專利名稱：：用于治療認(rèn)知或攝食相關(guān)疾病的雜環(huán)基取代磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有5-HT6受體親和性的雜環(huán)基耳又^^黃酰胺4匕合物、包含所述化合物的藥劑、以及所述化合物在制備藥劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：5-羥色胺受體(5-HT)總科包4舌涵蓋14種人亞類的7大類(5-HTi至5-HT7)[D.Hoyer,etal.,臉訓(xùn)//za爆aco/ogy,1997,3(5,419]。5-HT6受體是通過在大鼠[F丄Monsma，etal.,7kfo/.尸/mr附(2co/.，1993，43,320;M.Ruat,etal.,飾c/艮歷op/^.C畫m跳，1993,"3,268]和人類[R.Kohen,etal"乂臉,cA隱.，1996,賊47]中的分子克隆鑒定的5-羥色胺受體。具有5-HT6受體拮抗活性的化合物對于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及胃腸道紊亂，如應(yīng)激性腸綜合癥是有用的。具有5-HT6受體拮抗活性的化合物在治療焦慮、抑郁和i人知性^己憶障礙中4艮有用[M.Yoshioka,etal.,Jcm/.S"'.，1998,膨，244;A.Bourson,etal.,&尸/wrm,/.,1998,"5,1562;D.C.Rogers,etal.,&,PW畫co/.S卿/"1999,"7，22P;A.Bourson,etal.,乂尸/^應(yīng)co/.7fe,1995,27《173;A丄Sleight,etal.,6e/wv.6濯'wi^.,1996,73,245;T.A.Branchek,etal"Jw亂Wev.尸/w層,/.r腦'co/.,2000,風(fēng)319;C.Routledge,etal"S/:尸/wrmaco/.,2000,730,1606]。已經(jīng)i正實，用于治療精神分裂癥的典型和非典型抗精神病藥物對于5-HT6受體具有高親和性[B丄.Roth,etal.,rte,1994,廁，1403;C.E.Glatt,etal.,Mo/.,1995,7,398;F.J.Mosma,etal.,Afo/.P/^rmaco/.，1993，43,320;T.Shinkai，etal"為./G匿t，1999,眠120]。具有5-HT6受體拮抗活性的化合物對于治療幼兒運動過度(ADHD，注意缺陷/多動癥)很有用[W.D.Hirst，etal.,&/尸/畫,/.,2000,風(fēng)1597;C.G6rard，etal.，5ra/w7esean^,1997,746,207;M.R.Pranzatelli,ZV，o/7b—,1997,",379]。{人知和/或退4匕性腦紊亂的臨床特;[正在于進(jìn)4亍性記憶、i人知、4,理、判斷和情緒穩(wěn)定性喪失，這逐步導(dǎo)致更深層4青神衰退以及最終死亡。這樣的紊亂的一個非常重要的方面是認(rèn)知記憶障礙，因此4吏{午多受這些紊亂或癥狀4曼害的人的生活質(zhì)量實質(zhì)上更{氐。在這樣的紊亂的另一實例中，阿爾茨海默病是老年人進(jìn)行性精神障礙(癡呆)的共同病因，并且一皮i人為是^表美國死亡的第四大主要共同醫(yī)學(xué)病因。尤其是，阿爾茨海默病與基底前腦中的膽石成能神經(jīng)元退化有關(guān)，其中膽堿能神經(jīng)元在認(rèn)知功能(包括記憶)中起基礎(chǔ)性作用。已在世界范圍的不同種族和人種組中觀察到認(rèn)知和/或退化性腦紊亂，并且表現(xiàn)為一種主要公眾健康問題。這些疾病目前估計^f又在美國就影響大約2百萬至3百萬個體，并且在世界范圍內(nèi)隨著人類壽命的延長發(fā)病率也會增加。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是才是供一種適用于預(yù)防和/或治療與5-H丁6受體有關(guān)的紊亂的化合物/藥劑，其優(yōu)選地不表現(xiàn)出所使用的常頭見化合物的不期望的副作用，或者至少是副作用的更〗氐頻率和/或更低的顯著性。尤其是，本發(fā)明的一個目的是4是供一種適用于預(yù)防和/或治療i人知障礙或肥胖癥/攝食紊亂的藥劑，其優(yōu)選地不表現(xiàn)出常身見藥劑的不期望的副作用，或者至少是副作用的更4氐頻率和/或更{氐的顯著性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以下給出的通式(I)的化合物表現(xiàn)出對5-H丁6受體的親和性。因此，這些化合物也適用于制備用于預(yù)防和/或治療認(rèn)知障礙或者治療攝食(食物攝取)障礙，特別是用于調(diào)節(jié)食欲，用于維持、增加或減少體重，用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲亢進(jìn)、厭食癥、惡病質(zhì)(cachexia)或II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)，優(yōu)選由肥胖癥導(dǎo)致的II型糖尿病的藥劑。表現(xiàn)出與根據(jù)本發(fā)明的化合物的類似性的化合物可在EP1445252Al找到，其中還描述了結(jié)合于5-HT6受體的化合物。US3,472,870也描述了在與才艮據(jù)本發(fā)明的化合物相同的普通化學(xué)分類中的化合物，即使提到其不結(jié)合于5-HTe受體。上述目的通過提供根據(jù)通式(I)的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物作為活性物質(zhì)而實現(xiàn)R2NH其中A表示具有1至3個選自氧、氮和石克的雜原子的可選地至少單耳又^^的單環(huán)或^又環(huán)雜環(huán)體系；Ri表示氪、或C廣C4烴基或芐基；112表示氫、或C廠Q烴基；R3表示氪、或C廣C4烴基；,義,o,s,n表示0、1、2、3或4;可選地分別采用其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，其外消旋化合物中的一種，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)^本或非對映異構(gòu)體中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可接受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物的形式。在本發(fā)明的另一限定和實施方式中，上述目的通過l是供才艮據(jù)通式(I)的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物作為活性物質(zhì)而實現(xiàn)2)n其中A表示具有1至3個選自氧、氮和碌u的雜原子的可選地至少單耳又4戈的單環(huán)或^又環(huán)雜環(huán)體系；Ri表示氫、或者取代或未取代d-C4烴基或千基；112表示氬、或者取代或未取代C廣C4烴基；RS表示氪、或者耳又代或未取代d-C4烴基；n表示0、1、2、3或4;可選地分別采用其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、其外消旋化合物中的一種，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可接受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑4b物的形式。在本發(fā)明的另一限定和實施方式中，上述目的通過才是供才艮據(jù)通式(I)的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物作為活性物質(zhì)而實現(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)其中A表示具有1至3個選自氧、氮和碌u的雜原子的可選;也至少單取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)體系；Ri表示氫、或者未耳又代d-C4烴基或芐基；R2表示氫、或者未耳又^RCVC4烴基；Rs表示氫、或者未耳又^乂Q-C4烴基；n表示0、1、2、3或4;可選地分別采用其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、其外消旋化合物中的一種，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可接受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑^!物的形式。具體實施例方式"芳基"或"芳基基團(tuán)"理解為意指具有至少一個芳環(huán)但其中的每一個環(huán)中都沒有雜原子的環(huán)體系。實例是苯基、萘基、熒蒽基(fluoranthenyl)、藥基、萘滿基(tetralinyl)或茚滿基，尤其是9H-芴基或蒽基基團(tuán)，其可以是未取代或單取代或多耳又代的。"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團(tuán)"或"雜環(huán)體系"理解為意指環(huán)或環(huán)體系中包含一個或多個來自由氮、氧和/或石克組成的組中的雜原子的雜環(huán)體系，可以是單耳又^的或多耳又的。該環(huán)體系可以<又由一個々包和環(huán)或不飽和環(huán)或甚至芳環(huán)構(gòu)成，或者可以由2、3或4個飽和環(huán)或不々包和環(huán)或甚至芳環(huán)構(gòu)成，它們,皮稠合以侵J尋兩個或更多個環(huán)之間的環(huán)成員共用。雜環(huán)基的組中可以提及的實例是呋喃、苯并吹喃、p塞口分、苯并p塞口分、p比p各、p比c定、口密口定、葉匕口秦、p奎淋、異p查淋、酞口秦、苯并-1,2,5-p塞p坐、口米口坐并-p塞口坐、苯并p塞口坐、。引口來、苯并三口坐、苯并二氧;X環(huán)、苯并二噁烷、口卡峻和會峻啉。對于雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)，除非另有定義，1又代"凈皮理解為意指雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)體系上的至少一個氫基團(tuán)被以下基團(tuán)所替代OH、SH、=0、卣素(F、Cl、Br、I)、CN、N02、COOH;NRxRy，其中Rx和Ry獨立i也是H,或々包和或不t包和的、直《連或支鏈的、取代或未取代的C!—6烴基；飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代或未取代C!—6烴基；飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的-0-d—6烴基(烴氧基)；飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的-S-d-6烴基；飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的-C(0)-d—6烴基；飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的-C(O)-0-d—6烴基；取代或未取代的苯基。其中，"單取代"意指僅有一個氫基團(tuán)被取代，而"多取代"意指多于一個氫基團(tuán)被取代，其中"多取代"基團(tuán)被理解為意指用相同或不同取代基在不同的原子和相同的原子上進(jìn)行多次耳又代。因此，"可選地至少單取代"意思是如果不滿足"未被取代"，則即為"單取代"或"多取代"。在本發(fā)明的上下文中，"烴基"或"烴基基團(tuán)"被理解為意指直《連或支《連烴類。如果沒有另外明確定義，則它們是未耳又代的。因此，如果限定為"取代或未取代的，，，則該烴基可以是未取代或取代的(單取代或多取代)。如果沒有另外明確定義，它們是飽和的。另一方面，不々包和烴基理解為包括烯基和炔基，例如-CI^CH-CH3或—C三C-CH3，而々包和烴基包4舌例如-CH3和-CH2-CH3。在這些基團(tuán)中，Cw-烴基表示C廣或Cr烴基，Cw-烴基表示C廣、Cr或Cr烴基，CM-烴基(d-Cr烴基)表示C廣、C2-、Cr或Cr烴基，Cw-烴基表示d國、C2-、C3-、C4-、或(:5畫*圣基，Ci—6-;^基表示C廣、C2-、C3-、C4-、Cs-或C6-^H，C^-;)SH示Cr、c2-、c3-、c4-、c5-、cv或c7-烴基，Cw烴基表示C廣、C2-、C3-、c4-、c5-、c6-、cv或cv烴基，C"o-烴基表示d國、C2-、C3-、C4-、c5-、cv、c7-、C8-、Cg-或C10-烴基，以及d-『烴基表示C,-、C2-、c3-、c4-、c5-、C6-、C7-、C『、C9-、Cio-、Cii-、Ci2-、Ci3-、Ci4-、c15-、Ci6-、c17-.或Ci8-爛^^。經(jīng)基優(yōu)選是曱基、乙基、乙歸基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲乙基、丁基、1-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二曱基丙基、2，2-二曱基丙基、己基、l-曱基戊基，如果被取代的話，也可以是CHF2、CF3或CH20H等。術(shù)語"亞烴基"理解為意指二價烴基，如-CHr或-CH2-CH2-其中(CH2)3.65里角罕為意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-禾口-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(Ct^^^理解為意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-,(CH2)4-5理解為意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。"亞烴基"也可以包括不飽和的二價烴基鏈。對于"亞烴基"、"烴基"或"烴基基團(tuán)"，除非另有定義，本發(fā)明中術(shù)語"取代的"理解為意思是至少一個氫基團(tuán)被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH替代。"取代的"在其定義中包括"單取代"或"多取代"；其中"單取代"是僅有一個氫基團(tuán)被替代，而"多取代"意指多于一個氫基團(tuán)被替代，其中"多取代"基團(tuán)理解為意指用相同或不同取代基在不同和相同原子上多次取代，例如在同一C原子上:f又代三次，如CF3情況，或在不同<立置:f又,如-CH(OH)-CI^CH-CHCl2的情況。因此，"可選地至少單取代"意思是如果不滿足"未被取代"，則是"單取代"或"多取代"。"未取代"是指沒有任何烴基或烴基基團(tuán)上的任何氫被取代。術(shù)語"鹽"故理解為意指^4居本發(fā)明所使用的活性化合物的任何形式，其中其采耳又離子形式或帶電以及與反荷離子(陽離子或陰離子)偶聯(lián)，或者在溶液中。由此，鹽也可以被理解為是活性化合物與其他分子或離子的復(fù)合物，尤其是經(jīng)由離子相互作用復(fù)合而成的復(fù)合物。術(shù)語"生理學(xué)可4妻受的鹽"在本發(fā)明上下文中是指如果恰當(dāng)4吏用用來治療，4爭別是3。果用于人和/或動物或施力o于人和/或動物時的任何生理學(xué)耐受的鹽(大多數(shù)情況下是指非毒性的，特別是不是由反荷離子引起的)。這些生理學(xué)可4妻受鹽可以與陽離子或石成形成，并且在本發(fā)明上下文中，理解為意指根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物中的至少一種(通常是(去質(zhì)子化的)酸)作為陰離子與至少一種優(yōu)選無機(jī)的陽離子的鹽(優(yōu)選是生理學(xué)耐受的)，特別是用于人和/或動物時。堿金屬和堿土金屬的鹽是特別優(yōu)選的，以及與NH4的鹽，而且尤其是(一)鈉或(二)鈉、(一)《T或(二)4甲、4美或鈣鹽。這些生理學(xué)可4妄受的鹽也可以與陰離子或酸形成，在本發(fā)明上下文中，理解為意指根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物中的至少一種(通常,皮質(zhì)子化，例如在氮上)作為陽離子與至少一種陰離子的鹽(其是生理學(xué)耐受的)，特別是用于在人和/或動物時。由此，在本發(fā)明上下文中，尤其可以i人為鹽是與生理學(xué)耐受的酸形成的，也就是i兌是特定活性化合物與生理學(xué)耐受的無一幾或有才幾酸形成的鹽，特別是當(dāng)用于人和/或動物時。特定酸的生5里學(xué)耐受的鹽的實例是以下酸的鹽鹽酸、氳溴酸、石危酸、甲^黃酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、扁斗兆酸、富馬酸、乳酸或斗寧^f蒙酸。本發(fā)明的化合物可以是結(jié)晶形式或作為游離化合物(freecompound)或作為溶劑化物，并且這些形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。合適的溶劑化物是藥學(xué)可接受的溶劑化物。本發(fā)明的術(shù)語"溶劑化物"理解為意指才艮據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中該化合物經(jīng)由非共價結(jié)合另一分子(大多數(shù)為極性溶劑)而與其相連接，該分子尤其包括水合物和醇化物，例如曱醇化物。除非另有說明，本發(fā)明的化合物也可以意指包括僅有一個或多個同4立素富集原、子(isotopocallyenrichedatom)存在下而不同的^匕合物。例如，除了氫原子被氘或氚替代，或者碳被富。C-碳或富"C-碳或富15N-氮替代的具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物也屬于本發(fā)明的范圍。式(I)的化合物的前藥的任何化合物屬于本發(fā)明的范圍。術(shù)語"前藥"以其最寬泛意義4吏用并且涵蓋在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的那些衍生物。這樣的衍生物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是易于生成的，并且根據(jù)分子中存在的官能團(tuán)，包括^旦不限于本發(fā)明化合物的以下衍生物面旨、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯、以及酰胺。生產(chǎn)給定活性化合物的前藥的7>知方法的實例對于本4頁i或4支術(shù)人員是已知的，并且可以在例如Krogsgaard-Larsen等《藥物"i殳i十和發(fā)5見的教詳斗書》("TextbookofDrugdesignandDiscovery")Taylor&Francis(2002年四月)4戈到。式(I)的化合物或它們的鹽或溶劑化物優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的形式或基本上純的形式。藥學(xué)上可接受形式是指，尤其是具有藥學(xué)上可接受水平的純度，不包括常^見藥物添加劑如稀釋劑和載體，并且不包括在正常劑量水平下認(rèn)為是毒性的物質(zhì)。藥物的純度優(yōu)選高于50%,更優(yōu)選高于70%,最優(yōu)選高于90%。在一種優(yōu)選實施方式中，其為高于95%的式(I)的4匕合物，或其鹽、；容劑化物或前藥。特別優(yōu)選的是，根據(jù)式(I)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中A表示包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員的可選地至少單取代的5至6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)體系；或者包含18至10個環(huán)成員的乂又環(huán)雜環(huán)體系；優(yōu)選地，包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員的可選;也至少單取氏的5至6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)體系，其中該雜環(huán)體系是不飽和的或芳香族的；或者包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員的可選地至少單取代的8至10個環(huán)成員的雙環(huán)雜環(huán)體系；其中該雜環(huán)體系中的至少一個環(huán)是不々包和的或芳香力矣的；更優(yōu)選地，包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的不飽和或芳香族的單環(huán)雜環(huán)體系；可選地一皮1或2個基團(tuán)R或R，取a氣，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、d-C4烴基、O-C廣C4烴基、CN、N02、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可選地凈皮卣素、C廣C4烴基、O-C廣C4烴基、OH、SH、NH2至少單耳又^，或者具有包含1或2個氧、氮或碌u的原子作為環(huán)成員的5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)體系，被卣素、C廣C4烴基、0-C廣C4烴基、OH、SH、NH2至少單耳又^;或者包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不々包和或芳香力臭的^又環(huán)雜環(huán)體系；可選;也一皮1或2個基團(tuán)R或R，耳又代，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4烴基、0-d-C4烴基、CN、N02、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可選地蜂皮卣素、C廣C4烴基、0-d-C4烴基、OH、SH、NH2至少單耳又4戈；或者具有包含1或2個氧、氮或石克的原子4乍為環(huán)成員的5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)體系，被囟素、d-C4爛基、O-C廣Q烴基、OH、SH、NH2至少單耳又^K最優(yōu)選地，包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子4乍為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)體系；可選地被1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、d-C4烴基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2;或者包含1至3個選自氧、氮和碌u的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不々包和或芳香力矣雙環(huán)雜環(huán)體系；可選i也蜂皮1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、d-C4烴基、0-d-C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。還優(yōu)選的是，根據(jù)式(I)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中Ri表示氬、CH3、C2H5、C3H7或QH9;優(yōu)選氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；更優(yōu)選氫、曱基或乙基；最優(yōu)選氫。還優(yōu)選的是，根據(jù)式(I)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中R2表示氫、CH3、C2H5、C3H7或C4H9;優(yōu)選氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；更優(yōu)選氫、曱基或乙基。還優(yōu)選的是，根據(jù)式(I)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中R3表示氫、CH3、C2H5、C3H或C4H9;優(yōu)選氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和^又丁基；更優(yōu)選氫、曱基或乙基；最優(yōu)選氫。還優(yōu)選的是，根據(jù)式(I)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中n表示0、1或2，優(yōu)選2。特別優(yōu)選的是，根據(jù)式(II)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中A表示包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的不飽和或芳香族的單環(huán)雜環(huán)體系；可選地-波1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、C廣C4烴基、OC廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2;或者包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不々包和或芳香力矣的只又環(huán)雜環(huán)體系；可選i也-波1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、d-C4烴基、0-CVC4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。其中R2表示氫、CH3、C2H5、C3H7或C4H9;可選地分別采用其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、其外消旋化合物中的一種，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可4妄受的鹽，或者相應(yīng)的;容劑化物的形式。還優(yōu)選的是，根據(jù)式(II)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的石黃酰胺，其中1^2表示曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和;，又丁基；優(yōu)選曱基或乙基；或R2表示氫。還優(yōu)選的是，根據(jù)式(II)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中A表示包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不飽和或芳香族的雙環(huán)雜環(huán)體系；可選地被1或2個基團(tuán)R或R，耳又代，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4烴基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2;優(yōu)選地，A表示通式III的基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中X選自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH;Z選自C、CH、CR或N;環(huán)A是不々包和環(huán)或芳環(huán)；環(huán)B連同與環(huán)A的共用的環(huán)成員是可選地包含1個選自氧、氮和石克的雜原子4乍為環(huán)成員的5或6元環(huán)；并且是々包和環(huán)、不々包和環(huán)或芳環(huán)；并且環(huán)A和/或環(huán)B可選地蜂皮1或2個基團(tuán)R或R，耳又4戈，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廠C4烴基、0國d-C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2。特別優(yōu)選的是，根據(jù)通式IVA或IVB的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的石黃酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中X選自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH;Z選自C、CH、CR或N;環(huán)A是不t包和環(huán)或芳環(huán)；環(huán)B與環(huán)A的共用的環(huán)成員是可選地包含1個選自氧、氮和碌u的雜原子4乍為環(huán)成員的5或6元環(huán)；并且是々包和環(huán)、不々包和環(huán)或芳環(huán)；并且環(huán)A和/或環(huán)B可選地蜂皮1或2個基團(tuán)R或R，耳又4義，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4烴基、O-d國Q烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2;以及1^2表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；優(yōu)選曱基或乙基；可選地分別以其鹽，優(yōu)選生理學(xué)可接受的鹽，或相應(yīng)的溶劑化物形式。特別優(yōu)選的是，根據(jù)通式(IVA)或(IVB)的本發(fā)明的雜環(huán)基取代的磺酰胺，其中該化合物選自5-氯—3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-lH-吲哚-5-基]-酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-曱氨基-乙基)-lH-p引哚國5-基]畫酰胺；6-氯-咪唑[2，l-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-lH-P引哚-5-基]-酰胺^或6-氯-咪唑[2,1-13]噻唑-5-磺酸|>(2-乙氨基-乙基)-111-。引哚-5-基]-酰胺；或者選自5畫氯_3-曱基-苯并|>]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-111-吲哚-5-基]-酰胺；或6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-lH-吲咮-5-基]-酰胺；可選地分別以其鹽，優(yōu)選生理學(xué)可4妄受的鹽，或相應(yīng)的溶劑化物形式。本發(fā)明的又一個方面提供了一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的生產(chǎn)方法，如作為在實施例的實驗部分中舉例說明的(參見下文)。在方法A中，才艮據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、n和A是如上文限定的，可以通過使具有通式(V)的化合物或其被適當(dāng)保護(hù)的衍生物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(V)其中A是如上文對通式(I)限定的，而X是可4妻受的離去基團(tuán)，包括卣素原子，特別是氯；與具有通式(VI)的5-氨基吲哚、或其被適當(dāng)保護(hù)的衍生物之一發(fā)生反應(yīng)來制備；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中n、R1、R"和R是如上對于通式(I)限定的；以便獲得相應(yīng)的石黃酰胺，以及可選地從其去除保護(hù)基團(tuán)和/或形成藥學(xué)上可4妻受的鹽。優(yōu)選地，如果根據(jù)式(V)或(VI)的化合物帶有在后續(xù)反應(yīng)過程中需要保護(hù)的化學(xué)取代基，則該取代基由保護(hù)基加以保護(hù)，尤其是專業(yè)技術(shù)人員熟知的和現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)下已存在那些保護(hù)基。特別優(yōu)選地，根據(jù)式(VI)的化合物中112結(jié)合的NH-基團(tuán)上的H由例如Boc-基團(tuán)的保護(hù)基加以保護(hù)。具有通式(V)和(VI)的化合物之間的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行的，該有機(jī)溶劑例如是烷基醚，特別是二乙醚，或環(huán)烷基，特別是四氫呋喃或二噁烷，卣代有機(jī)烴，特別是二氯甲烷或氯仿，醇，特別是曱醇或乙醇，非酸石咸偶才及溶劑，特別是乙腈、吡咬或二甲基甲酰胺，或任何其他合適的溶劑。該反應(yīng)優(yōu)選在合適的無枳^成如》咸金屬的氫氧化物和-友酸鹽，或者有機(jī)石咸，特別是三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。最合適的反應(yīng)溫度范圍在0。C至室溫，并且反應(yīng)時間在5分鐘至24小時之間。所得的石黃酰胺可以通過蒸發(fā)溶劑，力口入水以及最后調(diào)節(jié)pH以使其作為可以通過過濾分離的固體而獲得，從而被分離；或者其可I以用在7JC中不混溶的溶劑如氯仿進(jìn)行萃耳又并通過色i普或重結(jié)晶乂人合適溶劑純化。具有通式(V)的化合物可商購獲得或者可以根據(jù)一示準(zhǔn)方法或者通過類似于在文獻(xiàn)[E.E.Gilbert,1969,7,3]中描述的那些方法進(jìn)行制備，而具有通式(VI)的化合物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或者通過類4以于在文獻(xiàn)[J.E.Macor，R.PostandK.Ryan,Comm.,1993,",1,65-72.;J.Guillaume,C.Dumont,J.LaurentandN.N6d61ec,乂MW.CAe肌，1987，"，33-43;M丄.Saccarello,R.Stradi，1979，727]中描述的那些方法進(jìn)行制備。通式(I)的化合物也可以通過以下可替換方法之一進(jìn)行制備方法B:依照該方案，其中通式VII的化合物與具有通式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的化合物。具有通式(VII)和(V)的化合物之間的反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，該有機(jī)溶劑例如是烷基醚，特別是二乙醚，或環(huán)烷基，特別是四氫呋喃或二噁烷，囟代有機(jī)烴，特別是二氯曱烷或氯仿，醇，特別是甲醇或乙醇，非酸堿偶極溶劑，特別是乙腈，吡啶或二曱基曱酰胺，或任何其他合適的溶劑。該反應(yīng)優(yōu)選在合適的無枳J成如》成金屬的氫氧化物和碳酸鹽，或者有機(jī)堿，特別是三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。最合適的反應(yīng)溫度范圍為0°C至室溫，并且反應(yīng)時間在5分鐘至24小時之間。1.(COCI)2,Et202.R2NH2，Et20通過三個步驟過程將通式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物，包括式(VIII)的化合物與草酰氯在合適有才幾溶劑中反應(yīng)，該有機(jī)溶劑優(yōu)選二乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷。酰基氯中間體然后與合適的胺反應(yīng)，并且最全冬的乙二醛胺(glyoxamide)一皮還原，優(yōu)選利用如本領(lǐng)域熟知的在THF中的硼烷或LiAlH4進(jìn)^f亍還原(例^t口Macor等，SyntheticCommunications1993,23(1),65-72)。通式(I)的化合物(其中112=甲基)可以通過以下兩種方法C和D中的一種獲得。方法C:通式(I)的化合物(其中R、曱基)可以通過#4居以下方案的通式(IX)的化合物的氫化鋁鋰還原而獲得。通式(IX)的化合物可以通過通式(VI)的化合物(其中R2=H并利用Boc基團(tuán)加以保護(hù))與通式(V)的化合物的反應(yīng)獲得。方法D:\<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>通式(I)的化合物(其中112=曱基)也可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或者通過類4以于在文獻(xiàn)[J.D.Hobson,J.G.McCluskey,CAem.5bc.C，1967,2015;T.A.Montzka,J.D.Matiskella，R.A.Partyka,r"ra/^t/聽丄e".，1974，1325;R.A.Olofson,R.C.Sch匿，L.Bunes,J.P.Pepe,7fefraW腦1977，1567;R.A.Olofson,J.T.Martz,J.P.Senet,M.Piteau,T.Malfroot,乂Og.CA亂，1984,伐2081;D.S.Millan,R.F.Prager,7fe加W腦丄復(fù)，1998,4387;P.R.Dave,乂Org.CA綴，1996,67，5453]中描述的方法通過利用氯甲酸酯處理的通式(X)的化合物直接去甲基化而獲得。除了這些工藝，本發(fā)明在另一方面進(jìn)一步提供了一種用于制備通式(I)的化合物的鹽的方法，其中使至少一種通式(I)的化合物與無機(jī)酸和/或有一幾酸反應(yīng)，優(yōu)選在合適反應(yīng)介質(zhì)存在下。合適反應(yīng)介質(zhì)是上文給出的那些。合適的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、^粦酸、石危酸、硝酸。合適有4幾酸例如是檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸或它們的衍生物，如對曱苯磺酸、曱磺酸或樟腦石黃酸。在又一個方面，本發(fā)明還纟是供了一種用于制備通式(I)化合物的鹽的方法，其中4吏具有至少一個酸性基團(tuán)的通式(I)的至少一種化合物與一種或多種合適的石咸反應(yīng)，優(yōu)選在合適的反應(yīng)介質(zhì)存在下反應(yīng)。合適的堿例如是氫氧化物，碳酸鹽或烷氧化物，其包括合適陽離子，例如來源于石咸金屬、石成土金屬或有機(jī)陽離子，例如+,其中n為O、1、2、3或4并且R表示支《連或直鏈烴基基團(tuán)。通式(I)的化合物的溶劑化物，優(yōu)選水合物，或相應(yīng)的立體異構(gòu)體，或沖目應(yīng)的鹽也可以通過本4頁iiy支術(shù)人員/〉^口的才示〉,方'法獲得。如果通式(I)的化合物以立體異構(gòu)體，特別是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物形式獲得，則所述混合物可以通過本領(lǐng)域寺支術(shù)人員/>知的標(biāo)準(zhǔn)程序分離，例如利用手性試劑結(jié)晶的層析方法。如果需要的話，通式(I)的化合物或相應(yīng)立體異構(gòu)體、或相應(yīng)的鹽、或相應(yīng)的溶劑化物各自的純化和分離可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進(jìn)行，例如層析方法或重結(jié)晶。通式(I)的化合物、它們的立體異構(gòu)體或各自的鹽或溶劑化物是毒理學(xué)上可接受的，因此適合作為用于制備藥劑的藥物活性物質(zhì)。由此，本發(fā)明還提供了一種藥劑，其包含通式(I)的至少一種化合物，可選地分別為其多種立體異構(gòu)體優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，其外消旋化合物中的一種，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可4妄受的鹽，或者相應(yīng)的;;容劑化物的形式，以及可選地一種或多種藥學(xué)上可接受的佐劑。此外，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含通式(I)的至少一種化合物，可選地分別為其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選，t映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、其外消:旋化合物的形式中的一種的形式，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，4尤選生玉里學(xué)可4妾受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物的形式，以及可選地還沒有^c配制成藥劑的一種或多種藥學(xué)上可接受的佐劑。優(yōu)選地，該藥劑適于降低或增加食欲，用于維持、增加或降低體重，用于預(yù)防和/或治療與t聶食相關(guān)的紊亂，優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、厭食癥、惡病質(zhì)、食欲亢進(jìn)或糖尿病，優(yōu)選II型糖尿病(非力夷島素依賴型4唐尿病)，或者用于預(yù)防和/或治療胃腸道紊舌L，優(yōu)選預(yù)防和/或治療腸易激綜合征，用于預(yù)防和/或治療代謝綜合征、外周神經(jīng)系統(tǒng)紊舌L、中4區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)紊舌L、關(guān)節(jié)炎、癲癇、焦慮、驚恐、抑郁、認(rèn)知障礙、記憶障礙、心血管病、老年性癡呆過程(seniledementiaprocesses)，3口阿爾茨海,默病、巾白金森病和/或亨廷頓氏病、精神分裂癥、精神病、幼兒運動過度(ADHD,注意力缺乏/多動癥)、疼痛、高血壓綜合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善認(rèn)知。本發(fā)明還才是供了通式(I)的至少一種化合物的應(yīng)用，該化合物可選地分別為其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、其外消旋化合物中的一種的形式，或者以其以任何混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體中的至少兩種的混合物的形式，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可一妄受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物的形式，其用于制備預(yù)防和/或治療與攝食相關(guān)的紊亂，優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、厭食癥、惡病質(zhì)、食欲亢進(jìn)或糖尿病，優(yōu)選II型沖唐尿病(非力夷島素依賴型^唐尿病)，或者用于預(yù)防和/或治療胃腸道紊亂，優(yōu)選預(yù)防和/或治療腸易激綜合征，用于預(yù)防和/或治療代謝綜合征、外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、關(guān)節(jié)炎、癲癇、焦慮、驚恐、抑郁、^人知障礙、記憶障礙、心血管病、老年性癡呆過程，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或亨廷頓氏病、精神分裂癥、^青神病、幼兒運動過度(ADHD，注意力缺乏/多動癥)、疼痛、高血壓綜合4i、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善i人知的藥劑。該藥劑可以為適合施力o于人類和/或動物，優(yōu)選哺乳動物的任^f可形式，并且可以通過本領(lǐng)域4支術(shù)人員7>知的標(biāo)準(zhǔn)程序生產(chǎn)。該藥劑的組成可以根據(jù)給藥途徑不同而變化。本發(fā)明的藥劑可以例如是聯(lián)合傳統(tǒng)可注射液體載體，如水或合適的醇的腸胃外給予的。這樣的可注射組合物中可以包括用于注射的常規(guī)藥用佐劑如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。這些藥劑可以優(yōu)選是肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射的。根據(jù)本發(fā)明的藥劑也可以配制成含有一種或多種生理學(xué)相容性載體或賦形劑的固體或液體形式的口服給藥的組分。這些組分可以包含常^L成分如粘結(jié)劑、填#+、潤滑劑和可4妄受的潤濕劑。該組分可以為任何便利形式，如片劑、丸劑、膠嚢劑、錠劑、含水或含油溶液、混懸劑、乳劑或適于在^吏用前用水或其4也合適的液體介質(zhì)重建以立即釋放或受控釋放的干燥粉末形式。用于纟會藥的液體口月良形式也可以包含添力口劑，如甜。未劑、調(diào)口未劑、防腐劑和乳化劑。也可以配制用于口月l給藥的不含水液體組分，包含例如食用油。這樣的液體組分可以方便地以單位劑量封裝在例4。明月交月交嚢中。上述組合物優(yōu)選包括以重量計1至60%的通式(I)的一種或多種化合物，可選地分別為其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、其外消旋化合物中的一種的形式，或者其以任何混合比的多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，中的至少兩種的混合物的形式，或者其生理學(xué)可4妻受的鹽，或者溶劑4匕物的形式；以及以重量計40至99%的(一種或多種)適合的藥物U武形劑。對于人類和動物的日劑量可以才艮據(jù)基于各個物種的因素或其他因素如年齡、體重或疾病程度等而不同。用于哺乳動物包括人類的曰劑量的范圍通常為1毫克至2000毫克，優(yōu)選1~至1500mg，更優(yōu)選1至1000mg在一次或多次才聶入過程中鄉(xiāng)會予的物質(zhì)。提供以下實例以用于舉例說明要求保護(hù)的本發(fā)明而不是用于以任何方式限制本發(fā)明。實施例實施例通過以下通用方法制備通式(V)的化合物或其被適當(dāng)保護(hù)的衍生物中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A是如上文對于通式(I)限定的，而X是可4妄受的離去基團(tuán)，包括卣素原子，特別是氯；該化合物與具有通式(VI)的5-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中n、R1、R"和113是如上文對于通式(I)限定的；/人而獲得相應(yīng)的石黃酰胺，以及可選地從其去除保護(hù)基和/或形成藥學(xué)可接受的JUL,實施例2:5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-。引哚-5-基]-酰胺的制備;-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-曱氨基-乙基)-lH-吲哚-5-基]-酰胺Rl王日體近不丞安該化合物根據(jù)以下方案制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在室溫下向〉容于100ml吡咬中的2.89g(10mMol)2-(5-氨基-lH-吲，，呆-3-yl)乙基(曱基)氨基甲酸叔丁酯的溶液逐滴加入溶于20mlp比咬中的2.81g(10mMol)5-氯-3-曱基-苯并[b]逸p分-2畫石黃酰氯的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。然后蒸發(fā)至千燥，利用稀釋的氨水稍微堿化(弱堿化)并溶解于乙酸乙酯中。用水及飽和》友酉復(fù)氬鈉:;容'液清洗有才幾相，分離并用無7K碌J吏鈉干;t喿。^務(wù)有枳^容液蒸發(fā)至干燥，并用在5%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理所得的Boc-保護(hù)的磺酰胺，以生成5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-石黃酸[3-(2-曱氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺。其^也實施例1和實施例3至6以類似方式制備。實施例1:5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-lH-。引哚-5-基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實施例3:6-氯-咪唑并[2,1七]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-111-吲哚-5-基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>6-氯-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-17f-吲哚-5-基]-酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實施例4:6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-lH-。引哚-5-基]-酰胺實施例5:5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-lH-p引哚-5-基]-酰胺H2N5-氯-3-甲基-苯并問噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1//-吲哚-5-基]-酰胺實施例6:6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-lH-吲哚-5-基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>生物學(xué)測定與5-羥色胺受體5HT6的結(jié)合表達(dá)5HT6人類重組受體的HEK-293細(xì)胞的細(xì)胞膜由ReceptorBiology供應(yīng)。在所述膜中，受體濃度為2.18pmol/mg蛋白，而蛋白濃度為9.17mg/ml。實-驗方案依照B.L.Roth等[B.L.Roth,S.C.Craigo，M.S.Choudhary,A.Uluer,F.J.Monsma,Y.Shen,H.Y.Meltzer，D.R.Sibley:BindingofTypicalandAtypicalAntipsychoticAgentsto5-Hydroxytryptamine-6andHydroxytriptamine-7Receptors.TTec/owr""/q/"尸/zar附fltco/ogy￡"x/e"'wewto/772era/eMos",1994,1403]的方法進(jìn)^f亍，其中稍有改變。商購膜利用結(jié)合緩沖液50mMTris畫HCl,10mMMgCl2,0.5mMEDTA(pH7.4)稀釋(1:40稀釋)。使用的方文射性配體是濃度為2.7nM的[3H]-LSD,其最終體積為200pl。通過力口入100pl膜懸液(membranesuspension)(-22.9fig膜蛋白)而開始孵育，并在37。C持續(xù)60分鐘。通過用0.5%聚乙烯亞胺溶液預(yù)處理的由Schleicher&SchuellGF3362制備的3皮璃纖維過濾器，在Brandel細(xì)月包4丈獲器中快速過濾而結(jié)束孵育。過濾器用3毫升50mMpH7.4的Tris-HCl緩沖液清洗三次。將濾液轉(zhuǎn)移至燒并瓦并向每一個》免并瓦中加入5ml的EcoscintH液體閃爍混合物。4吏4尋燒并瓦在利用WallacWinspectral1414閃爍計數(shù)器計數(shù)之前達(dá)到平4軒并才寺續(xù)幾小時。在100^M羥色胺(血清素)存在下確定非特異性結(jié)合。i式'瞼平4亍進(jìn)4亍三次。利用碎呈序EBDA/LIGAND[MunsonandRodbard，J"a一cof/歷oc/2麵'聊，1980,川7，220]，通過非線性回歸分析來計算抑制常數(shù)(Ki,nM)。下表示出了本發(fā)明一些目標(biāo)化合物中的結(jié)合的指征的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*兩個不同的實3全/計算。人用藥物的日劑量為1毫克和500毫克產(chǎn)品之間，可以在一次或多次給藥中給予。組合物以與所使用的給藥方式相容的形式制備，如糖衣丸劑、片劑、膠嚢劑、栓劑、溶液或混懸劑。這些組合物通過已知的方法制備并包含以重量計1至60%的活性成分(具有通式I的化合物)以及以重量計40至99%的與該活性成分和所<吏用組合物的物理形式相容的合適的藥物賦形劑。以舉例的方式示出了包含本發(fā)明的一種產(chǎn)物的片劑的配方。每片的配方實例實施例35mg乳糖60mg結(jié)晶纖維素25mgK90聚維酮(Povidone)5mg預(yù);疑月交化淀4分3mg膠體二氧化珪img硬月^酸鎂1mg每片的總重量100mg。權(quán)利要求1.一種根據(jù)通式(I)的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中A表示具有1至3個選自氧、氮和硫的雜原子的可選地至少單取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)體系；R1表示氫，或C1-C4烴基或芐基基團(tuán)；R2表示氫，或C1-C4烴基；R3表示氫或C1-C4烴基；n表示0、1、2、3或4，可選地分別為其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，其外消旋化合物中的一種形式，或者為任意混合比的多種立體異構(gòu)體中的至少兩種的混合物形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可接受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物的形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，A表示包含1至3個選自氧、氮和^^的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的可選地至少單取氏的單環(huán)雜環(huán)體系；或者包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的可選;也至少單耳又代的雙環(huán)雜環(huán)體系；優(yōu)選地包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的可選地至少單取代的單環(huán)雜環(huán)體系，其中所述雜環(huán)體系是不飽和環(huán)或芳環(huán)；或者包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的可選地至少單耳又代的，又環(huán)雜環(huán)體系；其中在所述雜環(huán)體系中的至少一個環(huán)是不々包和環(huán)或芳環(huán)；更優(yōu)選地包含1至3個選自氧、氮和辟u的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的不飽和或芳香族的單環(huán)雜環(huán)體系；可選地被1或2個基團(tuán)R或R，耳又^R，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、d-C4烴基、O-d-C4烴基、CN、N02、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可選地被卣素、C廣C4烴基、O-C廣C4烴基、OH、SH、NH2至少單取代，或者具有包含1或2個氧、氮或硫原子作為環(huán)成員的5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)體系，被卣素、C廠C4烴基、0-C廣C4烴基、OH、SH、NH2至少單耳又^C;或者包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不飽和或芳香族的雙環(huán)雜環(huán)體系；可選地#皮1或2個基團(tuán)R或R，耳又代，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4烴基、0-d-C4烴基、CN、N02、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可選地^皮卣素、d-C4烴基、O-C廣Q烴基、OH、SH、NH2至少單取代；或者具有包含l或2個氧、氮或^L原子作為環(huán)成員的5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)體系，一皮囟素、C廣C4烴基、0-C廣C4烴基、OH、SH、NH2至少單取代；最優(yōu)選地包含1至3個選自氧、氮和碌u的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的不飽和或芳香族單環(huán)雜環(huán)體系；可選地被1或2個基團(tuán)R或R，耳又^，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、C-C4烴基、OC「C4經(jīng)基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2;或者包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不々包和或芳香力臭乂又環(huán)雜環(huán)體系；可選i也被1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、C!-C4烴基、O國C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，!^表示氫、CH3、C2H5、。3117或(:4119;優(yōu)選氪、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；更優(yōu)選氫、甲基或乙基；最優(yōu)選氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，R2表示氯、CH3、C2H5、C3H7或C4Ho;優(yōu)選氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；更優(yōu)選氫、甲基或乙基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，R3表示氫、CH3、C2H5、(^3117或0^9;優(yōu)選氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；更優(yōu)選氫、曱基或乙基，最優(yōu)選氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，n表示O、1或2,優(yōu)選2。7.根據(jù)權(quán)利要求1的根據(jù)通式II所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化包含1至3個選自氧、氮和石危的雜原子作為環(huán)成員的5至6個環(huán)成員的不々包和或芳香力臭單環(huán)雜環(huán)體系；可選地被1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4烴基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2;或者包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不俯^口或芳香力矣雙環(huán)雜環(huán)體系；可選地被1或2個基團(tuán)R或R，取代，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、d-C4烴基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2;其中，R2表示氬、CH3、C2H5、C3H7或C4H9;可選地分別為其多種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非只寸映異構(gòu)體，其外消^走^f匕合物中的一種形式，或者以其以^H可合物,HN一R'其中A表示混合比的多種立體異構(gòu)體中的至少兩種的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或者它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可4妾受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物的形式。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，W表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和^又丁基；優(yōu)選曱基或乙基；或者，R2表示氫。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，A表示包含1至3個選自氧、氮和石克的雜原子作為環(huán)成員的8至10個環(huán)成員的不飽和或芳香族雙環(huán)雜環(huán)體系；可選地蜂皮1或2個基團(tuán)R或R，耳又^，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4烴基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2;優(yōu)選地，A表示通式III的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X選自CH、CHCHR、S、O、NR或麗;Z選自C、CH、CR或N;環(huán)A是不々包和環(huán)或芳環(huán)；環(huán)B與來自環(huán)A的共用環(huán)成員是5元或6元環(huán)，可選i也包含1個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員；并且是飽和環(huán)、不々包和環(huán)或芳環(huán)；以及環(huán)A和/或環(huán)B可選地凈皮1或2個基團(tuán)R或R，取氏，所述基團(tuán)R或R，選自鹵素、C廣C4烴基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，所述化合物是根據(jù)通式IVA或IVB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，X選自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH;Z選自C、CH、CR或N;環(huán)A是不々包和環(huán)或芳環(huán)；環(huán)B與來自環(huán)A的共用環(huán)成員是5元或6元環(huán)，可選地包含1個選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)成員；并且是飽和環(huán)、不々包和環(huán)或芳^不；以及環(huán)A和/或環(huán)B可選地蜂皮1或2個基團(tuán)R或R，耳又4戈，所述基團(tuán)R或R，選自卣素、C廣C4爛基、0-C廣C4烴基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或麗2;以及W表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和一又丁基；優(yōu)選曱基或乙基；可選地分別采用它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可4妄受的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物的形式。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物，其中，所述化合物選自5_氯_3-甲基-苯并|>]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-lH-吲咮-5-基]-酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[13]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-111-吲咮-5-基]-酰胺；6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲咮-5-基]-酰胺；或6-氯-咪唑[2，l-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-lH-吲咮-5-基]-酰胺；或者選自5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-lH-吲口朵-5-基]-酰胺；或6-氯-咪唑[2,1-13]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-111-吲哚-5-基]-酰胺；可選地分別采用它們的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可4妻受的鹽，或相應(yīng)的溶劑化物的形式。12.—種藥劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至11中一項或多項所述的化合物和可選地一種或多種藥學(xué)可4妄受的佐劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥劑，所述藥劑用于調(diào)節(jié)食欲，用于維持、增加或降低體重，用于預(yù)防和/或治療與攝食相關(guān)的紊亂，優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、厭食癥、惡病質(zhì)、食欲亢進(jìn)或糖尿病，優(yōu)選II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)，或者用于預(yù)防和/或治療胃腸道紊亂，優(yōu)選予貞防和/或治療腸易激綜合征，用于預(yù)防和/或治療代謝綜合征、外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、關(guān)節(jié)炎、癲癇、焦慮、驚恐、才中郁、i人知障礙、記憶障礙、心血管病、老年性癡呆過禾呈，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或亨廷頓氏病、精神分裂癥、精神病、幼兒運動過度(ADHD,注意力缺乏/多動癥)、疼痛、高血壓綜合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善認(rèn)知。14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中一項或多項所述的化合物用于制備預(yù)防和/或治療與攝食相關(guān)的紊亂，優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、厭食癥、惡病質(zhì)、食名夂亢進(jìn)或糖尿病，優(yōu)選II型一唐尿病(非胰島素依賴型糖尿病)，或者用于預(yù)防和/或治療胃腸道紊亂，伊乙選預(yù)防和/或治療腸易;敫綜合4正，用于預(yù)防和/或治療i射綜合征、外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、關(guān)節(jié)炎、癲癇、焦慮、驚恐、^卩省卩、i人知障石竽、"i己憶障石尋、心血管病、老年性癡呆過程，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或亨廷頓氏病、精神分裂癥、精神病、幼兒運動過度(ADHD,注意力缺乏/多動癥)、疼痛、高血壓綜合;f正、炎性疾病、免疫性疾病或用于支善i人知的藥劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及具有5-HT₆受體親和性的雜環(huán)基取代的磺酰胺化合物、包含該化合物的藥劑、以及所述化合物用于制備藥劑的應(yīng)用。文檔編號C07D409/12GK101627033SQ200880003683公開日2010年1月13日申請日期2008年1月30日優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日發(fā)明者若澤-路易斯·迪亞茲-費爾南德斯申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司