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      一種奈拉濱的制備方法

      文檔序號:3554000閱讀:373來源:國知局
      專利名稱:一種奈拉濱的制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種2-氨基-9-13 -D-阿拉伯呋喃核糖基_6-甲氧基-嘌呤(奈拉
      濱)的制備方法
      (I)
      背景技術(shù)
      奈拉濱是一種優(yōu)良的抗腫瘤藥物,主要用于白血病的治療,具有很有價值的藥理 性質(zhì)。 關(guān)于奈拉濱的制備,EP0294114A2報道了一種利用生物酶法制備奈拉濱的路線,具
      體如下
      該路線以尿嘧啶阿拉伯核糖為原料,以嘌呤核苷磷酸化酶和尿嘧啶核苷磷酸化酶 為轉(zhuǎn)化酶經(jīng)過26天的發(fā)酵,得到粗品采用離子交換樹脂分離得到純品,總收率可達15%。 但該路線不僅用到的轉(zhuǎn)化酶價格昂貴且不易購得,同時反應(yīng)周期長、純化困難,都不利于工 業(yè)化生產(chǎn)。 而CN 200710119140公開了一種制備奈拉濱的新方法,其制備路線如下
      上述路線反應(yīng)步驟較多,后處理也比較繁瑣,總收率較低,不利于工藝化生產(chǎn)。
      基于奈拉濱的藥學(xué)價值及良好的市場前景,尋找一種能以良好收率且可控性強的 合成式(I)化合物的有效方法是勢在必行的。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明提供一種奈拉濱的制備方法,以式(II)化合物和式(in)化合物為起始原
      料、以優(yōu)異的收率的得到奈拉濱。 更具體的講本發(fā)明提供一種奈拉濱的制備方法,采用式(II)化合物和式(III)化
      合物,其中R代表?;Wo基如乙?;⒓籽趸阴;⒈郊柞;约皩β缺郊柞;?,經(jīng)對 接反應(yīng)得到式(IV)化合物
      <formula>formula see original document page 4</formula>
      其中R如上定義,該化合物在堿催化下,得到式(V)化合物<formula>formula see original document page 5</formula> 該化合物經(jīng)氫化反應(yīng),過濾除去催化劑并分離后得到奈拉濱。 式(II)化合物和式(III)化合物對接反應(yīng)的催化劑可以是不同孔徑的分子篩,優(yōu) 先4A分子篩。式(II)化合物和式(III)化合物對接反應(yīng)溫度為40-10(TC,優(yōu)選60-8(TC。
      式(II)化合物和式(III)化合物對接反應(yīng)優(yōu)選在烷烴類溶劑中完成的,優(yōu)選1, 2- 二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷做溶劑,更優(yōu)選重蒸后的1 , 2- 二氯乙烷。 式(IV)化合物向式(V)化合物轉(zhuǎn)化的堿性催化劑可以為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀以及氨氣,優(yōu)選甲醇鈉。 式(IV)化合物向式(V)化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)溫度為40-100°C ,優(yōu)選60-80°C 。
      式(V)化合物的氫化反應(yīng)的催化劑中,可以是鈀、鉬、鎳、銠及他們的化合物,特備 是負載的形式或氧化物形式,優(yōu)選為鈀炭。 式(II)化合物氫化反應(yīng)的壓力為l-10atm,優(yōu)選常壓。
      式(II)化合物氫化反應(yīng)的溫度為20-100°C ,優(yōu)選60-80°C 。 在根據(jù)本發(fā)明的方法中,其中使用式(III)化合物和式(IV)化合物的特例,其中
      的R代表?;Wo基如乙?;?、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及對氯苯甲?;?式(III)化合物和式(IV)化合物的特例,其中的R代表?;Wo基如乙酰基、甲
      氧基乙酰基、苯甲酰基以及對氯苯甲?;鼈冊诨瘜W(xué)或制藥工業(yè)中,特別是奈拉濱的合成
      中,可用做中間體,由此他們構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。 按照本發(fā)明制備的式(I)奈拉濱與一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性無毒載體,在 抗白血病及抗淋巴瘤的藥物中用途。 本發(fā)明的方法收率較高,可控性強,產(chǎn)品的純度高且成本較低。
      具體實施例方式
      以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明,而非限制本發(fā)明。
      實施例1 :2-乙酰氨基_6-甲氧基嘌呤的合成 于2L三中瓶中,依次加入2-氨基-6-甲氧基嘌呤100g,吡啶1L,攪拌不溶。體系 降溫至(TC以下,緩慢滴加144g乙酰氯,控溫0 -l(TC。滴加完畢,自然升至室溫攪拌2h。 抽濾,濾餅用無水乙醇和水的混合液攪拌0. 5h,抽濾。得白色固體91. 4g,收率72. 1 % 。
      實施例2 :1-氯-2, 3, 5-三芐氧基_ P 阿拉伯呋喃核糖的合成
      于2L三口瓶中,依次加入2, 3, 5-三芐氧基_1_0-對硝基苯甲?;鵢D_阿拉伯呋 喃核糖100.0g,l,2-二氯乙烷lL,攪拌溶解.降溫至ot:以下,通入氯化氫氣體反應(yīng)4h.反 應(yīng)過程中有白色固體析出.反應(yīng)完畢,停止通氣.保持ot:左右抽濾,i,2-二氯乙烷淋洗濾餅.濾液旋蒸,得到淺黃色油狀物116. lg,不經(jīng)純化處理,直接用于下一步反應(yīng)。 實施例3 :2-乙酰氨基_6-甲氧基-9-(2,3,5-三-0-芐基-!3-D-阿拉伯呋喃核
      糖基)-嘌呤的合成 N2保護下于2L三口瓶中,依次加入1-氯-2, 3, 5-三芐氧基_ P _D_阿拉伯呋喃核 糖77. lg,2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤36. 4g,l,2-二氯乙烷770mL和4A分子篩144g,升溫 回流反應(yīng)72小時。自然冷卻至室溫,抽濾,用50mL氯仿淋洗濾餅,旋蒸濾液,得到的棕色油 狀物經(jīng)柱層析得到棕色油狀物25. Og,收率為35. 6% 。 實施例4 :2-氨基-6-甲氧基-9- (2 , 3 , 5-三-0-芐基-13 -D-阿拉伯呋喃核糖 基)-嘌呤的合成 于500mL單口瓶中,依次加入2-乙酰氨基_6-甲氧基_9_ (2, 3, 5_三_0_芐 基-p-D-阿拉伯呋喃核糖基)-嘌呤13.2g,甲醇鈉2.9g和甲醇135mL,升溫回流 反應(yīng)3h。自然冷卻至室溫,抽濾,用30mL甲醇淋洗濾餅,旋蒸濾液,旋蒸剩余物加入 66mL氯仿打漿,抽濾,濾液旋蒸得到棕色油狀物11. 5g,收率為92. 1 % ,力-NMR (CDC13, 400MHz) , S 3. 65—3. 66(d,2H) ,4. 01—4. 09(t,3H) ,4. 11—4. 17(m,2H) ,4. 21—4. 24(q,3H), 4. 53-4. 60 (m, 4H) , 4. 88 (s, 2H) , 6. 34—6. 35 (d, 1H) , 6. 97—6. 99 (q, 4H) , 7. 21—7. 27 (m, 13H), 7. 97(s, 1H)。 實施例5 :奈拉濱的合成 于100mL三口瓶中,依次加入2_氨基_6_甲氧基_9_ (2, 3, 5_三_0_芐基-P _D_阿 拉伯呋喃核糖基)-嘌呤5. Og,甲醇50mL以及10% Pd/C 1. Og,維持40°C持續(xù)通H224h。 抽濾,用10mL甲醇淋洗濾餅,旋蒸濾液,殘余物乙酸乙酯打漿,抽濾,濾餅用水和甲醇重結(jié) 晶得到1. 8g白色固體,收率53. 7%, m. p. 128. 3°C, [a]20D = +55. 3° (c = 0. 27, DMF), 工H-NMR(DMSO, 400MHz) , S 3. 58-3. 64(m,2H) ,3. 73-3. 74(d, 1H) ,3. 94(s,3H) ,4. 03-4. 07(q, 2H) ,5. 01-5. 04(t, 1H) ,5. 46—5. 47(d, 1H) , 5. 58—5. 59(d, 1H) , 5. 73(s, 1H) ,6. 09—6. 11 (d, 1H) , 6. 40-6. 41 (d, 2H) , 7. 90 (s, 1H)。
      權(quán)利要求
      一種制備奈拉濱的新方法,其特征在于以式(II)化合物和式(III)化合物經(jīng)對接反應(yīng)得到式(IV)化合物,在堿催化下,得到式(V)化合物,再經(jīng)氫化反應(yīng),過濾除去催化劑并分離后得到奈拉濱,其中R代表?;Wo基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲?;约皩β缺郊柞;?。F2008102465493C0000011.tif
      2. 根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法,其中式(II)化合物和式(III)化合物對接反應(yīng)制備式 (IV)化合物的催化劑為分子篩。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法,其中式(II)化合物和式(III)化合物對接反應(yīng)溫度為 40-100°C。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其中不分離純化式(IV)化合物。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法,其中式(IV)化合物向式(V)化合物轉(zhuǎn)化的堿性催化劑 為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或氨氣。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法,其中式(IV)化合物向式(V)化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)溫度為 40-100°C。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法,其中式(V)化合物的氫化反應(yīng)的催化劑為鈀炭。
      8. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其中式(II)化合物氫化反應(yīng)的壓力為l-10atm。
      9. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其中式(II)化合物氫化反應(yīng)的溫度為20-100°C。
      10. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其中式(III)化合物和式(IV)化合物的R代表?;?保護基如乙?;⒓籽趸阴;⒈郊柞;约皩β缺郊柞;?。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種制備奈拉濱式(I)化合物的一種方法,以式(II)化合物和式(III)化合物為起始原料、以優(yōu)異的收率得到奈拉濱。
      文檔編號C07H19/19GK101768197SQ200810246549
      公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
      發(fā)明者盧文, 張慶瑞, 張志強 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司
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