專利名稱：：設(shè)計來用于減少難看脂肪團的美容制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療脂肪團的芳基二甲基吡唑啉酮衍生物，以及包含該芳基二曱基吡唑啉酮衍生物的組合物。
背景技術(shù)：
：月旨肪團或"oedematous-fibroscleroticpanniculopathy(水胂-纖維石更化脂膜病)，，是一種影響皮下組織-位于真皮以下、主要為脂肪性質(zhì)的組織-的病癥。脂肪團幾乎僅影響女性，大約80%-85%的青春期后女性人群，大部分是白種人，尤其是具有"地中海"皮膚類型的那些人患有此病。即使是苗條的女性也易于在大腿上呈現(xiàn)更明顯的脂肪堆積。脂肪團由脂肪組織中的靜脈微循環(huán)和淋巴微循環(huán)減慢引起，這導(dǎo)致脂肪組織最重要的代謝功能損害以及組織毒素增加而引起。皮下脂肪組織的這種退化的可見結(jié)果是由于細胞間隙中的流體停滯引起的流體滯留，以及脂肪細胞體積增加。脂肪團具有多種遺傳(家族性易患病傾向性)、體質(zhì)、激素和血管方面的原因，通常由久坐生活方式、壓力、吸煙、肝病、激素失調(diào)、不良飲食、腸道病癥或以顯著流體滯留為特征的病癥而加劇。脂肪團主要是美容問題，并且必須從該方面來考慮。目前，脂肪團通常如下治療1.物理療法(激光療法、離子電滲療法、超聲療法和臭氧療法)；2.膳食添加物無機鹽(尤其是鉀)、維生素、植物提取物(其被認為增加脂質(zhì)代謝)、利尿物、腸調(diào)節(jié)劑和生物類黃酮(對微循環(huán)有活性)；3.使用以下活性成分的中胚層療法(mesotherapy):輔酶A、磷脂酰膽堿、氨茶堿、七葉皂苷或順勢療法(homeopathic)產(chǎn)品；34.藥理學(xué)活性產(chǎn)品，例如咖啡因、氨茶堿、左甲狀腺素和七葉皂苷。市場上存在大量美容組合物用于治療脂肪團。它們主要包含植物提取物，例如積雪草(Centellaasiatica)、銀杏(Ginkgobiloba)、樺木(birch)的提取物和從七葉樹中提取的七葉皂苷。其它組合物包括化合物如咖啡因、|3-腎上腺素能刺激劑和甲基黃嘌呤。它們的美容功效不確定，并且可觀察到的改善通常歸因于與那些組合物的應(yīng)用相關(guān)的飲食和按摩。EP692250描述了黃酮改善^i:循環(huán)的用途。GB1588501、FR2797765、EP1261310和EP1259221描述了黃嘌呤激活脂解的美容用途。WO2006063714描述了某些芳基二甲基吡唑啉酮在制備適于治療脂肪團的配制劑中的用途。先前已經(jīng)由Edmondson等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2003)，13，3983畫3987中描述了芳基二甲基吡唑啉酮作為有效的選擇性PDE3B抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)令人驚奇地有效減少難看脂肪團的新型芳基二曱基吡唑啉酮衍生物。因此本發(fā)明第一方面涉及式(I)化合物5-{4-[2-(4-氟國千基)-3-氧代-環(huán)己-l-烯基胺-2，3-二氟-苯基}-4，4-二甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮(1)B式(I)化合物可以用美容可接受的酸成鹽，所述酸選自無機酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機酸，選自乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、羥基乙酸、杵檬酸及酒石酸。本發(fā)明另一方面涉及包含式(I)化合物作為活性成分的美容組合物，所述式(I)化合物優(yōu)選濃度為0.1-2重量％，更優(yōu)選0.1-1重量％，以及甚至更優(yōu)選0.2-0.5重量％。本發(fā)明組合物改善了皮膚和身體緊張性(bodytone)的致密度，使桔皮樣外觀最小化，同時使皮膚保濕和光滑，從而顯著改善皮膚彈性。本發(fā)明配制劑還可以包含對微循環(huán)有活性的化合物、化合物的混合物或提取物，優(yōu)選可能源于提取物的皂苷或黃酮。特別優(yōu)選銀杏(Ginkgobiloba)、山金車屬(arnica)、鳳梨(pineapple)、當(dāng)歸(Angelicasiniensis)、積雪草的提取物和七葉皂苷。對微循環(huán)有活性的化合物、提取物或物質(zhì)的混合物可以以0.1%-4%的濃度存在于組合物中。本發(fā)明配制劑還可以包含美容可接受的賦形劑，例如佐劑，特別是水或醇(乙醇)，維生素，特別是生育酚、右旋泛醇或棕櫚酸視黃醇酯，增稠劑，防腐劑，保護性膠體，增濕劑，芳香劑，電解質(zhì)，潤濕劑，膠凝劑，皮膚促滲劑，聚合物或共聚物，乳化劑，乳液穩(wěn)定劑和其它美容可接受的賦形劑。局部配制劑可以包含被稱為-3的多不飽和脂肪酸，包括10-反-12-順-亞油酸和二十二碳六烯酸。優(yōu)選使用低變應(yīng)原性物質(zhì)作為防腐劑，例如乙醇或苯甲醇。特別適合的膠凝劑包括卡波姆，特別是卡波姆940，聚丙烯酰胺異鏈烷烴-聚乙二醇單十二醚-7、黃原膠、角叉菜膠、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂凝膠、藻酸鹽和甲基羥基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和膠態(tài)二氧化硅。脲和泛醇是本發(fā)明潤濕劑的實例。本發(fā)明組合物可采用凝膠、噴霧-凝膠、乳骨、非油性乳骨、非油性配制劑、軟骨或水醇洗劑的形式。用于制備本發(fā)明藥物組合物的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其例如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.。例如，非油性乳膏(100g)形式的本發(fā)明組合物可以包含活性成分％重量-式(I)化合物0.2-0.5-七葉皂苷(任選)1-3賦形劑20-25誦(單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇十六十八烷醇醚(macrogolcetostearylether)、液體石增、白凡士林、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻醇和對-羥基苯甲酸酯)-純化水適量至100g鑒于式(I)化合物與前述其它化合物(W02006063714和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2003)，13，3983-3987所述)之間的結(jié)構(gòu)相似性，已經(jīng)對包含濃度為0.3重量％的如下材料的配制劑進行了一些對比實驗A)3-[2-[4-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氫-l-H-吡唑-3-基)-2，3-二氟-苯胺-6-氧代環(huán)己-l-烯基甲基卜節(jié)腈(下文稱為"化合物A"，其對應(yīng)于Edmondson等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2003),13，3983-398中描述的化合物18n);B)5-{4-[2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-環(huán)己-1-烯基胺-2-氟-苯基}-4，4-二甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮(下文稱為"化合物B"，其對應(yīng)于Edmondson等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2003)，13，3983畫398中描述的化合物18k);已經(jīng)證明包含式(I)化合物的本發(fā)明美容配制劑在減少難看脂肪團方面顯著地更有效。以下實施例示例性說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。實施例實施例1:非油性乳骨(％組合物)活性成分式(I)化合物0.26七葉皂苷2賦形劑單硬脂酸甘油酯8聚乙二醇十六十八烷醇醚2.5液體石蠟2白凡士林2肉豆蔻酸異丙酯4肉豆蔻醇3對-羥基苯甲酸酯0.3純化水適量至100g實施例2:非油性乳骨(。/。組合物)活性成分式(I)化合物0.3賦形劑十六醇十八醇混合物4.5單硬脂酸甘油酯8.0液體石蠟2白凡士林2二甲珪油0.30肉豆蔻酸異丙酯1肉豆蔻醇3精油適量純化水適量至100g實施例3:非油性乳骨(％組合物)活性成分式(I)化合物0.5賦形劑油酸5.0硬脂酸聚乙二醇酯409.0(macrogolstearate)十六醇十八醇混合物6.0丁基羥基苯甲醚0.02氨丁三醇0.1二甲硅油0.3卡波普(Carbopol)9800.3丙二醇20.0亞硫酸鈉0.1精油適量純化水適量至100g實施例4:水醇凝膠(hydroalcoholicgel)(。/o組合物)活性成分式(I)化合物0.2賦形劑卡波姆96。乙醇EP精油三乙醇胺純化水適量至1.540ml適量適量以調(diào)節(jié)100g實施例5:親脂性乳青(％組合物)活性成分式(I)化合物賦形劑0.342710100.1適量100g實施例6(比較)非油性乳膏(％組合物)活性成分化合物A0.3賦形劑十六醇十八醇混合物4.5單硬脂酸甘油酯8.0液體石蠟2白凡士林2二甲硅油0.30肉豆蔻酸異丙酯1肉豆蔻醇3精油適量純化水適量至100g實施例7(比較)非油性乳骨(％組合物)活性成分化合物B0.3二異硬脂酸聚甘油(3)酯油酸甘油酯漆扭二辛醚己基癸醇/月桂酸己基癸酯85%甘油七水硫酸鎂對-羥基苯甲酸酯精油純化水適量至賦形劑十六醇十八醇混合物單硬脂酸甘油酯液體石蠟白凡士林二曱硅油肉豆蔻酸異丙酯肉豆蔻醇精油純化水適量至功效試驗脂肪團主要是美容問題(在實施例2中描述的組合物)與包含產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的制劑(在實施例6和實施例7中描述的組合物)進行比較，檢查基于式(I)化合物的制劑在減少難看脂肪團方面的美容功效。使用化合物A和化合物B作為比較物是因為它們是最類似于式(I)化合物的已知化合物。將在大腿、髖部和臀部區(qū)域具有明顯脂肪團問題的21名健康成年女性分成3組。每組給予選自實施例2、實施例6或?qū)嵤├?中描述的那些乳骨，使乳骨分布于受脂肪團影響的大腿部分并按摩直至被吸收，每日兩次持續(xù)兩個月。總是僅僅治療一只大腿，使得另一只未治療的大腿能夠用作對照。在治療結(jié)束時通過將治療過的大腿與未治療的大腿進行比較，以5級分制來評估美容乳骨的功效?？紤]的參數(shù)為桔皮效果的減少、皮膚的整體外觀(皮膚的均勻性和光滑性、組織緊張性和彈性、保濕性，將遠離受脂肪團影響區(qū)域的區(qū)域視為理想)和大腿圍的減少。還考慮伴隨治療的副作用的存在，例如發(fā)紅或發(fā)癢。該試驗清楚地證實了用實施例2中描述的包含式(I)化合物的配制劑治療的患者感到滿意，這證明該配制劑比實施例6和實施例7中描述的包含兩種比較化合物的配制劑更有效得多。4.58.020.3013適量100g。因此我們通過將基于式(I)化合物的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>使用液晶測溫技術(shù)進行治療功效的間接儀器評估。該凈支術(shù)基于表面溫度來區(qū)分正常脂肪組織與受脂肪團影響的組織，其中血流減少引起皮膚的逐漸冷卻，與美容問題的嚴重性成比例。在用化合物(I)反復(fù)治療后，正常皮膚區(qū)域(未受脂肪團影響)與受影響區(qū)域間的溫度差已經(jīng)顯著減少，已經(jīng)消除了先前觀察到的約70%的溫度下降。將用化合物A和化合物B治療的效果進行評估以用于比較。證明兩者均不如化合物(I)有效，因為與正常組織相比僅僅消除了約50%的溫度差。權(quán)利要求1.式(I)化合物5-{4-[2-(4-氟-芐基)-3-氧代-環(huán)己-1-烯基胺]-2，3-二氟-苯基}-4，4-二甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮及其美容可接受的鹽。2.用于局部施用的美容組合物，其包含權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其美容可接受的鹽，用于治療脂肪團。3.權(quán)利要求2所述的組合物，其包含濃度為0.1-2重量％的所述式(I)化合物。4.權(quán)利要求3所述的組合物，其包含濃度為0.1-1重量％的所述式(I)化合物。5.權(quán)利要求4所述的組合物，其包含濃度為0.2-0.5重量％的所述式(I)化合物。6.權(quán)利要求2-5所述的組合物，其為凝膠、噴霧-凝膠、乳青、非油性乳膏、非油性配制劑或軟骨的形式。7.權(quán)利要求l-6所述的組合物，其還包含選自七葉皂苷或銀杏、山金車屬、鳳梨、當(dāng)歸(Angelicasiniensis)和積雪草的提取物的皂苷和/或黃酮。8.權(quán)利要求l-7所述的美容組合物，其還包含選自10-反-12-順-亞油酸和二十二碳六烯酸的多不飽和to-3脂肪酸。9.權(quán)利要求l所述的化合物在脂肪團美容治療中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及有效減少難看脂肪團的式(I)新型芳基二甲基吡唑啉酮衍生物，以及包含該芳基二甲基吡唑啉酮衍生物的組合物。文檔編號C07D231/20GK101652349SQ200880009688公開日2010年2月17日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2007年3月26日發(fā)明者A·阿萊奧蒂申請人:阿麥里尼工業(yè)藥物聯(lián)合中心科學(xué)研究室