一種泰地羅新的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其是一種泰地羅新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰地羅新（Tildipirosin)屬于泰樂菌素的衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 泰地羅新是國外公司開發(fā)的最新動物專用的大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素。2011年 3月8日，歐盟獸用藥品委員會（CVMP)準(zhǔn)許了英特威公司以泰地羅新為主要成分的無菌注 射液（商品名為Zuprevo)的市場許可申請。泰地羅新CAS號為328898-40-4,分子式為 C41H71N3O8,分子量 734. 02,熔點(diǎn) 192°C。
[0005] 現(xiàn)階段，泰地羅新的制備方法有：
[0006] (1)專利US6514946,采用20, 23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯為原料，乙腈 為溶劑，與哌啶回流溫度下反應(yīng)lh，柱層析得到產(chǎn)品，收率86. 4%。此方法原料不易得到， 柱層析提純，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] (2)W02008012343,以泰樂菌素為原料，通過氨化，水解，活化，氨化五步反應(yīng)得到 產(chǎn)品。反應(yīng)步驟較多，酸性水解副產(chǎn)物多，活化步驟要求嚴(yán)格無水，收率較低（12.2%)。
[0008] (3)CN102863487,以酒石酸泰拉為原料，通過水解，氨化，碘活化，氨化四步反應(yīng)得 到產(chǎn)品。碘活化要求無水，操作嚴(yán)格，步驟較多。
[0009] (4) CN201210378571X以酒石酸泰拉菌素為原料，經(jīng)過水解，氨化，碘活化，氨化四 步反應(yīng)得到產(chǎn)品，其工藝是對CN102863487工藝的進(jìn)一步優(yōu)化，其減少了原輔料量，降低了 工業(yè)成本。但此工藝仍用到碘和無水條件，操作條件嚴(yán)格。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種步驟少、工藝簡單、成本較低的泰地羅 新的制備方法。
[0011] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0012] -種泰地羅新的制備方法，包括以下步驟：
[0013] (1) 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（II )的制備
[0014] 將泰樂菌素和水按質(zhì)量比1:10加入到反應(yīng)釜中，升溫至35-55Γ，向其中加入酸， 所述泰樂菌素與酸的摩爾比為1: (4-8)，保溫水解反應(yīng)2-5h，檢測至原料含量小于2 %，補(bǔ) 加酸，泰樂菌素與酸的摩爾比為I: (2-5)，升溫至45-60°C，繼續(xù)反應(yīng)2-6小時，冷卻至室溫， 乙酸乙酯萃取，水相冷卻至2-8度，用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH = 10-11，二氯甲烷（DCM) 萃取三次，合并萃取液，干燥濃縮后，甲基叔丁基醚打漿，抽濾，干燥得到23-羥基-5-0-碳 霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（II );
[0015] (2) 14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（III)的制備
[0016] 將所得23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯與NaNO2、乙酸酐分別加入到乙酸中， 其中，23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯與NaNO 2、乙酸酐的摩爾比為I :1-5 :0. 2-1，冰 鹽浴冷卻使體系溫度保持-10~30°C，攪拌反應(yīng)0. 5-5h，檢測至體系中23-羥基-5-0-碳 霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯含量小于1%，向其中加入冰水停止反應(yīng)，向其中加入二氯甲烷攪拌靜 止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH = 10-11后，用二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相， 有機(jī)相用水洗至中性后，無水硫酸鈉干燥，過濾，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰 樂內(nèi)酯的溶液；
[0017] (3) 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（IV )的制備
[0018] 向步驟⑵制得的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯溶液中加入哌啶和無 水甲酸，其中，14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯溶液與哌啶和無水甲酸的摩爾比為 1:2-6 :2-5,加熱至回流，保溫反應(yīng)2-8h，檢測至14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯含 量小于0. 5%，停止加熱，降至室溫，向其中加入有機(jī)溶劑，所述14-醛基-5-0-碳霉胺糖 基-泰樂內(nèi)酯與有機(jī)溶劑的體積比為1:10-20，攪拌至有固體析出，倒出上清液，向其中加 入水和二氯甲燒，攪拌后靜止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH為10-12后，用二氯甲 烷萃取二次，合并有機(jī)相，水洗至中性，有機(jī)相干燥后濃縮至干，正庚烷打漿，過濾，干燥，得 到泰地羅新化合物。
[0019] 上述泰地羅新的制備方法，合成路線如下：
[0021] 優(yōu)選的，上述泰地羅新的制備方法，所述步驟（1)中所述酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、 對甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、醋酸、甲酸或三氟乙酸的一種或任意組合。
[0022] 優(yōu)選的，上述泰地羅新的制備方法，所述步驟（2)中所述有機(jī)溶劑為正己烷、正庚 烷、環(huán)己烷或石油醚的一種或任意組合。
[0023] 本發(fā)明的有益效果是：
[0024] 上述泰地羅新的制備方法，通過確定合理的氧化條件，避免使用價格較貴的碘，降 低了反應(yīng)條件；通過控制反應(yīng)條件，將兩次水解反應(yīng)一鍋處理，減少了操作步驟，從整體上 達(dá)到降低成本的技術(shù)目的，是一種步驟少、工藝簡單、成本低廉的制備方法。
【附圖說明】
[0025] 圖1是泰地羅新HPLC圖譜；
[0026] 圖2是泰地羅新質(zhì)譜圖。
【具體實施方式】
[0027] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖及具體實 施方式對本發(fā)明所述技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0028] 實施例1
[0029] (1) 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（II )的制備
[0030] 將30g(32. 7mml)泰樂霉素加入到300ml水中，攪拌升溫至35-40度，緩慢加入 27. 6g 48 %的HBr (163. 5mml)，保溫反應(yīng)2h，檢測至原料含量小于2 %，補(bǔ)加16. 6g48 %的 HBr (98. Imml),升溫至45-50度，繼續(xù)攪拌5h后，冷卻降溫至室溫，用180ml乙酸乙酯萃取 兩次，水相冷卻至4-8度，用5mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH = 10左右，180ml的二氯甲烷萃取 三次后，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，用60ml甲基叔丁基醚打漿，過濾，干燥得到14. Ig的 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯，收率72. 3 %。
[0031] (2) 14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（III)的制備
[0032] 將35g的23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（58. 6mml)，12. Ig NaN02(175. 8mml)，3. Og乙酸酐（29. 3mmol)分別加入到35ml的乙酸中，冰鹽浴冷卻使體系 溫度保持15_20°C，攪拌反應(yīng)0. 5-5h，檢測至體系中原料含量小于1 %，向其中加入冰水，停 止反應(yīng)，向其中加入60ml二氯甲烷后，用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH = 10-11，分液，水相用 60ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗至中性后，無水硫酸鈉干燥，過濾，得到 含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯的溶液。
[0033] (3)泰地羅新（IV )的制備
[0034] 向步驟⑵制得的含有20g的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（33. 6mmol) 溶液中加入10.0 g哌啶（117. 6mmol)，4. 6g無水甲酸（100. 8mml)，加熱至回流，保溫反應(yīng) 5-6h，檢測至原料含量小于0. 5%，停止加熱，降至室溫，向其中加入100mL正己烷，攪拌至 有固體析出，倒出上清液，向其中加入40ml水和60ml二氯甲烷，攪拌后靜止分液，水相用 5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH為10-11后，水相用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，再用 80ml水洗至中性，有機(jī)相干燥后濃縮至干，正庚烷打漿，過濾，干燥，得到20. 4g泰地羅新， 收率82. 7%。
[0035] 實施例2
[0036] (I) 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（II )的制備
[0037] 將30g(32. 7mml)泰樂霉素加入到300ml水中，攪拌升溫至50-55度，緩慢加入 22. Ig 48%的HBr (130. 8mml)，保溫反應(yīng)2h，檢測至原料含量小于2%，補(bǔ)加22. Ig 48%的 HBr (130. 8mml)，升溫至50-55度，繼續(xù)攪拌5h后，冷卻降至室溫，用180ml