw垸氧基、03.8環(huán)垸基、C2—6鏈烯基、<:2.6鏈炔基或芳基。優(yōu)選的化合物為其中，^代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，被鹵素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的d-4烷基，Cw烷氧基或CM烷基磺酰基；R3、R"分別獨立的代表氫原子，CM烷基或羥基保護基；RS代表氫原子或CM垸基；W代表氫原子或14個取代基，其中取代基選自Cw烷基、c"烷氧基、<:3.8環(huán)烷基、Cw鏈烯基、C2-4鏈炔基或芳基。進一步優(yōu)選的化合物為其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基，三氟甲基，羥甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺?；籖3、R"分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基或羥基保護基；RS代表氫原子，甲基，乙基或丙基；RM戈表氫原子或14個取代基，其中取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芳基。更進一步優(yōu)選的化合物為其中，W代表氫原子或羧基保護基；re代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、W分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基或羥基保護基；RS代表氫原子或甲基；RS代表氫原子或14個取代基，其中取代基選自甲基、甲氧基或芳基。再進一步優(yōu)選的化合物為其中，W代表氫原子；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、W分別獨立的代表氫原子，甲基或乙基；RS代表氫原子或甲基；RS代表氫原子或12個取代基，其中取代基選自甲基、甲氧基或芳基。再次進一步優(yōu)選的化合物為其中，R'代表氫原子；RM戈表氫原子，甲基或三氟甲基；R3、W分別獨立的代表氫原子或甲基；RS代表氫原子或甲基；R6代表氫原子或12個取代基，其中取代基選自甲基或甲氧基。最優(yōu)選的化合物為其中，R'代表氫原子；W代表氫原子或甲基；R3、W分別獨立的代表氫原子或甲基；R5代表氫原子或甲基；RM戈表氫原子或甲基。進一步優(yōu)選的化合物如下化學名稱2，4-二羥基-3-[3-(1-氧代-1,2,3,4-四氫化萘-2-基)丙酰胺萄苯甲酸，簡稱化合物化學名稱2,4-二羥基-3-[3-(1-氧代-2-甲基-1,2,3，4-四氫化萘-2-萄丙酰胺萄苯甲酸，簡稱化合物8，結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明所述的"鹵素原子"為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"CL6烷基"為直鏈或支鏈的含有l(wèi)-6個碳原子的垸基，可以為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。本發(fā)明所述的"d-6烷氧基"為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。本發(fā)明所述的"C"烷基磺?；?包括甲基磺?；?、乙基磺?；⒈酋；?。本發(fā)明所述的"C3-8環(huán)烷基"為環(huán)狀的含有3-8個碳原子的環(huán)烷基，可以為環(huán)丙基、1-甲基-2-甲基丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。本發(fā)明所述的"C2-6鏈烯基"為2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。7，結(jié)構(gòu)式如下:本發(fā)明所述的"C2-6鏈炔基"為2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔基，包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本發(fā)明所述的"芳基"為苯基，節(jié)基等。本發(fā)明所述的"羥基保護基"為容易引入和除去的保護基，選自甲硅烷基型保護基、?；捅Ｗo基、芐基型保護基、醚型保護基、酯類保護基、磺酸酯保護基；具體的為叔丁基二甲基甲硅垸基、特丁基二甲硅垸基；丙酰基、丁?；惗□；⑿挛祯；?、苯甲?；?、甲苯甲酰基；芐基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基、甲硫代甲基醚、苯酰甲基、環(huán)丙甲基、燁丙基；醋酸芳基酯、特戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯；甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯。本發(fā)明所述的"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、.甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞胺基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、芐基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-琥珀酰亞胺基、N-鄰苯二甲酰亞胺基、N-苯并三唑基、O-?；?、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基錫烷基、三正丁基錫烷基；N,N，-二異丙基酰肼等。本發(fā)明上述任一化合物藥學上可接受的鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；其他金屬鹽，如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等；無機堿鹽，如銨鹽；有機堿鹽，如叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸垸基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N，-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基-苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基胺鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽；氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；無機酸鹽，如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；低級烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對苯磺酸鹽等；有機酸鹽，如醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等；氨基酸鹽，如甘氨酸鹽、三甲基甘氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等。為了避免疑問，可能有一個、兩個或三個成鹽陽離子，但這取決于羧基官能團的數(shù)量以及所述陽離子的價數(shù)。對于本領域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽可以在該化合物的游離羧基處等形成，可以通過常規(guī)方法制得。然而，為了便于在制備過程中分離該鹽，不論其是否可藥用，在所選溶劑中不易溶解的鹽可能是優(yōu)選的。本發(fā)明所述異構(gòu)體包括所有差向立體異構(gòu)、非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。所述異構(gòu)體可以通過標準分離技術和立體化學控制合成獲得充分純度異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應方程式如下R(OR31.K2C03A"^T^UKMOMCIN022.H2,Pd/C丫—NH26r4or4OR3R2V(Boc)20fA》原料1中間體1》N原料4hoOH扁1.TBTU,"^}_R62.LiOHHgl中間體3中間體4本發(fā)明化合物原料3反應步驟實施例l中間體l的制備于反應瓶中投適量原料l，加丙酮適量溶解，劇烈攪拌下加入無水K2C03，滴加氯甲醚，緩慢升溫加熱回流反應，TLC檢測反應終點，減壓下蒸除大部分丙酮后，加入四氫呋喃溶解剩余物，加入Pd/C，攪拌反應，反應完畢，過濾，濾液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，經(jīng)水、飽和食鹽水溶液洗漆后無水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化，即中間體l。實施例2中間體2的制備于反應瓶中加入中間體l、二氯甲烷、三乙胺，攪拌溶解后降溫，然后緩慢滴加(Boc)20的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫攪拌反應，反應液中加入水，分出水層，有機層分別用5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液重結(jié)晶，得中間體2。實施例3中間體3的制備于-78'C，氮氣保護下加入中間體2、四氫呋喃，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰的環(huán)己烷溶液，滴畢，保溫攪拌反應，然后再緩慢加入原料2和四氫呋喃，保溫攪拌反應，反應完畢，小心加入水，稍攪拌后緩慢升至室溫，減壓蒸除有機溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有機層，分別用HC1溶液、5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂千燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重結(jié)晶，得中間體3。實施例4中間體4的制備于反應瓶中加入原料3、甲苯，然后加入叔丁醇鉀，攪拌溶解后，降溫，緩慢加入原料4，攪拌反應，升溫攪拌反應，反應完畢，加入水，分出有機層，有機層減壓回收一半溶劑，轉(zhuǎn)入反應瓶中，升高溫度，緩慢滴加濃硫酸，攪拌反應，加入水，于室溫下用濃氨水調(diào)pH，分出有機層，水層用甲苯萃取，合并有機層，水洗，干燥，回收溶劑，重結(jié)晶得中間體4。實施例6本發(fā)明化合物的制備于干燥的反應瓶中，加入中間體4、DMF、氯仿，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，升溫至回流攪拌反應，緩慢分批加入中間體3加料完畢，保溫攪拌反應，反應完畢，加入水，分出水層，有機層減壓濃縮，剩余物用乙醇溶解，滴加氫氧化鋰的水溶液，回流反應，反應液減壓濃縮至干，剩余物用無水乙醇提取，合并提取液，移入反應瓶中，再加入10%HCl-MeOH，攪拌回流，加入冰水結(jié)晶得本發(fā)明化合物。以上反應方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、116代表的基團如前文所定義。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑、注射劑或外用制劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。所述的生理有效量為治療和/或預防感染性疾病所必須的通式(I)所示的化合物的量或足夠的量，可根據(jù)如患者的體形和體重、疾病的類型等因素而變化。常用有效量為含有式(I)所示的任一化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體0.01g10g(按式(I)所示化合物計)作為必需的活性組分，可以為O.Olg、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本領域普通技術人員可以理解的是此藥物劑量還依賴于哺乳動物的年齡，狀況以及欲預防或/和治療疾病的種類。本發(fā)明也包括上述任一化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以用本領域已知的方式配制成臨床上或藥學上可接受的任一劑型，以口服、腸胃外、直腸或經(jīng)肺給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服給藥時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。本發(fā)明藥物組合物還可以制成軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散齊IJ、橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑等外用固體、半固體制劑；洗劑、搽齊U、涂膜劑等外用液體制劑。本發(fā)明還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體在制備治療和/或預防感染性疾病藥物的用途。其中本發(fā)明化合物對很寬范圍的有機體都具有良好的活性，其中這些有機體包括革蘭陰性有機體如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌、希拉腸球菌、鮑曼不動桿菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等，以及革蘭陽性有機體如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌和屎腸球菌等。此外，本發(fā)明化合物與其它抗生素無交叉耐藥性，具有良好的藥代動力學性質(zhì)，用藥方便，并且制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過部分本發(fā)明化合物的體外抗菌實驗進一步闡述本發(fā)明化合物的有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明化合物僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌，購于公眾機構(gòu)。供試品本發(fā)明化合物如下表所示，自制(制備方法詳見具體實施例)；對照藥頭孢呋辛鈉(注射用頭孢呋辛鈉)，市購。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結(jié)果和結(jié)論本發(fā)明化合物對臨床分離菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表實驗結(jié)果可見，與頭孢呋辛鈉相比，本發(fā)明化合物對臨床常見分離菌株均具有較好的抗菌活性。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例8-12各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例l2,6-二f甲氧甲氧基)苯胺的制備于反應瓶中，投入9.3g(60mmo1)2-石肖基-l,3-苯二酚，力卩100ml丙酮溶解，劇烈攪拌下加入無水K2C0315.0g(108mmo1)，10min后滴加氯甲醚9ml(120mmo1)，緩慢升溫加熱回流反應，TLC檢測反應終點，減壓下蒸除大部分丙酮后，加入四氫呋喃溶解剩余物60ml，加入lgPd/C，于1Mpa氫壓下4(TC攪拌反應Ih,反應完畢，過濾，濾液中加入水100ml，然后用乙酸乙酯100mlX3萃取，合并有機相，經(jīng)水、飽和食鹽水溶液洗滌后無水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=4:l]，得淡黃色油狀物10.8g，產(chǎn)率84.8%。實施例22,6-二f甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺的制備于反應瓶中加入2,6-二(甲氧甲氧基)苯胺10.7g(50mmo1)，二氯甲烷120ml，三乙胺8ml，攪拌溶解后降溫至0°C,然后緩慢滴加14.2g(65mmol)(Boc)20的二氯甲垸溶液20ml，滴畢，保溫攪拌反應4h，反應液中加入60ml水，分出水層，有機層分別用5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液重結(jié)晶，得2，6-二(甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺14.6g，收率93.1%。實施例32.4-二f甲氧甲氧基)-3-氨某苯甲酸甲酯的制備于-78。C、氮氣保護下加入2,6-二(甲氧甲氧基)-1-叔丁氧羰基苯胺12.45g(40mmo1)，四氫呋喃150ml，攪袢下緩慢滴加2.5mol/L的正丁基鋰的環(huán)己烷溶液22ml，滴畢，保溫攪拌反應0.5h，然后再緩慢加入氯甲酸甲酯4.7g(50mmo1)和四氫呋喃20ml，保溫攪拌反應2h，反應畢，小心加入50ml水，稍攪拌后緩慢升至室溫，減壓蒸除有機溶劑，剩余物用乙酸乙酯50mlX3萃取，合并有機層，分別用1N的HC1溶液、5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各20ml洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重結(jié)晶，得2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯9.2g，收率84.5%。實施例43-(l-氧代-l,2，3,4-四氫化萘-2-基)丙酸的制備于反應瓶中加入1-氧代四氫化萘14.6g(100mmo1)，甲苯200ml，然后加入叔丁醇鉀11.8g(105mmol)，攪拌溶解后，降溫至IO'C左右，緩慢加入丙烯氰6.4gU20mmo1)，攪拌反應0.5h，升溫至6(TC，攪拌反應6h，反應完畢，加入水100ml，分出有機層，有機層減壓回收一半溶劑，轉(zhuǎn)入反應瓶中，升高溫度至8(TC以上，緩慢滴加濃硫酸20ml，攪拌反應lh，加入水100ml，于室溫下用濃氨水調(diào)PH55.5，分出有機層，水層用甲苯萃取，合并有機層，水洗，干燥，回收溶劑，得結(jié)晶12.8g，收率58.6%。實施例53-a-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基倆酸的制備該化合物的制備方法參考實施例4，投l-氧代四氫化萘16g(lOOmmol)，叔丁醇鉀12.3g(llOmmol)，丙烯氰6.4g(120mmo1)，得3-(l-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基)丙酸11.3g，收率48.7%。實施例62,4-二羥基-3-f3-a-氧代-l,2,3,4-四氫化萘-2-基倆酰胺基成甲酸(即化合物7)制備于干燥的反應瓶中，加入3-(l-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基)丙酸4.4g(20mmo1)，DMF10ml,氯仿50ml，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)7.7g(24mmo1)，升溫至回流攪拌反應50min，緩慢分批加入2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯5.4g(20mmo1)，加料完畢，保溫攪拌反應2h，反應完畢，加入100ml水，分出水層，有機層減壓濃縮，剩余物用乙醇溶解，滴加2g氫氧化鋰的10ml水溶液，回流反應0.5h，反應液減壓濃縮至干，剩余物用無水乙醇提取40mlX4次，合并提取液，移入反應瓶中，再加入10%HCl-MeOH25ml，攪拌回流20min，加入冰水100ml，析出白色固體3.3g，收率44.5%。分子式C20H19NO6分子量369.37元素分析理論值C,65.03%;H，5.18%;N,3.79%實測值C,64.81%;H,5.39%;N,3.52%質(zhì)譜(m/e):370(M+l)'HNMR(300MHz,CDC13):S11.55(s,1H),11.24(s,1H)，8.11(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d，J=9.0Hz,1H),7.49(t，J=7.5Hz,1H)，7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,1H),3.06~3.04(m,2H)，2.98(m，1H),2.61~2.56(m,2H)，2.18~1.98(m，4H)實施例72.4-二羥基-3-f3-(l-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基)丙酰胺基成甲酸(即化合物8)制備該化合物的制備方法參考實施例6，投3-(l-氧代-2-甲基-l,2，3，4-四氫化萘-2-基)丙酸4.6g(20mmol)，2，4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯5.4g(20mmol)，得3-(l-氧代-2-甲基-1,2,3,4-四氫化萘-2-基)丙酸3.1g，收率40.7%。分子式C21H21N06分子量383.39元素分析理論值C，65.79%;H,5.52%;N，3.65%實測值C,65.43%;H，5.87%;N，3.47%質(zhì)譜(m/e):384(M+I)!HNMR(300MHz，CDC13):S11.55(s,1H),11.24(s,1H),8.11(s,1H)，8.03(d,J=7.5Hz,1H):7.63(d,J=9.0Hz,1H)，7.49(t,J=7.5Hz，1H)，7.32(t,J=7.5Hz,IH)，7.25(d,J=7.5Hz，1H):6.52(d,J=8.7Hz,IH)，3.06~3.04(m,2H),2.61~2.56(m，2H),2.18~1.98(m，4H),L27(s,3H)參考上述制備方法，還制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>共制備1000支處方2:化合物8200g注射用^<_加至5000ml_共制備畫支2、制備工藝將處方中的原料用注射用水溶解配液，經(jīng)活性炭吸附處理后過濾、定容、精慮、半成品檢驗、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、包裝制成成品。實施例IO本發(fā)明化合物凍干粉針的制備1、處方處方2:共制備化合物8右旋糖酐注射用水1000支訓g500g共制備1000支2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將甘露醇加約80%的注射用水攪拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料攪拌溶解，調(diào)節(jié)適宜pH值，補加注射用水至全量，加入配液量0.05%針用活性炭吸附15分鐘，過濾脫炭，精濾，半成品化驗，灌裝，凍干、壓塞軋蓋。凍干步驟為4(TC預凍5小時，以平均每小時1.5'C進行升溫，升溫至2X:進行低溫真空干燥,快速升溫到35'C高溫真空干燥，真空度控制在0.lmm汞柱以下。實施例ll本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物7微晶纖維素預膠化淀粉硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉100g50g60g1.5g5g處方2:共制備化合物8微晶纖維素預膠化淀粉1000片200g勵g120ggo旦里s適7水物醇用^口露射化甘注一方處處方3:硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉3g10g共制備1000片化合物19250g淀粉100g羥丙基纖維素60g微晶纖維素50g1%HPMC的50%乙醇水溶液40g微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g共制備1000支處方2:化合物810g卡波普940lg"乙醇40g甘油40g吐溫802g尼泊金乙酯0.5g三乙醇胺4g蒸餾水至扁g共制備100支2、制備工藝處方1的制備工藝將原料、單甘酯、十八醇、豆蔻酸異丙酯，加熱熔融，混合均勻，18共制備1000片2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩；將原料、微晶纖維素、預膠化淀粉(淀粉和羥丙基纖維素)混合均勻，加入混合制粒機，加入水(或l。/。HPMC的50。/。乙醇水溶液)適量，攪拌15分鐘，制成顆粒；顆粒在低于60'C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉(或微粉硅膠)，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。實施例12本發(fā)明化合物乳膏的制備1、處方7500g400g，g異丙酯300g爾2g,g-0130g加至10000g物酯醇酸波加合甘八蔻洛油平化單十豆布甘平水作為油相，甘油、平平加-O、布洛波爾、水，加熱混合，攪拌均勻，70'C保溫，油相75i:保溫，將油相慢慢加入水相中，不斷攪拌，加完后，停止保溫，保持攪拌狀態(tài)，降溫到4(TC，停止攪拌，降溫到室溫，得乳膏，鋁箔管分裝成成品。處方2的制備工藝取卡波普940加適量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解)，再入甘油、吐溫80，攪拌混勻，加入原料攪拌混勻或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基質(zhì)的乳膏。本領域技術人員將會知道或者僅僅使用常規(guī)試驗就能夠確定本文所述具體方法的許多等同實施方案。這樣的等同實施方案考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)，而且包括在權(quán)利要求書范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，R1代表氫原子或羧基保護基；R2代表氫原子，被鹵素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基磺?；?；R3、R4分別獨立的代表氫原子，C1-6烷基或羥基保護基；R5代表氫原子或C1-6烷基；R6代表氫原子或1～4個取代基，其中取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或芳基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，RM戈表氫原子或羧基保護基；RM戈表氫原子，被鹵素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的Cm院基，cm垸氧基或CM烷基磺?；籖3、W分別獨立的代表氫原子，CM烷基或羥基保護基；RS代表氫原子或Cw烷基；W代表氫原子或14個取代基，其中取代基選自d-6垸基、C"烷氧基、C3-8環(huán)烷基、Cw鏈烯基、<:2.4鏈炔基或芳基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基，三氟甲基，羥甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺?；?；R3、W分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基或羥基保護基；RS代表氫原子，甲基，乙基或丙基；W代表氫原子或14個取代基，其中取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芳基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，R'代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、W分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基或羥基保護基；RS代表氫原子或甲基；W代表氫原子或l4個取代基，其中取代基選自甲基、甲氧基或芳基。5、如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，Ri代表氫原子；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、R"分別獨立的代表氫原子，甲基或乙基；RS代表氫原子或甲基；W代表氫原子或l2個取代基，其中取代基選自甲基、甲氧基或芳基。6、如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，^代表氫原子；RM戈表氫原子，甲基或三氟甲基；R3、R"分別獨立的代表氫原子或甲基；RS代表氫原子或甲基；W代表氫原子或12個取代基，其中取代基選自甲基或甲氧基。7、如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中，RM戈表氫原子；112代表氫原子或甲基；R3、114分別獨立的代表氫原子或甲基；RS代表氫原子或甲基；116代表氫原子或甲基。8、如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，所述的化合物選自2,4-二羥基-3-[3-(1-氧代-1,2，3,4-四氫化萘-2-基)丙酰胺基]苯甲酸，和2,4-二羥基-3-[3-(1-氧代-2-甲基-1,2,3,4-四氫化萘-2-基)丙酰胺基]苯甲酸。9、如權(quán)利要求18任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。10、如權(quán)利要求18任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，在用于制備治療和/或預防抗感染藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及通式(I)所示的四氫化萘取代的苯甲酸衍生物、其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號C07C235/00GK101450912SQ20081017688公開日2009年6月10日申請日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2007年11月24日發(fā)明者趙紅宇,黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司