專利名稱：Hedgehog途徑抑制劑的制作方法
專利說明HEDGEHOG途徑抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及單獨(dú)使用調(diào)節(jié)Hedgehog途徑和細(xì)胞活性(如增殖、分化、程序性細(xì)胞死亡、遷移、化學(xué)侵襲性(chemoinvasion)和代謝)的綜合調(diào)節(jié)的化合物或與抗癌藥組合治療癌癥的方法。

背景技術(shù)：

Hedgehog(Hh)蛋白被理解為分泌性信號(hào)蛋白的家族，其負(fù)責(zé)胚胎發(fā)生中的許多結(jié)構(gòu)的形成(J.C.Smith，Cell 76(1994)193 196，N.Perrimon，Cell 80(1995)517 520，C.Chiang et al.，Nature 83(1996)407，M.J.Bitgood et al.，Curr.Biol.6(1996)296，A.Vortkamp et al.，Science273(1996)613，C.J.Lai et al.，Development 121(1995)2349)。在其生物合成期間，在信號(hào)序列的裂解和自身催化的裂解之后獲得20kD N-末端域和25kD C-末端域。在天然存在的蛋白質(zhì)中，N-末端域在C-末端域的裂解后在其C-末端被膽固醇修飾(J.A.Porter et al.，Science 274(1996)255 259)。在較高級(jí)的生命形式中，Hh家族包含至少三個(gè)成員，即sonic、indian和desert Hh(sHh，IHh，DHh；M.Fletz et al.，Development(Suppl.)(1994)4351)。重組產(chǎn)生的hedgehog蛋白的活性的差異在原核生物和真核細(xì)胞的產(chǎn)生后被觀察到(M.Hynes et al.，Neuron 15(1995)35 44 and T.Nakamura et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.237(1997)485 469)。

用于治療各種疾病狀態(tài)如癌癥、代謝性疾病和炎性疾病的藥物的特異性方面的改進(jìn)具有重要的利益，因?yàn)槿绻軌驕p少與給予這些藥物有關(guān)的副作用，則可認(rèn)識(shí)到治療益處。傳統(tǒng)上，癌癥治療的重大改進(jìn)與通過新的機(jī)理作用起效的治療劑的鑒定有關(guān)。

異常的hedgehog(Hh)途徑信號(hào)傳導(dǎo)與范圍從皮膚的半-惡性腫瘤至腦、肺、胰腺、乳腺、前列腺和淋巴樣譜系的高度侵襲性癌癥的人惡性腫瘤有關(guān)(Rubin，L.L和de Sauvage，F(xiàn).J.Nat Rev Drug Discov，2006，5，1026-1033)。這種途徑的失調(diào)歸因于不受控制的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡的逃避和通過轉(zhuǎn)錄因子的GLI家族(GLI1-3)的調(diào)節(jié)抵抗化學(xué)療法的治療，該家族居住于該途徑的遠(yuǎn)端(Kasper，M.，等。EurJ Cancer，2006，42，437-445)。異常Hh信號(hào)傳導(dǎo)在癌癥的發(fā)生和/或進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的初始證據(jù)來自這樣的觀察，即重要的調(diào)節(jié)途徑組成在許多癌癥中發(fā)生突變。這些包括在基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤中觀察到的12-跨膜Hh受體的功能突變的喪失，patched1(PTCH1)和7-跨膜″GPCR-樣″平滑蛋白(SMO)中的激活突變。(SeeJohnson等。Science，2721668-1671，1996；Hahn，等。Cell，85841-851，1996；Unden，等。Cancer Res，564562-4565，1996；和Chidambaram，等。Cancer Res，564599-4601，1996)。

在觀察到散發(fā)的PTCH1的功能突變的喪失時(shí)，這些癌癥涉及到基底細(xì)胞癌(Wolter，M.，等。Cancer Res，1991，57，2581-2585；Reifenberger，J.，等。Cancer Res，1998，58，1798-1803；Lam，C.W.，等。Oncogene，1999，18，833-836；Couve-Privat，S.，等。Cancer Res，2002，62，7186-7189；Xie，J.，等。Nature，1998，391，90-92)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(Wolter，M.，等。Cancer Res，1997，57，2581-2585；Raffel，C，等。CancerRes，1997，57，842-845；Pietsch，T.，等。Cancer Res，1997，57，2085-2088；Vorechovsky，I.，等。Oncogene，1997，15，361-366；Couve-Privat，S.，等。Cancer Res，2002，62，7186-7189；Xie，J.，等。Nature，1998，391，90-92)、乳腺癌(Xie，J.，等。Cancer Res，1997，57，2369-2372)，腦脊膜瘤(id.)和橫紋肌肉瘤(Calzada-Wack，J.，等。HumMutat，2002，20，233-234)。

此外，已顯示Hh途徑的活性對(duì)于許多腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是重要的，所述腫瘤不含有任何所定義途徑組成內(nèi)的突變，包括胰腺(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Thayer，S.P.，等。Nature2003，425，851-856；Pasca di Magliano，M.，Genes Dev，203161-3173，2006；和Gao，J.，等。Gene Ther，131587-1594，2006)、前列腺(Karhadkar，S.S.，等。Nature，431707-712，2004；Sanchez，P.，等。ProcNatl Acad Sci USA，10112561-12566，2004；Sheng，T.，等。Mol Cancer，329，2004；和Fan，L.，等。Endocrinology，1453961-3970，2004)，消化道(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Thayer，S.P.，等。Nature2003，425，851-856；Fukaya，M.，等。Gastroenterology，13114-29，2006；Ohta，M.，等。Cancer Res，6510822-10829，2005)和小細(xì)胞肺癌(Watkins，D.N.，等。Nature，422313-317，2003)以及非-小細(xì)胞肺癌(Yuan，Z.，等。Oncogene，261046-1055，2007)的那些途徑組成的突變。

Hh途徑組成涉及食管癌(Ma，X.，等。Int J Cancer，118139-148，2006；Berman，D.等。Nature，425846-851，2003)并在大多數(shù)(87％，n＝43)抵抗化學(xué)療法的食管癌樣本中高度表達(dá)(Sims-Mourtada，J.等。ClinCancer Res，126565-6572，2006)。其中所述Hh途徑涉及的其它癌癥包括膽管癌(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003)，黑素瘤(Stecca，B.，等。Proc Natl Acad Sci U S A，1045895-5900，2007)和胃癌(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Ma，X.，等。Carcinogenesis，261698-1705，2005)。含有高度增殖性的″腫瘤干細(xì)胞″和代表治療領(lǐng)域的腫瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞癌(Clement，V.，等。Curr Biol，17165-172，2007)、前列腺癌(Li，C，Heidt，等。Cancer Res，671030-1037，2007)、乳腺癌(Liu，S.，等。Cancer Res，666063-6071，2006)、多發(fā)性骨髓瘤(Peacock，C.D.，等。PNAS，1044048-4053，2007)和結(jié)腸癌(Ricci-Vitiani，L.，等。Nature，445111-115，2007)。

最后，Hh途徑是″癌癥干細(xì)胞(CSC)″的必要調(diào)節(jié)劑，其為顯示出高度增強(qiáng)的存活力、自我更新和致腫瘤特性的離散的腫瘤細(xì)胞群體(Beachy，P.A.，等。Nature，432324-331，2004)。已顯示Hh途徑的激活對(duì)乳房CSCs(Liu，S.，等。Cancer Res，666063-6071，2006)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Clement，V.，Curr Biol，17165-172，2007)以及血液學(xué)的惡性腫瘤的CSCs(Peacock，C.D.，PNAS，1044048-4053，2007)是至關(guān)重要的。已顯示這些細(xì)胞，在某些實(shí)驗(yàn)情況下，產(chǎn)生了對(duì)目前使用的化學(xué)療法的抗性(Bao，S.，等。Nature，444756-760，2006；Dean，M.，等。Nat Rev Cancer，5275-284，2005)。因此，Hh途徑抑制劑在治療寬泛圍的化學(xué)療法抵抗的惡性腫瘤中可具有廣泛的臨床效用。

鑒于Hedgehog途徑在生理學(xué)過程和疾病狀態(tài)中的重要作用，這種途徑的調(diào)節(jié)劑是迫切需要的。
發(fā)明概述
以下僅僅概述了本發(fā)明的某些方面，但實(shí)質(zhì)上并不打算進(jìn)行限制。這些方面和其它方面以及實(shí)施方案在下文有更詳盡的描述。本申請(qǐng)中引用的所有參考文獻(xiàn)通過參考全文結(jié)合到本文中。在本申請(qǐng)表達(dá)的公開內(nèi)容和通過引用結(jié)合的參考文獻(xiàn)之間有矛盾的情況下，應(yīng)以該申請(qǐng)的表達(dá)的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。

本發(fā)明的組合物用于治療與異常的和/或未調(diào)節(jié)的細(xì)胞活性有關(guān)的疾病?？赏ㄟ^本文提供的方法和組合物治療的疾病狀態(tài)包括癌癥。本發(fā)明涉及式I化合物和通過單獨(dú)給予或與其它抗癌藥組合給予式I化合物治療這些疾病的方法。

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)R6取代； R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的喹唑啉基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；或 R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基，或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一個(gè)在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；或 R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基或6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚三烯并[d]嘧啶基；或 R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氫吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一個(gè)在5-、6-、7-和8-位上被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基和任選取代的苯基烷基； 當(dāng)R6存在時(shí)，各R6獨(dú)立選自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；其中所述雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為雜環(huán)烷基烷基的部分，任選被烷基或烷氧基羰基取代； R40為氫或烷基； R50選自
n1為0、1或2； 當(dāng)R5存在時(shí)，各R5獨(dú)立為烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、硝基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基烷基氧基；其中各雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R5中的另一個(gè)基團(tuán)的部分，任選獨(dú)立地被烷基或烷氧基羰基取代； R4a為氫或烷基； R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；R4為被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；或R4為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基； R17為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(任選被1或2個(gè)選自烷基和烷氧基羰基的基團(tuán)取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；其中各苯基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R17中的基團(tuán)的部分，被1、2或3個(gè)R9a取代； R18為氫、鹵代或烷基； R18a為氫或烷基； R18b為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R18b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基； R19為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R19為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基； R20為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蛲檠趸驶?； R20a為氫或烷基； R20b為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R20b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基； R21為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R21為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R21為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基； R22為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R22為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基； 各R8獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基，或R9b； 各R8a獨(dú)立為氫、鹵代，或R8； 各R9a獨(dú)立為氫、R9b，或R9c； R29為R9b或R9c；前提是，當(dāng)R1為雜環(huán)烷基，當(dāng)R1為未取代的苯基和當(dāng)R1為被獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3個(gè)R6取代的苯基時(shí)，R29為R9b； 當(dāng)R9b存在時(shí)，各R9b獨(dú)立為氰基、被1或2個(gè)R11取代的烷基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基烷基氧基；氨基烷基氧基；烷基氨基烷基氧基；二烷基氨基烷基氧基；任選取代的雜芳基；氰基；-C(O)R14；-CR14a(＝NR14b)；-C(＝NR24)R24a；-S(O)2NR13R13a；-NR23C(O)R23a或-C(O)NR12R12a； 當(dāng)R9c存在時(shí)，各R9c獨(dú)立為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵代、羥基、烷氧基、氰基、硝基或苯基羰基； 各R11獨(dú)立選自羥基、-NR15R15a、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烷基； R12為氫或烷基；和R12a為氫、羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的苯基和任選取代的苯基烷基； R13為氫或烷基； R13a為烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； 各R14獨(dú)立為氫、烷基、羥基、烷氧基、任選取代的雜芳基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基； 各R14a為氫或烷基；和R14b為烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任選取代的雜環(huán)烷基； R15為氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或鹵代烷基； R15a為氫、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的苯基烷基； R23為氫或烷基； R23a為氫、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基；和 R24為氫或烷基、羥基或烷氧基；R24a為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。

本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及制備式I化合物的方法，該方法包括 (a)使式5的中間體，或其鹽
其中A為CH或N和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式R17C(O)OH、R21S(O)2Cl或R22Cl的中間體反應(yīng)，其中R17、R21和R22如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，得到本發(fā)明的式6化合物
其中R為-C(O)R17；-S(O)2R21；或-R22；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R17、R21和R22基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (b)使式8的中間體
其中A和D獨(dú)立為CH或N和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式9的中間體反應(yīng)
其中R9a和R29如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，得到本發(fā)明的式XI化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R29和R9a基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (c)使式8a的中間體
其中A為CH或N，R6和R18如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式NHR18aR18b的中間體反應(yīng)，得到本發(fā)明的式8d化合物
其中R18a和R18b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R18和R18b基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (d)使式8b的中間體
其中A為CH或N，R6和R20如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式NHR20aR20b的中間體反應(yīng)，得到式8e化合物
其中R20a和R20b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6和R20b基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (e)使式11中間體
其中A和D獨(dú)立為CH或N，和R9a和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式NHR12R12a的中間體反應(yīng)，得到本發(fā)明的依據(jù)式8f的化合物
其中R12和R12b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R12b基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (f)使式13中間體
其中A和D獨(dú)立為CH或N，和R9a和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式NHR15R15a的中間體反應(yīng)，得到本發(fā)明的式XII化合物
其中R15和R15a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R15基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (g)使式15a的中間體
其中A和D獨(dú)立為CH或N，和R9a和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式NH2R15的中間體反應(yīng)，得到本發(fā)明的式XIII化合物
其中R15如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R15基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (h)使式23的中間體
其中A和D獨(dú)立為CH或N，和R9a和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式R23aC(O)OH或R23aC(O)Cl的中間體反應(yīng)，其中R23a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，得到本發(fā)明的式XIV化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R23a基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (i)使式26的中間體
其中A和D獨(dú)立為CH或N，和R9a和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式R″B(OH)2的中間體反應(yīng)，其中R″為任選取代的雜芳基，得到本發(fā)明的式XV化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R″基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (j)使式28的中間體
其中R19如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；與式17的中間體反應(yīng)
其中R1為苯基或雜芳基，其中的每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)R6取代，其中R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，得到本發(fā)明的式VII化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R1和R19基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (k)使式31的中間體
其中R1為環(huán)烷基和D為CH或N；與如上定義的式9中間體反應(yīng)，得到本發(fā)明的式XVI化合物
其中R29和R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R1、R9a和R29基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或 (l)使式33的中間體
其中R1為苯基或雜芳基，其中的每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)R6取代和R為烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基和任選取代的苯基烷基，與式34的中間體反應(yīng)
其中R29和R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，得到本發(fā)明的式XVIIa化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R、R6、R1、R9a和R29基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。

本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及治療通過Hedgehog途徑中的蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予患有該疾病的患者治療有效量的式I化合物或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，以及任選包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及治療通過Hedgehog途徑中的蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予患有該疾病的患者治療有效量的式I化合物或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，以及任選包括與抗癌藥組合的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

本發(fā)明的第五個(gè)方面涉及式XX化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基任選獨(dú)立地被1、2或3個(gè)R6取代； R2和R3與它們連接的碳一起形成苯基；其中的苯基任選被1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基，和被烷基任選取代的雜環(huán)烷基； 當(dāng)R6存在時(shí)，各R6獨(dú)立選自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基任選被烷基或烷氧基羰基取代； R40為氫或烷基； R50選自
R4為1、2或3個(gè)R8任選取代的雜芳基；被R9且任選另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代和其中所述雜環(huán)烷基任選被烷基或烷氧基羰基取代； R4a為氫或烷基； n1為0、1或2； 當(dāng)R5存在時(shí)，各R5為烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、硝基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基烷基氧基；其中各雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R5中的另一個(gè)基團(tuán)的部分，任選獨(dú)立地被烷基或烷氧基羰基取代； R17為苯基烷基氨基、環(huán)烷基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基、苯基烷基或苯基；和其中每個(gè)苯基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R17中的基團(tuán)的部分，任選被1、2或3個(gè)R9取代； R18為氫、鹵代或烷基； R18a為氫或烷基； R18b為任選被1、2或3個(gè)R8取代的雜芳基或R18b為任選被1、2或3個(gè)R9取代的苯基； R19為任選被1、2或3個(gè)R9取代的苯基或R19為任選被1、2或3個(gè)R8取代的雜芳基； R20為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蛲檠趸驶?； R20a為氫或烷基； R20b為任選被1、2或3個(gè)R9取代的苯基； R21為任選被1、2或3個(gè)R9取代的苯基，或R21為被1-3個(gè)R8任選取代的雜芳基，或R21為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基； R22為任選被1、2或3個(gè)R9取代的苯基或?yàn)槿芜x被1、2或3個(gè)R8取代的雜芳基； 當(dāng)R8存在時(shí)，各R8獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、羥基烷基和苯基烷基氧基烷基； 當(dāng)R9存在時(shí)，各R9獨(dú)立為鹵代；烷氧基；任選被1或2個(gè)R11取代的烷基；任選取代的苯基羰基；羥基；羥基烷基、氨基；烷基氨基；二烷基氨基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基烷基氧基；氨基烷基氧基；烷基氨基烷基氧基；二烷基氨基烷基氧基；任選取代的雜芳基；硝基；氰基；-C(O)R14；-C(NR14a)R14b；-S(O)2NR13R13a；-NR16C(O)R16a；或-C(O)NR12R12a，其中 當(dāng)R11存在時(shí)，各R11獨(dú)立選自羥基、-NR15R15a、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烷基； R15為氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或鹵代烷基； R15a為氫、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的苯基烷基； R12為氫或烷基；和R12a為氫、羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的苯基烷基； R13為氫或烷基； R13a為烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； 各R14獨(dú)立為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的雜芳基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基； 各R14a為氫、烷基、羥基、烷氧基或任選取代的雜環(huán)烷基；R14b為烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任選取代的雜環(huán)烷基； R16為氫或烷基； R16a為氫、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基；和 R9a為R9。

本發(fā)明的第六個(gè)方面涉及式XXI化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基任選獨(dú)立地被1、2或3個(gè)R6取代； R2和R3與它們連接碳一起形成被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的苯并基團(tuán)，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；或R2和R3與它們連接碳一起形成被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的吡啶并基團(tuán)，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；或R2和R3與它們連接碳一起形成被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的哌啶子基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基或苯基烷基； 當(dāng)R6存在時(shí)，各R6獨(dú)立選自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氮基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為雜環(huán)烷基烷基的部分，任選被烷基或烷氧基羰基取代； R40為氫或烷基； R50選自
n1是0、1或2； 當(dāng)R5存在時(shí)，各R5為烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、硝基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基烷基氧基；其中各雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R5中的另一個(gè)基團(tuán)的部分，任選獨(dú)立地被烷基或烷氧基羰基取代； R4a為氫或烷基； R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；R4為任選被烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的環(huán)烷基；或R4為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基； R17為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(任選被烷基或烷氧基羰基取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；和其中每個(gè)苯基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R17中的基團(tuán)的部分，被1、2或3個(gè)R9a取代； R18為氫、鹵代或烷基； R18a為氫或烷基； R18b為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基或R18b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基； R19為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基或R19為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基； R20為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蛲檠趸驶?； R20a為氫或烷基； R20b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基； R21為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R21為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R21為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基； R22為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基或R22為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基； 各R8獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b； 各R8a獨(dú)立為氫、鹵代，或R8； 各R9a獨(dú)立為氫、R9b或R9c； R29為R9b或R9c，前提是當(dāng)R1為未取代的苯基或當(dāng)R1為被獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3個(gè)R6取代的苯基時(shí)；則R29為R9b； 當(dāng)R9b存在時(shí)，各R9b獨(dú)立為被1或2個(gè)R11取代的烷基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基烷基氧基；氨基烷基氧基；烷基氨基烷基氧基；二烷基氨基烷基氧基；任選取代的雜芳基；氰基；-C(O)R14；-CR14a(＝NR14b)；-C(＝NR24)R24a；-S(O)2NR13R13a；-NR23C(O)R23a；或-C(O)NR12R12a； 當(dāng)R9c存在時(shí)，各R9c獨(dú)立為鹵代、羥基、烷氧基、硝基、烷基、鹵代烷基、苯基羰基或-NR16C(O)R16a； 各R11獨(dú)立選自羥基、-NR15R15a、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烷基； R12為氫或烷基；和R12a為氫、羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的苯基烷基； R13為氫或烷基； R13a為烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； 各R14獨(dú)立為氫、烷基、羥基、烷氧基、任選取代的雜芳基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基； 各R14a為氫或烷基；和R14b為烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任選取代的雜環(huán)烷基； R15為氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或鹵代烷基； R15a為氫、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的苯基烷基； R16為氫或烷基； R16a為氫、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基； R23為氫或烷基；和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基；和 R24為氫或烷基、羥基，或烷氧基；R24a為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
發(fā)明詳述
以下段落提出許多本發(fā)明化合物的實(shí)施方案。在每種情況下，實(shí)施方案包括描述的化合物，及其單一異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R40為氫及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的喹唑啉基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的或在5-、6-、7-和8-位被1個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的喹唑啉基甲基、氯代、甲氧基、4-甲基-哌嗪-1-基和3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的或在5-、6-、7-和8-位被1個(gè)氯代取代的喹唑啉基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一個(gè)在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基或6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚三烯并[d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氫吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一個(gè)在5-、6-、7-和8-位上被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基和任選取代的苯基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在7-位被任選取代的苯基烷基任選取代的5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成任選在7-位被芐基取代的5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在7-位被任選取代的苯基烷基任選取代的5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成任選在7-位被芐基取代的5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)R6取代及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1、2或3個(gè)R6取代及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為烷基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為甲基、乙基或異丙基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的雜芳基，其中R6及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為吡咯基(任選被烷基取代)、噻吩基、吡啶基、吡唑基(任選被烷基取代)、呋喃基、噁唑基(任選被1或2個(gè)烷基取代)，或吲哚基(任選被烷基取代)及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為N-甲基-吡咯-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、N-甲基-吡唑-4-基、呋喃-3-基、3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基，或吲哚-5-基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的雜環(huán)烷基，其中R6及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為任選被烷基取代的哌啶基或R1為嗎啉基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為N-甲基-哌啶-4-基，或嗎啉-4-基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的環(huán)烷基，其中R6及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)己基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為環(huán)丙基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的式I化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的苯基，其中R6及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為未取代的苯基或被1、2或3個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為鹵代或烷氧基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為未取代的苯基或被1或2個(gè)R6取代的苯基，R6選自氟代、氯代、溴代和甲氧基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3二氯苯基、2，4二氯苯基、3，4二氯苯基、2，5二氯苯基、3，5二氯苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為未取代的苯基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為鹵代烷氧基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被選自三氟甲氧基和N，N-二甲基氨基甲基的1或2個(gè)R6取代的苯基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為4-三氟甲氧基苯基、3-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基或4-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、異丙基氨基、異丁基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、嗎啉-4-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基，或3-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1為4-甲基氨基-苯基、4-異丙基氨基苯基、4-異丁基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、3-二甲基氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、3-(嗎啉-4-甲基)-苯基、4-(嗎啉-4-甲基)-苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基或4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中n1為0或1；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中n1為0及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中當(dāng)R5存在時(shí)，各R5獨(dú)立選自烷基、烷氧基、氨基、鹵代、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基烷基氧基；其中各雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R5中的另一個(gè)基團(tuán)的部分，任選獨(dú)立地被烷基或烷氧基羰基取代；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中n1為1和R5為烷基、甲氧基、氨基、鹵代、嗎啉基乙基氧基、吡咯烷基乙基氧基、N-甲基哌嗪基，或N-甲基哌啶基氨基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中n1為1和R5為鹵代、烷基或氨基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中n1為1和R5為溴代、氯代、氟代、甲基或氨基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R50為
其中R4、R4a、R5、n1，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R50為
且R4、R5，和n1如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R4a、R5，和n1如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；n1為0或1；和R1、R2、R3、R5、R4a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；R4a為氫；R4為環(huán)丙基；和 R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為環(huán)烷基；n1為0；R4a為氫；R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的喹唑啉基鹵代和烷基；和R1、R5，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為環(huán)烷基；n1為0；R4a為氫；R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；和R1、R5，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基；R1、R2、R3、R5、R4a、n1，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；R4a為氫；R4為任選被烷基取代的吡咯烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中n1為0；R4a為氫；R4為4-甲基-吡咯烷基；R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基；n1為0；R4a為氫；R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1個(gè)選自鹵代和烷基的基團(tuán)任選取代的喹唑啉基；和R1及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基；n1為0；R4a為氫；R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；和R1及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基，或R4為被R29取代的且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；和R1、R2、R3、R5、R4a、n1，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；和R1、R2、R3、R5、R4a、n1，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；n1為0或1；和R1、R2、R3、R5、R4a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；和R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R8獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基，和R9b，其中R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；各R8a獨(dú)立為氫或烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；和R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R8獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基和羥基烷基；R8a為氫或甲基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基；R8為烷基、羥基烷基或苯基烷基氧基烷基；R8a為氫或甲基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；R4為被1個(gè)R8任選取代的噻唑基，其中R8為環(huán)烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；R4為被1個(gè)R8任選取代的2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

基，其中R8為烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；R4為被1個(gè)R8任選取代的吡唑基，其中R8為烷基或環(huán)烷基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R4a為氫；n1為0；R4為1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基、2-(2-羥基-乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基、2-(2-(苯基甲基氧基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基、2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、2，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、2-環(huán)丙基-1，3，4-噻唑-5-基、4-甲基-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

基，或3-環(huán)丙基-吡唑-5-基；和R1、R2、R3，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1個(gè)選自鹵代和烷基的基團(tuán)任選取代的喹唑啉基；和R1、R4a、n1，和R5及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；和R1、R4a、n1，和R5及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；R4a為氫；n1為0；R4被1個(gè)R8取代的且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R8選自烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基，和R9b，其中所述R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；各R8a獨(dú)立為氫或烷基；和R1及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；R4a為氫；n1為0；R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R8選自烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基和羥基烷基；各R8a獨(dú)立為氫或烷基；和R1及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ib化合物
其中R1、R4、R4a、R5，和n1如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ib化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基或R4為被R29且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；n1為0或1；R1、R5、R4a、R8、R8a、R29、R9a和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式Ib化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有式Ib，其中R4為被R29且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；n1為0或1；和當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；R4a為氫；和R1、R29、R9a和且所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式Ib化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物
其中R1、R29和R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基或?yàn)楸贿x自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2個(gè)R6取代的苯基；和R29和R9a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基或?yàn)楸贿x自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2個(gè)R6取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29為R9b；和R9c、R9b，且所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式Id化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基或?yàn)楸贿x自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2個(gè)R6取代的苯基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為烷基和R29為R9b；和R9b及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基或?yàn)楸贿x自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2個(gè)R6取代的苯基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基和R29為R9b；和R9b及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基或?yàn)楸贿x自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2個(gè)R6取代的苯基；R29為R9b和R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基氧基、氨基烷基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、任選取代的雜芳基、-C(O)R14、-NR23C(O)R23a、-C(O)NR12R12a，或被1或2個(gè)R11取代的烷基；和R9a，R14、R23、R23a、R12、R12a，且所有其它基團(tuán)如對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基或?yàn)楸贿x自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1或2個(gè)R6取代的苯基；R29為R9b和R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；和各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R23、R23a、R11，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基；R29為R9b和R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R23、R23a、R11，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基；R29為R9b和R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；且R11及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；R29為R9b和R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1個(gè)R11取代的烷基，其中R11為任選取代的雜環(huán)烷基或R11為-NR15R15a和R23為氫或烷基和R23a為二烷基氨基烷基；和R15、R15a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；R29為R9b和R9b為-NHC(O)R23a(其中R23a為二烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基氧基或被1個(gè)R11取代的烷基，其中R11為任選取代的雜環(huán)烷基或-NR15R15a，其中R15為氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或鹵代烷基和R15a為氫、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基或羥基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；R29為R9b和R9b為被1個(gè)R11取代的烷基，其中R11為任選取代的雜環(huán)烷基或-NR15R15a；和R15、R15a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為未取代的苯基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；R29為R9b和R9b為被1個(gè)R11取代的烷基，其中R11為-NR15R15a和R15為氫或烷基和R15a為氫或烷基；在另一個(gè)實(shí)例中，R15為烷基和R15a為氫或烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為烷基或R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為雜環(huán)烷基烷基的部分，任選被烷基或烷氧基羰基取代；和R29、R9a及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為烷基或R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基；和R29、R9a及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為烷基或R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、在環(huán)上被烷基任選取代的雜環(huán)烷基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29為R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為烷基或R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基烷基(任選在環(huán)上被烷基取代)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為烷基；和R29為R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為烷基或R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基烷基(任選在環(huán)上被烷基取代)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；R29為R9c，其中R9c為烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Id化合物，其中R1為烷基或R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、在環(huán)上被烷基任選取代的雜環(huán)烷基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷基氧基烷基氨基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；R29為甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R8為烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b；和R9b及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R8為烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基和R11為羥基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R8為烷基、環(huán)烷基、羥基烷基或苯基烷基氧基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R8為甲基、環(huán)丙基、羥基乙基、2-(苯基甲基氧基)-乙基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R8為甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中各R8a獨(dú)立為氫或烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，各R8a獨(dú)立為氫或甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；和R8、R8a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R8為烷基或環(huán)烷基和各R8a獨(dú)立為氫或烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基，其中各R9a獨(dú)立為氫或烷基及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被一個(gè)R9a取代的苯基，其中R9a為R9b；和R29、R9b，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被一個(gè)R9a取代的苯基；R9a為R9b和R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基，其中R11為羥基；和R29及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被一個(gè)R9a取代的苯基；R9a為R9c；和R29、R9c及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被一個(gè)R9a取代的苯基；R9a為R9c和R9c為鹵代、烷基或硝基；和R29及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，R1為烷基、環(huán)烷基或雜芳基，其中環(huán)烷基和雜芳基任選獨(dú)立地被1、2或3個(gè)R6取代；R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；R29為R9c；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R6、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物
其中R1、n1、R5、R29、R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為烷基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)；R5為鹵代、氨基或烷基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29、R9c及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R1為烷基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29、R9c及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R1為烷基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29，和R9c如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；各R11獨(dú)立選自-NR15R15a和任選取代的雜環(huán)烷基；R23為氫或烷基；R23a為二烷基氨基烷基；和R15、R15a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為甲基、乙基或異丙基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為甲基、乙基或異丙基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；各R11獨(dú)立為嗎啉基或-NR15R15a，其中R15為氫或烷基和R15a為氫、烷基或任選取代的苯基烷基；R23為氫；R23a為二烷基氨基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為甲基、乙基或異丙基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和各R11獨(dú)立為嗎啉基或-NR15R15a，其中R15為氫或甲基和R15a為氫、甲基或苯基甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為烷基；n1為0；R29為R9c，其中R9c為烷基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為烷基；n1為0；R29為甲基；一個(gè)R9a為甲基而其它R9a為氫；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為甲基、乙基或異丙基；n1為0；R29為R9c，其中R9c為烷基；和各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為甲基、乙基或異丙基；n1為0；R29為甲基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)；R5為鹵代、氨基或烷基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R6、R29、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0或1和當(dāng)R5存在時(shí)，R5為氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R6、R29、R9c及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R6、R29、R9c及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R6、R11、R23、R23a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R11獨(dú)立選自-NR15R15a和任選取代的雜環(huán)烷基；R23為氫或烷基；R23a為二烷基氨基烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R6、R15、R15a及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一個(gè)任選被1或2個(gè)R6取代，其中R6為烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R11及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一個(gè)任選被1或2個(gè)R6取代，其中R6為烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；各R11為-NR15R15a，其中R15為氫或烷基和R15a為氫或烷基；R23為氫或烷基；R23a為二烷基氨基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一個(gè)任選被1或2個(gè)R6取代，其中R6為烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NHC(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；各R11為-NR15R15a，其中R15為氫或甲基和R15a為氫或甲基；R23a為二烷基氨基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0；R29為R9c，其中R9c為烷基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；R6及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6任選取代的雜芳基；n1為0；R29為甲基；一個(gè)R9a為甲基而其它R9a為氫；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一個(gè)任選被1或2個(gè)R6取代，其中R6為烷基；n1為0；R29為R9c，其中R9c為烷基；和各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噁唑基，其中的每一個(gè)任選被1或2個(gè)R6取代，其中R6為烷基；n1為0；R29為甲基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代、氨基或烷基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為氯代、氟代、氨基或甲基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或R9c；和R29、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和各R11獨(dú)立選自-NR15R15a和任選取代的雜環(huán)烷基；R23為氫或烷基；R23a為二烷基氨基烷基；和R15、R15a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)己基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R11、R23、R23a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)己基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a、二烷基氨基烷基氧基或被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；各R11為任選取代的雜環(huán)烷基或-NR15R15a，其中R15為氫或烷基和R15a為氫或烷基；R23為氫或烷基；R23a為二烷基氨基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)己基；n1為0；R29為R9b，其中R9b為嗎啉基，或R9b為被1個(gè)R11取代的烷基，其中R11為-NR15R15a，且其中R15為氫或甲基和R15a為氫或甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0；R29為R9c，其中R9c為烷基；各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)烷基；n1為0；R29為甲基；一個(gè)R9a為甲基而其它R9a為氫；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)己基；n1為0；R29為R9c，其中R9c為烷基；和各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物，其中R1為環(huán)丙基或環(huán)己基；n1為0；R29為甲基；一個(gè)R9a為氫而其它R9a為甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物
其中當(dāng)R6存在時(shí)，R6獨(dú)立為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基烷基(任選被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；R29為R9c，其中R9c為烷基；R9a為氫或R9c，其中R9c為烷基；和n1、R5，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中一個(gè)R9a為氫，及R29和其它R9a獨(dú)立為R9c
其中R1、n1、R5、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述雜芳基和雜環(huán)烷基任選被1或2個(gè)R6取代；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代、烷基或氨基；一個(gè)R9c為氫、鹵代或烷基而其它R9c為氨基、鹵代、烷基、硝基或氰基；和R6及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0；一個(gè)R9c為氫或甲基，而其它R9c為氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、氨基、硝基或氰基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0；各R9c為甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中R6選自烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代、烷基或氨基；一個(gè)R9c為氫、鹵代或烷基而其它R9c為氨基、鹵代、烷基、硝基或氰基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；n1為0；一個(gè)R9c為氫或甲基，而其它R9c為氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、氨基、硝基或氰基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中R6選自三氟甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、嗎啉基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基、異丁基氨基、異丙基氨基和3-(乙基氧基)-丙基氨基；n1為0；和各R9c為甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式If化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中R6選自二甲基氨基、二甲基氨基羰基、嗎啉基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基、異丁基氨基、異丙基氨基和3-(乙基氧基)-丙基氨基；n1為0；和各R9c為甲基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie或Ig化合物
其中n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，各R5獨(dú)立為鹵代或烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ig化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ig化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b；R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基或-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；和R12、R12a、R13、R13a、R14、R23、R23a、R11，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b；R9b為任選取代的雜環(huán)烷基，二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基或-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；和R12、R12a、R13、R13a、R14、R23、R23a、R11，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基；和R11和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基；各R11獨(dú)立為羥基、-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)、任選取代的雜環(huán)烷基，或任選取代的雜芳基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為被一個(gè)R11取代的甲基或乙基，其中R11為羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、二-(鹵代烷基)-氨基、羥基烷基氨基、二-(羥基烷基)-氨基、羧基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羥基烷基氨基、N-烷基-N-鹵代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、二-(烷氧基烷基)-氨基、雜環(huán)烷基、被烷基取代的雜環(huán)烷基、被烷基羰基取代的雜環(huán)烷基、被環(huán)烷基羰基取代的雜環(huán)烷基、被苯基羰基取代的雜環(huán)烷基、被烷氧基烷基羰基取代的雜環(huán)烷基、N-環(huán)烷基氨基、N-烷基-N-環(huán)烷基氨基、N-苯基甲基氨基、N-烷基-N-苯基甲基氨基、N-(1-苯基-乙基)-氨基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，或1，2，3，4-四氫喹啉-1-基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為羥基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正-丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、異-丁基氨基甲基、仲-丁基氨基甲基、叔-丁基氨基甲基、3-甲基丁烷-2-氨基甲基、2，4，4-三甲基戊烷-2-氨基甲基、4-甲基戊烷-2-氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)-乙基、N，N-二乙基氨基甲基、二-異丙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N-甲基-N-異丙基氨基甲基、N-乙基-N-異丙基氨基甲基、1-[N-(3，3，3-三氟丙基)-N-乙基-氨基]-乙基、N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-氨基甲基、1-(雙(3，3，3-三氟丙基)氨基)-乙基、N-(2-羥基乙基)氨基甲基、N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲基、N，N-二-(2-羥基乙基)氨基甲基、N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基甲基、N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羥基乙基)-N-乙基-氨基甲基、N-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基甲基、羧基甲基氨基甲基、氨基羰基甲基氨基甲基、3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、1-(嗎啉基)-乙基、哌嗪基甲基、4-(甲基羰基)-哌嗪基甲基、4-(異丁基羰基)-哌嗪基甲基、4-(環(huán)丙基羰基)-哌嗪基甲基、4-(環(huán)戊基羰基)-哌嗪基甲基、4-(苯基羰基)-哌嗪基甲基、4-(甲氧基甲基羰基)-哌嗪基甲基、哌啶基甲基、2，6-二甲基哌啶基甲基、2，2，6，6-四甲基哌啶基甲基、4-甲基-哌嗪基甲基、高哌啶基甲基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基、N-環(huán)丙基氨基甲基、N-甲基-N-環(huán)己基氨基甲基、N-苯基甲基氨基甲基、N-(1-苯基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基或1，2，3，4-四氫喹啉-1-基甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為羥基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、異-丁基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基-氨基甲基、N-甲基-N-異丙基-氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-環(huán)丙基氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基或嗎啉基甲基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為任選取代的雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為嗎啉基、哌嗪基或4-甲基-哌嗪基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為二烷基氨基烷基氧基。在另一實(shí)施方案中，R9b為2-(二甲基氨基)-乙基氧基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為雜環(huán)烷基烷基氧基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為2-(嗎啉基)-乙基氧基或3-(嗎啉基)-丙基氧基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b和R9b為-C(O)NR12R12a，其中R12為氫或烷基和R12a為氫、羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b和R9b為-C(O)NR12R12a，其中R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、3-(嗎啉基)-丙基氨基羰基、8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基氨基羰基、(2-嗎啉-4-基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基、2-羥基乙基氨基羰基或1，2，3，4-四唑-5-基氨基羰基。在另一實(shí)施方案中，R9b為二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、2-(嗎啉基)-乙基氨基羰基或3-(嗎啉基)-丙基氨基羰基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為-C(O)NR12R12a及R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的苯基烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為-C(O)NR12R12a及R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b和R9b為-C(O)NR12R12a和R12和R12a與它們連接的氮一起形成哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-(2-羥基乙基)哌嗪基、4-(環(huán)丙基甲基)-哌嗪基、4-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-3-基)-哌嗪基、4-(苯基甲基)-哌嗪基、4-(4-氟-苯基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-2-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-3-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-4-基甲基)-哌嗪基、(R)-八氫吡唑并[1，2-a]吡嗪-2-基，或(S)-八氫吡唑并[1，2-a]吡嗪2-基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n 1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為-S(O)2NR13R13a；和R13和R13a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為-S(O)2NR13R13a；R13為氫或烷基；和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為2-(二甲基氨基)-乙基氨基磺?；?。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為-C(O)R14和R14如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為-C(O)R14和R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為嗎啉基甲基羰基、咪唑基甲基，或2-甲基咪唑基甲基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為任選被烷基取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4，5-四唑-3-基、1-甲基-1，3，4，5-四唑-2-基、咪唑-1-基或咪唑-2-基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a及R23和R23a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a，其中R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ie化合物，其中n1為0；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b，其中R9b為1-氨基-1-甲基-乙基羰基氨基、二乙基氨基甲基羰基氨基、二甲基氨基甲基羰基氨基或嗎啉-4-基甲基羰基氨基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中一個(gè)R9a為氫或烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中各R9b獨(dú)立為被1個(gè)R11取代的烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；二烷基氨基烷基氧基；雜環(huán)烷基烷基氧基；-C(O)NR12R12a；-S(O)2NR13R13a；-C(O)R14；任選取代的雜芳基；或-NR23C(O)R23a；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基；和R11及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基且各R11獨(dú)立為羥基、-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)、任選取代的雜環(huán)烷基，或任選取代的雜芳基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為被一個(gè)R11取代的甲基或乙基和R11為羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、二-(鹵代烷基)-氨基、羥基烷基氨基、二-(羥基烷基)-氨基、羧基烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、N-烷基-N-羥基烷基氨基、N-烷基-N-鹵代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、二-(烷氧基烷基)-氨基、雜環(huán)烷基、被烷基取代的雜環(huán)烷基、被烷基羰基取代的雜環(huán)烷基、被環(huán)烷基羰基取代的雜環(huán)烷基、被苯基羰基取代的雜環(huán)烷基、被烷氧基烷基羰基取代的雜環(huán)烷基、N-環(huán)烷基氨基、N-烷基-N-環(huán)烷基氨基、N-苯基甲基氨基、N-烷基-N-苯基甲基氨基、N-(1-苯基-乙基)-氨基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或1，2，3，4-四氫喹啉-1-基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為羥基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正-丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、異-丁基氨基甲基、仲-丁基氨基甲基、叔-丁基氨基甲基、3-甲基丁烷-2-氨基甲基、2，4，4-三甲基戊烷-2-氨基甲基、4-甲基戊烷-2-氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)-乙基、N，N-二乙基氨基甲基、二-異丙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N-甲基-N-異丙基氨基甲基、N-乙基-N-異丙基氨基甲基、1-[N-(3，3，3-三氟丙基)-N-乙基-氨基]-乙基、N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-氨基甲基、1-(雙(3，3，3-三氟丙基)氨基)-乙基、N-(2-羥基乙基)氨基甲基、N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲基、N，N-二-(2-羥基乙基)氨基甲基、N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基甲基、N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羥基乙基)-N-乙基-氨基甲基、N-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基甲基、羧基甲基氨基甲基、氨基羰基甲基氨基甲基、3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、1-(嗎啉基)-乙基、哌嗪基甲基、4-(甲基羰基)-哌嗪基甲基、4-(異丁基羰基)-哌嗪基甲基、4-(環(huán)丙基羰基)-哌嗪基甲基、4-(環(huán)戊基羰基)-哌嗪基甲基、4-(苯基羰基)-哌嗪基甲基、4-(甲氧基甲基羰基)-哌嗪基甲基、哌啶基甲基、2，6-二甲基哌啶基甲基、2，2，6，6-四甲基哌啶基甲基、4-甲基-哌嗪基甲基、高哌啶基甲基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基、N-環(huán)丙基氨基甲基、N-甲基-N-環(huán)己基氨基甲基、N-苯基甲基氨基甲基、N-(1-苯基-乙基)-氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基或1，2，3，4-四氫喹啉-1-基甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為羥基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、異-丁基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基-氨基甲基、N-甲基-N-異丙基-氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-環(huán)丙基氨基甲基、N-甲基-N-苯基甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基，或嗎啉基甲基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為任選取代的雜環(huán)烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為嗎啉基、哌嗪基，或4-甲基-哌嗪基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為二烷基氨基烷基氧基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為2-(二甲基氨基)-乙基氧基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為雜環(huán)烷基烷基氧基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為2-(嗎啉基)-乙基氧基或3-(嗎啉基)-丙基氧基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)NR12R12a，其中R12為氫或烷基和R12a為氫、羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)NR12R12a和R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、3-(嗎啉基)-丙基氨基羰基、8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基氨基羰基、(2-嗎啉-4-基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基、2-羥基乙基氨基羰基或1，2，3，4-四唑-5-基氨基羰基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，R9b為二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、3-(二甲基氨基)-丙基氨基羰基、2-(嗎啉基)-乙基氨基羰基或3-(嗎啉基)-丙基氨基羰基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)NR12R12a和R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的苯基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)NR12R12a及R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)NR12R12a及R12和R12a與它們連接的氮一起形成哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-(2-羥基乙基)哌嗪基、4-(環(huán)丙基甲基)-哌嗪基、4-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-2-基甲基)-哌嗪基、4-(呋喃-3-基)-哌嗪基、4-(苯基甲基)-哌嗪基、4-(4-氟-苯基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-2-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-3-基甲基)-哌嗪基、4-(吡啶-4-基甲基)-哌嗪基、(R)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基，或(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-S(O)2NR13R13a；和R13、R13a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-S(O)2NR13R13a，其中R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為2-(二甲基氨基)-乙基氨基磺?；患八衅渌鶊F(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)R14和R14及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-C(O)R14和R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為嗎啉基甲基羰基、咪唑基甲基，或2-甲基咪唑基甲基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為任選被烷基取代的雜芳基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4，5-四唑-3-基、1-甲基-1，3，4，5-四唑-2-基、咪唑-1-基或咪唑-2-基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-NR23C(O)R23a和R23、R23a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為-NR23C(O)R23a；R23為氫或烷基；R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9b為1-氨基-1-甲基-乙基羰基氨基、二乙基氨基甲基羰基氨基、二甲基氨基甲基羰基氨基或嗎啉-4-基甲基羰基氨基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為被1或2個(gè)R11取代的烷基；和R11及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為任選取代的雜環(huán)烷基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為二烷基氨基烷基氧基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為雜環(huán)烷基烷基氧基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為-C(O)NR12R12a；和R12、R12a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為-S(O)2NR13R13a；和R13、R13a，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為-C(O)R14；和R14及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為任選取代的雜芳基；和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；R29為R9b，其中R9b為-NR23C(O)R23a；和R23、R23a，所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物
其中n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；一個(gè)R9c為烷基而其它R9c為氫或烷基；和R1為烷基、R1為雜芳基，或R1為被三氟甲氧基、甲基氨基、異丙基氨基、異丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、嗎啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基或二甲基氨基甲基取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物，其中n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；兩個(gè)R9c為烷基；和R1為烷基，R1為雜芳基，或R1為被三氟甲氧基、甲基氨基、異丙基氨基、異丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、嗎啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基或二甲基氨基甲基取代的苯基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物
其中R1、n1、R5和R29如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b和R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；其中 R11為羥基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基或-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)； R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基； R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基； R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和 R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9c和R9c為烷基、鹵代或烷氧基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b和R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；其中 R11為羥基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)； R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基； R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基； R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9c和R9c為烷基、鹵代或烷氧基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的苯基，R6獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b，其中R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的苯基獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；R29為R9b；和R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基，其中 R11為羥基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基或-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)； R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基； R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基； R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和 R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物
其中R1、n1、R5，和R29如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b和R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基，其中 R11為羥基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基或-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)； R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基； R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基； R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和 R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為烷基或雜芳基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9c和R9c為烷基、鹵代或烷氧基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b或R9c；和R9b、R9c，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b和R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；其中 R11為羥基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基或-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)； R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基； R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基； R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和 R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為被1個(gè)R6取代的苯基，R6選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任選被烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基和二烷基氨基烷基氨基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9c和R9c為烷基、鹵代或烷氧基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的苯基，R6獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b，其中R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的苯基，R6獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基；n1為0或1；當(dāng)R5存在時(shí)，R5為鹵代或烷基；和R29為R9b，其中R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；其中 R11為羥基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基或-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)； R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成任選被烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被鹵代取代)取代的雜環(huán)烷基； R13為氫或烷基和R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基； R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；和 R23為氫或烷基和R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物
其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1或2個(gè)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的R6取代；和R17為苯基、苯基烷基、苯基烷基氨基、雜環(huán)烷基(任選被1或2個(gè)選自烷基和烷氧基羰基的基團(tuán)取代)，或環(huán)烷基，其中各苯基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R17中的基團(tuán)的部分，被1、2或3個(gè)R9a取代，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物，其中R1為烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的苯基或未取代的雜芳基；及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物，其中R1為未取代的苯基和R17為苯基、苯基烷基、苯基烷基氨基、雜環(huán)烷基(任選被1個(gè)烷氧基羰基取代)，或環(huán)烷基，其中所述苯基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R17中的基團(tuán)的部分，被1或2個(gè)鹵代取代。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物，其中R1為未取代的苯基和R17為苯基、2，6-二氯-苯基、苯基甲基、1-苯基乙基、2，6-二氯-苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基氨基、N-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-3-基或環(huán)己基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物，其中R1為苯基和R17為苯基烷基，其中所述苯基任選被1或2個(gè)鹵代取代。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物
其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1或2個(gè)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的R6取代；R18為氫、鹵代或烷基；和R18b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物，其中R1為未取代的苯基、R18為氫或氯代；和R18b為被1或2個(gè)R9a取代的苯基，其中各R9a獨(dú)立為烷基或R9b，和R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII化合物，
其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1或2個(gè)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的R6取代；和R19為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII化合物，其中R1為未取代的苯基和R19為被1或2個(gè)R9a取代的苯基，其中各R9a獨(dú)立為烷基或R9b，其中R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII化合物
其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1或2個(gè)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的R6取代；R20為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基；R20a為氫或烷基；和R20b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII化合物，其中R1為未取代的苯基；R20為烷基；R20a為氫；和R20b為被1或2個(gè)R9a取代的苯基，其中各R9a獨(dú)立為烷基或R9b，其中R9b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX化合物
其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1或2個(gè)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的R6取代；和R21為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義或R21為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，其中R8a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX化合物，其中R1為未取代的苯基和R21為被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基，其中各R8a為烷基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X化合物
其中R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1或2個(gè)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的R6取代；和R22為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基或R22為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，其中R9a和R8a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X化合物，其中R1為未取代的苯基和R22為雜芳基。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的任何上述實(shí)施方案的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，或給予藥用組合物，其包含治療有效量的任何上述實(shí)施方案的化合物以及與吉西他濱或烷化劑，如替莫唑胺組合的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一實(shí)施方案中，所述化合物選自式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X化合物。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式Ia、Ib、Ic、Ie、III和IV化合物。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式Ia、Ib、Ic、Ie、III和IV化合物并與吉西他濱聯(lián)合給予。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式Ia、Ib、Ic、Ie、III和IV化合物并與替莫唑胺聯(lián)合給予。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表1中的化合物并與吉西他濱聯(lián)合給予。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表1中的化合物并與替莫唑胺聯(lián)合給予。
代表性的化合物
代表性的式I化合物在下文描述。實(shí)施例僅僅用于說明并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。表1中的化合物根據(jù)國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)、國(guó)際生物化學(xué)和分子生物學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUBMB)和化學(xué)文摘社(CAS)認(rèn)可的命名學(xué)規(guī)則的系統(tǒng)運(yùn)用，使用ACD/Labs軟件v.8.08命名。表1中的結(jié)構(gòu)使用ISIS繪圖儀生成。
表1

















































在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述表1中的化合物為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述表1中的化合物為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽用1或2種酸形成，所述酸獨(dú)立選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對(duì)-甲苯磺酸和水楊酸。
縮寫和定義
下面的縮寫和術(shù)語(yǔ)自始至終具有指定的意義
如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的任選的取代基位于由R2和R3與R2和R3連接的嘧啶基一起形成的喹唑啉基環(huán)的5-、6-、7-和8-位。5-、6-、7-和8-位描繪在以下結(jié)構(gòu)(a)中。


如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義的任選的取代基位于由R2和R3與R2和R3連接的嘧啶基一起形成的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基和吡啶并[2，3-d]嘧啶基環(huán)的5-、6-、7-和8-位。5-、6-、7-和8-位描繪在以下結(jié)構(gòu)(b)、(c)、(d)和(e)中。

本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，當(dāng)在5-、6-、7-和8-位的原子為氮時(shí)，則其不被取代。

符號(hào)″-″意指單鍵，″＝″意指雙鍵，″≡″意指三鍵，and

意指單鍵和任選指雙鍵。在描繪或描述化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，除非另外特別說明，假定所有的碳具有氫取代，以滿足四個(gè)價(jià)位。

″給藥″及其變體(如，″給予″化合物)在涉及本發(fā)明化合物時(shí)意指所述化合物或該化合物的前藥引入需要治療的動(dòng)物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(如，外科手術(shù)、放射和化學(xué)療法等)組合提供時(shí)，″給藥″及其變體應(yīng)各自理解為包括化合物或其前藥和其它藥物的同時(shí)和順序引入。

″烯基″意指具有2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等?！宓图?jí)烯基″意指具有1-6個(gè)碳原子的烯基。

″烯基羰基″意指C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烯基。

″烯基氧基″或″低級(jí)烯基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烯基。代表性的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、1-甲氧基丙-1-烯-3-基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)己基氧基等。

″烷氧基″、″低級(jí)烷氧基″或″烷基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基。代表性的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、1-甲氧基丙-1-烯-3-基、丙氧基、異丙氧基等。

″烷氧基烷基″意指被1、2或3個(gè)如在本文中定義的烷氧基取代的如在本文中定義的烷基。

″烷氧基羰基″意指-C(O)OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基。

″烷氧基烷基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷氧基烷基。

″烷基″意指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。″低級(jí)烷基″意指1-6個(gè)碳原子的烷基。低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、s-丁基、t-丁基、異丁基、戊基、己基等?！錍0″烷基(如在″C0-C6-烷基中″)為共價(jià)鍵?！錍6烷基″指。例如，n-己基、異-己基等。

″烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基，或其N-氧化物衍生物，如甲基氨基、乙基氨基、正-、異-丙基氨基、正-、異-、叔-丁基氨基或甲基氨基-N-氧化物等。

″烷基氨基烷基″意指被1或2個(gè)如在本文中定義的烷基氨基取代的烷基。

″烷基氨基烷基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基氨基烷基。

″烷基氨基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基氨基。

″烷基氨基羰基烷基″意指被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)如在本文中定義的烷基氨基羰基取代的如在本文中定義的烷基。

″烷基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基。

″烷基羰基氨基″意指-NRC(O)R′基團(tuán)，其中R為氫或如在本文中定義的烷基，和R′為如在本文中定義的烷基。

″亞烷基″指不含不飽和鍵且具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴。亞烷基的實(shí)例包括乙-二基(-CH2CH2-)、丙-1，3-二基(-CH2CH2CH2-)、2，2-二甲基丙-1，3-二基(-CH2C(CH3)2CH2-)等。

″烷基磺酰基″意指-S(O)2R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基。

″炔基″意指具有2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。″低級(jí)炔基″意指1-6個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。

″氨基″意指-NH2。

″氨基烷基″意指被至少一個(gè)，例如1、2或3個(gè)氨基取代的烷基。

″氨基烷基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的氨基烷基。

″氨基羰基″意指-C(O)NH2基團(tuán)。

″氨基羰基烷基″意指被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)如在本文中定義的氨基羰基取代的如在本文中定義的烷基。

″芳基″意指一價(jià)6-至14-元的單-或雙-碳環(huán)，其中單環(huán)為芳族的和該雙環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)為芳族的。代表性的實(shí)例包括苯基、萘基和茚滿基等。

″芳基烷基″意指被1或2個(gè)如在本文中定義的芳基取代的如在本文中定義的烷基。實(shí)例包括芐基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。

″芳基烷基氨基意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的芳基烷基。

″芳基烷基(烷基)氨基″意指-NRR′基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基和R′為如在本文中定義的芳基烷基。

″芳基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的芳基。

″芳基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的芳基。

″芳基烷基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的芳基烷基。

″芳基磺?；逡庵?SO2R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的芳基。

″羧基烷基″意指被1、2或3個(gè)-C(O)OH基團(tuán)取代的如在本文中定義的烷基。

″羧基酯″意指-C(O)OR基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基，環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中的每一個(gè)在本文中定義。代表性的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和芐氧基羰基等。

″氰基烷基″意指被至少一個(gè)，例如1、2或3個(gè)氰基取代的如在本文中定義的烷基、烯基或炔基。

″環(huán)烷基″意指具有3-13個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烴基。環(huán)烷基可以是飽和的或部分不飽和的，但不含芳環(huán)。環(huán)烷基包括稠合的、橋接的和螺環(huán)系統(tǒng)。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

″環(huán)烷基烷基″意指被如在本文中定義的1或2個(gè)環(huán)烷基取代的烷基。代表性的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和2-環(huán)丁基-乙基等。

″環(huán)烷基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的環(huán)烷基。

″二烷基氨基″意指-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立為如在本文中定義的烷基，或N-氧化物衍生物，或其保護(hù)的衍生物，如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。

″二烷基氨基烷基″意指被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)如在本文中定義的二烷基氨基取代的烷基。

″二烷基氨基烷基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的二烷基氨基烷基。

″二烷基氨基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的二烷基氨基。

″二烷基氨基羰基烷基″意指被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)如在本文中定義的二烷基氨基羰基取代的如在本文中定義的烷基。


″二(芳基烷基)氨基″意指-NRR′基團(tuán)，其中R和R′為如在本文中定義的芳基烷基。

″稠合的環(huán)系統(tǒng)″和″稠合的環(huán)″指含有橋接的或稠合的環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)；即，其中兩個(gè)環(huán)在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)上具有一個(gè)以上的共有原子。在本申請(qǐng)中，稠合的-多環(huán)和稠合的環(huán)系統(tǒng)不必都為芳族環(huán)系統(tǒng)。典型地，但不必是，稠合的-多環(huán)共享鄰接的一組原子，例如萘或1，2，3，4-四氫-萘。按照該定義，則螺環(huán)系統(tǒng)不是稠合的-多環(huán)，但本發(fā)明的稠合的多環(huán)系統(tǒng)本身可具有通過稠合的-多環(huán)的單一環(huán)原子連接于其上的螺環(huán)。在某些實(shí)施例中，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，芳族系統(tǒng)上的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可稠合在一起，形成環(huán)結(jié)構(gòu)。稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)可含有雜原子且可被一或多個(gè)基團(tuán)任選取代。還應(yīng)該注意到，此類稠合基團(tuán)的飽和碳(即飽和的環(huán)結(jié)構(gòu))可含有兩個(gè)取代基團(tuán)。

″鹵代烷氧基″意指-OR′基團(tuán)，其中R′為如在本文中定義的鹵代烷基，如，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。

″鹵代烷氧基烷基″意指被如在本文中定義的1、2或3個(gè)鹵代烷氧基取代的如在本文中定義的烷基。

″鹵素″或″鹵代″意指氟代、氯代、溴代和碘代。

″鹵代烯基意指被一或多個(gè)鹵素，例如1-5個(gè)鹵原子取代的如在本文中定義的烯基。

″鹵代烷基″意指被一或多個(gè)鹵素，例如1、2、3、4或5個(gè)鹵原子取代的如在本文中定義的烷基。代表性的實(shí)例包括2，2-二氟乙基、三氟甲基和2-氯-1-氟代乙基等。

″雜芳基″意指5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，稠合的雙環(huán)，或稠合的三環(huán)的單價(jià)基團(tuán)，其含有一或多個(gè)，例如1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(RX)-的環(huán)雜原子，而其余的環(huán)原子為碳，其中包含單環(huán)基團(tuán)的所述環(huán)為芳族的并且其中包含雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)的至少一個(gè)為芳族的。包含雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的任何非芳族環(huán)的1或2個(gè)環(huán)碳原可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基團(tuán)替代。Rx為氫、烷基、羥基、烷氧基、?；蛲榛酋；?。稠合的雙環(huán)基團(tuán)包括橋環(huán)系統(tǒng)。除非另外說明，所述化合價(jià)可位于滿足化合價(jià)規(guī)則的雜芳基的任何環(huán)的任何原子上。特別是，當(dāng)價(jià)位點(diǎn)位于氮上時(shí)，Rx不存在。更特別是，術(shù)語(yǔ)雜芳基包括，但不限于，1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、苯鄰二甲酰亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基(包括例如，2，3-二氫-1H-吲哚-2-基或2，3-二氫-1H-吲哚-5-基等)、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并呋喃基、肉啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括例如，四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基等)、吡咯并[3，2-c]吡啶基、(包括例如，吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基，及其衍生物，或N-氧化物或其保護(hù)的衍生物。

″雜芳基烷基″意指被1或2個(gè)如在本文中-定義的雜芳基取代的烷基。

″雜環(huán)烷基″意指3-9個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的一價(jià)單環(huán)基團(tuán)，或5-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的一價(jià)稠合的雙環(huán)基團(tuán)，其中一或多個(gè)，例如1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立選自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N＝、-N(Ry)-(其中Ry為氫、烷基、羥基、烷氧基、?；蛲榛酋；?，其余的環(huán)原子為碳。1或2個(gè)環(huán)碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-，或-C(＝NH)-基團(tuán)替代。稠合的雙環(huán)基團(tuán)包括橋環(huán)系統(tǒng)。除非另外說明，所述基團(tuán)的化合價(jià)可位于滿足化合價(jià)規(guī)則的基團(tuán)內(nèi)的任何環(huán)的任何原子上。特別是，當(dāng)價(jià)位點(diǎn)位于氮原子上時(shí)，Ry不存在。更特別是，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氫吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、全氫化氮雜

基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，及其衍生物和N-氧化物或其保護(hù)的衍生物。

″雜環(huán)烷基烷基″意指被1或2個(gè)如在本文中定義的雜環(huán)烷基取代的如在本文中定義的烷基。

″雜環(huán)烷基烷基氧基″意指OR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的雜環(huán)烷基烷基。

″羥基烷基″意指被至少一個(gè)，例如1、2或3個(gè)羥基取代的如在本文中定義的烷基，前提是如果存在兩個(gè)羥基，則它們不在同一個(gè)碳原子上。代表性的實(shí)例包括，但不限于，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基、2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基，或1-(羥基甲基)-2-羥基乙基等。

″羥基氨基″意指-NH(OH)基團(tuán)。

″任選的″或″任選地″意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的例子和其中所述事件或情況不發(fā)生的例子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，當(dāng)任何分子被描述為含有一或多個(gè)任選的取代基時(shí)，僅意味著包括空間上實(shí)用的和/或在合成方面可行的化合物?！迦芜x取代的″指一個(gè)術(shù)語(yǔ)中的所有隨后的修飾。因此，例如在術(shù)語(yǔ)″任選取代的芳基C1-8烷基″中，分子的″C1-8烷基″部分和″芳基″部分可以被取代或可以不被取代。示例性的任選取代的列表在下文″取代的″定義中列出。

″任選取代的烷基″意指被一或多個(gè)基團(tuán)，例如1、2、3、4或5個(gè)基團(tuán)任選取代的如在本文中定義的烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基羰基、烯基羰基、環(huán)烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、羥基、羥基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc為氫、烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、羥基、烷氧基、烯基氧基，或氰基烷基)、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立為氫、烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、羥基、烷氧基、烯基氧基或氰基烷基)。

″任選取代的烯基″意指被一或多個(gè)基團(tuán)，例如1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的如在本文中定義的烯基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基羰基、烯基羰基、環(huán)烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、羥基、羥基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc為氫、任選取代的烷基、任選取代的炔基、羥基、烷氧基或烯基氧基)、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立為氫、任選取代的烷基、烯基、任選取代的炔基、羥基、烷氧基或烯基氧基)。

″任選取代的芳基″意指被1、2、3、4或5個(gè)基團(tuán)任選取代的如在本文中定義的芳基，所述基團(tuán)選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基，低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、羧基，羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、-C(O)NR′R″(其中R′為氫或烷基和R″為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′為氫或烷基和R″為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)和-NHS(O)2R′(其中R′為烷基、芳基，或雜芳基)。

″任選取代的環(huán)烷基″意指被1、2、3、4或5個(gè)基團(tuán)任選取代的如在本文中定義的環(huán)烷基，所述基團(tuán)選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氧代、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、任選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、-C(O)NR′R″(其中R′為氫或烷基和R″為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′為氫或烷基和R″為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-NHS(O)2R′(其中R′為烷基、芳基或雜芳基)。

″任選取代的環(huán)烷基烷基″意指被1或2個(gè)如在本文中定義的任選取代的環(huán)烷基取代的烷基。

″任選取代的雜芳基″意指被1、2、3、4或5個(gè)基團(tuán)任選取代的如在本文中定義的雜芳基，所述基團(tuán)選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、羥基、氧代(價(jià)位規(guī)則允許時(shí))、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、任選取代的芳基、-C(O)NR′R″(其中R′為氫或烷基和R″為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′為氫或烷基和R″為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)和-NHS(O)2R′(其中R′為烷基、芳基或雜芳基)。

″任選取代的雜芳基烷基″意指被1個(gè)任選取代的如在本文中定義的雜芳基取代的烷基。

″任選取代的雜環(huán)烷基″意指被1、2、3、4或5個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基，羥基烷基、氧代、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、苯基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、-C(O)NR′R″(其中R′為氫或烷基和R″為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′為氫或烷基和R″為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-NHS(O)2R′(其中R′為烷基、芳基或雜芳基)。

″任選取代的雜環(huán)烷基烷基″意指被1個(gè)任選取代的如在本文中定義的雜環(huán)烷基取代的烷基。

″任選取代的雜環(huán)烷基烷基氧基″意指-OR基團(tuán)，其中R為任選取代的如在本文中定義的雜環(huán)烷基烷基。

″任選取代的苯基″意指被1、2、3、4或5個(gè)基團(tuán)任選取代的如在本文中定義的苯基，所述基團(tuán)選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基，低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、-C(O)NR′R″(其中R′為氫或烷基和R″為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)、-NR′C(O)R″(其中R′為氫或烷基和R″為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)和-NHS(O)2R′(其中R′為烷基、芳基或雜芳基)。

″任選取代的苯基烷基″意指被1個(gè)任選取代的如在本文中定義的苯基取代的烷基。

″苯基烷基″意指被1或2個(gè)苯基取代的烷基。

″苯基烷基氧基烷基″意指被1個(gè)-OR基團(tuán)取代的烷基，其中R為如在本文中定義的苯基烷基。

″飽和的橋環(huán)系統(tǒng)″指非芳族雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)可含有分離的或共軛的不飽和現(xiàn)象，但其核心結(jié)構(gòu)不是芳族的或雜芳族的環(huán)(但可在其上具有芳族的取代)。例如，六氫-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-茚，7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氫-萘都包括在″飽和的橋環(huán)系統(tǒng)″類型中。

″螺環(huán)基″或″螺環(huán)″指源于另一個(gè)環(huán)的特定環(huán)碳的環(huán)。例如，如下文所述，飽和的橋環(huán)系統(tǒng)(環(huán)C和C′)的環(huán)原子，但不是橋頭原子，可以是飽和的橋環(huán)系統(tǒng)和連接于其上的螺環(huán)基(環(huán)D)之間的共有原子。螺環(huán)基可以是碳環(huán)或雜環(huán)基

″氨基烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的氨基烷基。

″烷基氨基烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基氨基烷基。

″二烷基氨基烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的二烷基氨基烷基。

″烷基氧基烷基″意指被1、2或3個(gè)如在本文中定義的烷基氧基取代的如在本文中定義的烷基。

″烷基氧基烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的烷基氧基烷基。

″鹵代苯基″意指被1、2、3、4或5個(gè)鹵代基團(tuán)取代的苯基。

″雜環(huán)烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的雜環(huán)烷基。

″苯基烷基氨基″意指-NHR基團(tuán)，其中R為如在本文中定義的苯基烷基。

″苯基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為苯基。

″任選取代的苯基羰基″意指-C(O)R基團(tuán)，其中R為任選取代的如在本文中定義的苯基.
″癌癥″指細(xì)胞的-增殖性疾病狀態(tài)，包括但不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀細(xì)胞、未分化的小細(xì)胞、未分化的大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、眼眶孤立性纖維源性瘤(inesothelioma)；胃腸道的食管(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管腺癌(ductal adenocarcinoma)、胰島素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、小管腺癌、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎(腺癌、Wilm′s腫瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤(adenomatoid tumors)、脂肪瘤)；肝肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞性腺瘤、血管瘤；骨骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏(Ewing′s)肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤性脊索癌、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、大腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室鼓膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊索神經(jīng)纖維瘤、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科學(xué)的子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、前-瘤性(pre-tumor)子宮頸非典型增生)、卵巢(卵巢癌[漿液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分類癌]、肉芽腫-鞘細(xì)胞瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞腫瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液學(xué)的血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓細(xì)胞癌性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育異常綜合征)、何杰金氏病、非-何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、神經(jīng)性葡萄胎發(fā)育異常(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤；和乳腺的癌癥。因此，本文提供的術(shù)語(yǔ)″癌細(xì)胞″，包括被任何一種上述疾病累及的細(xì)胞。

″代謝物″指在動(dòng)物或人體內(nèi)經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化作用所產(chǎn)生的化合物或其鹽的裂解產(chǎn)物或最終產(chǎn)物；例如，如通過氧化、還原或水解經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為更大極性的分子，或經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為軛合物(conjugate)(見Goodman和Gilman，″治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)″δ.sup.th Ed.，Pergamon Press，Gilman et al.(eds)，1990對(duì)生物轉(zhuǎn)化的討論)。如本文所用的，本發(fā)明化合物或其鹽的代謝物可以是化合物在體內(nèi)的生物學(xué)上的活性形式。在一個(gè)實(shí)施例中，可以使用前藥，以便在體內(nèi)釋放出生物學(xué)上的活性形式(代謝物)。在另一個(gè)實(shí)施例中，意外地發(fā)現(xiàn)生物學(xué)上的代謝物，即并沒有刻意設(shè)計(jì)前藥本身。根據(jù)本公開，對(duì)本發(fā)明化合物的代謝物活性的測(cè)定是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

用于本發(fā)明目的的″患者″包括人和其它動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物和其它生物。因此所述方法適用于人的治療和獸醫(yī)兩者的應(yīng)用。在另一實(shí)施方案中，患者為哺乳動(dòng)物，而在另一實(shí)施方案中，患者為人。

一種化合物的″藥學(xué)上可接受的鹽″意指為藥學(xué)上可接受的且具有母體化合物所需要的藥理學(xué)活性的鹽。應(yīng)該理解藥學(xué)上可接受的鹽為非-毒性的。關(guān)于合適的藥學(xué)上可接受的鹽的其它信息可在Remington′s藥物科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中(其通過引用結(jié)合到本文中)發(fā)現(xiàn)或在S.M.Berge，et al.，″藥用鹽(Pharmaceutical Salts)″J.Pharm.Sci.，1977；661-19中(兩者均通過引用結(jié)合到本文中)發(fā)現(xiàn)。還應(yīng)該理解，所述化合物可具有一種或多種與其締合的藥學(xué)上可接受的鹽。

藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括與以下酸形成的鹽無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對(duì)-甲苯磺酸和水楊酸等。

藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子置換時(shí)所形成的那些鹽，如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的鹽為銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)非-毒性堿的鹽包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂)所成的鹽。有機(jī)堿的實(shí)例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺樹脂等。有機(jī)堿的實(shí)例為異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。

″前藥″指在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化(典型地經(jīng)快速轉(zhuǎn)化)，例如通過在血中水解，而產(chǎn)生上述結(jié)構(gòu)式的母體化合物的化合物。常見的實(shí)例包括，但不限于具有攜帶羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯的實(shí)例包括，但不限于烷基酯(例如約1-約6個(gè)碳的烷基酯)，其中烷基為直鏈或支鏈。可接受的酯還包括環(huán)烷基酯和芳基烷基酯例如，但不限于芐基酯。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酰胺的實(shí)例包括，但不限于伯酰胺，及仲和叔烷基酰胺(例如約1-約6個(gè)碳的烷基酰胺)。本發(fā)明化合物的酰胺和酯可根據(jù)常規(guī)方法制備。T.Higuchi和V.Stella在″作為新傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs asNovel Delivery Systems″A.C.S.專題論文集系列叢書(Symposium Series)第14卷，和藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers inDrug Design)，ed.Edward B.Roche，美國(guó)藥學(xué)會(huì)和Pergamon出版商(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中提供了前藥的充分討論，兩者均其通過引用結(jié)合到本文中以用于所有的目的。

″治療有效量″為本發(fā)明化合物在給予患者時(shí)能改善所述疾病的癥狀的量。構(gòu)成″治療有效量″的本發(fā)明化合物的量將根據(jù)化合物、所述疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、待治療的患者的年齡等而變化。治療有效量通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員依據(jù)其知識(shí)和根據(jù)本公開的內(nèi)容來確定。

如本文所用的對(duì)疾病、障礙或綜合征的″處理″或″治療″包括(i)預(yù)防在人類中出現(xiàn)的所述疾病、障礙或綜合征，即導(dǎo)致所述疾病、障礙或綜合征的臨床癥狀在可能暴露于或易患所述疾病、障礙或綜合征，但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)所述疾病、障礙或綜合征的癥狀的動(dòng)物中不再發(fā)展；(ii)抑制所述疾病、障礙或綜合征，即，阻止其發(fā)展；和(iii)緩解所述疾病、障礙或綜合征，即引起所述疾病、障礙或綜合征的消退。如本領(lǐng)域所已知的，對(duì)系統(tǒng)與局部遞藥比較，年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食習(xí)慣、給藥次數(shù)、藥物相互作用和病癥的嚴(yán)重程度的判斷可能是必須的，并且可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定。
一般給藥
在一方面，本發(fā)明提供包含依據(jù)本發(fā)明的Hedgehog途徑的調(diào)節(jié)劑，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物。在某些其它實(shí)施方案中，給藥可以經(jīng)口服途徑。以純的形式或以合適的藥用組合物的形式給予本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過任何可接受的給藥方式或起類似效用的藥物進(jìn)行。因此，給藥可以是例如，口服、鼻內(nèi)、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、局部、透皮、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)、腦池內(nèi)或直腸，以固體、半-固體、凍干粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟塑膠囊和硬明膠膠囊、散劑、溶液劑、混懸劑或氣溶膠等形式，以適合于單次給予精確劑量的單位劑型進(jìn)行。當(dāng)治療腦癌，包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤時(shí)，給藥可通過放置一植入膜片(gliadel)，一種含有化療藥物的可溶性物質(zhì)(特別是BCNU)，在手術(shù)期間直接進(jìn)入腦瘤內(nèi)。

所述組合物將包含作為活性劑的式I或II化合物并可包含常規(guī)的藥用載體或賦形劑且另外可包含通?？山o予待治療癌癥的患者的其它藥劑和藥品。

輔助劑包括防腐劑、濕潤(rùn)劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、增香劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可確保防止微生物的作用。還可能需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等?？勺⑸渌幬镄问降难娱L(zhǎng)吸收可通過使用延遲吸收的物質(zhì)，例如，一硬脂酸鋁和明膠而產(chǎn)生。

如果需要，本發(fā)明的藥用組合物也可含有較少量的輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)劑或乳化劑，pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如，檸檬酸、山梨聚糖一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羥甲苯等。

制劑的選擇取決于各種因素如給藥方式(如，對(duì)口服給藥，制劑為片劑、丸劑或膠囊的形式)和藥物的生物利用度。最近，根據(jù)生物利用度可隨著表面積的增加(即減小粒度)而增加的原理，已開發(fā)了特別針對(duì)生物利用度表現(xiàn)差的藥物的藥用制劑。例如，U.S.Pat.No.4,107,288描述一種具有大小范圍在10-1,000nm的顆粒的藥物制劑，其中活性物質(zhì)載于大分子的交聯(lián)基質(zhì)上。U.S.Pat.No.5,145,684描述了一種制劑的制備，其中藥物在表面改性劑的存在下被粉碎為納米顆粒(平均粒度400nm)，然后分散于液體介質(zhì)中，得到顯示出顯著高的生物利用度的藥物制劑。

適用于胃腸外注射的組合物可包含生理學(xué)上可接受的無(wú)菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液，以及用于重新組成無(wú)菌注射液或分散液的無(wú)菌粉末。合適的水性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯?？赏ㄟ^例如，使用包衣材料如卵磷脂，在分散液的情況下通過維持所需的粒度和通過使用表面活性劑維持合適的流動(dòng)性。

一種給藥途徑是口服，采用方便的每日給藥方案，該方案可依據(jù)所治療的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。

用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)混合，所述賦形劑有例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或填料，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，如纖維素衍生物、淀粉、藻酸鹽(alignates)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如，甘油，(d)崩解劑，例如，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、硅酸鹽復(fù)合物和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，如石蠟，(f)吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物，(g)濕潤(rùn)劑，例如，十六醇和甘油一硬脂酸酯、硬脂酸鎂等，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土，及(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。

如上所述的固體劑型可用包衣材料和貝殼制備，如腸溶衣和本領(lǐng)域熟知的其它材料制備。它們可含有遮光劑(pacifying agents)和也可含有這樣的組分，即它們?cè)谀c道的一定部位以延遲的方式釋放一種或多種活性化合物?？墒褂玫闹踩虢M分的實(shí)例為聚合物和蠟?；钚曰衔镆部沙饰⒛颐芊獾男问剑绻线m時(shí)，含一種或多種上述賦形劑。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液劑、混懸液、糖漿劑和酏劑。此類劑型例如，可通過將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，以及任選的藥用輔助劑溶解于或分散于載體，例如水、鹽水、含水右旋糖、甘油、乙醇等；增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油類、特別是、棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠基醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯；或這些物質(zhì)的混合物等中來制備，由此形成溶液劑或混懸劑。

除活性化合物外，混懸劑還可含有助懸劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。

用于直腸給藥的組合物為例如栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與例如合適的非-刺激性賦形劑或載體如可可酯、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制備，這些賦形劑在常溫下為固體，但在體溫下為液體，因而在合適的體腔內(nèi)融化并釋放出其中的活性成分。

用于局部給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、粉末劑、噴霧劑和吸入劑。將活性成分在無(wú)菌條件下與生理學(xué)上可接受的載體和任何防腐劑、緩沖劑或拋射劑(在可能需要時(shí))混合。眼科制劑、眼藥膏、粉末劑和溶液劑也期望在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

可使用壓縮氣體以將本發(fā)明化合物以氣溶膠的形式分發(fā)。適用于該目的的惰性氣體為氮、二氧化碳等。

一般來說，根據(jù)計(jì)劃的給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物將含有約1％-約99％重量的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，以及99％-1％重量的合適的藥用賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物將是約5％-約75％重量的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，而其余的為合適的藥用賦形劑。

制備此類劑型的現(xiàn)行方法是已知的，或是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的；例如，見Remington′s藥物科學(xué)(Remington′s PharmaceuticalSciences)，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。要給予的組合物在任何情況下都含有治療有效量的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，以按照本發(fā)明的講述治療疾病-狀態(tài)。

本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合以治療有效量給予，治療有效量將根據(jù)多種因素包括所用的具體化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和該化合物作用的時(shí)長(zhǎng)、宿主的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食習(xí)慣、給藥方式和次數(shù)、排泄速率、聯(lián)合用藥情況、特定疾病-狀態(tài)的嚴(yán)重性和宿主經(jīng)歷的療法而變化。本發(fā)明化合物可以以每日約0.1-約1,000mg范圍內(nèi)的劑量水平給予患者。對(duì)于具有體重約70千克的正常成人，范圍約0.01-約300mg每千克體重每日的劑量是一個(gè)實(shí)例。在另一個(gè)實(shí)例中，劑量范圍為3-100mg/kg體重每日。然而，所用的具體劑量可以變化，例如，劑量可取決于許多因素包括患者的需求、待治療病癥的嚴(yán)重性和所用化合物的藥理學(xué)活性。用于具體患者的最適劑量的確定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。

如果配制為固定劑量，這樣的組合產(chǎn)物采用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其它藥理活性劑。當(dāng)組合制劑不合適時(shí)，本發(fā)明的化合物可以與已知的藥學(xué)上可接受的藥物依照順序交替使用。

含有式I或II化合物的代表性的藥物制劑在下文的藥用組合物實(shí)施例中描述。
效用
某些式I化合物已采用生理學(xué)實(shí)施例1和2中描述的測(cè)定法進(jìn)行測(cè)試并被確定為Hedgehog途徑的調(diào)節(jié)劑。如此式I化合物被用于治療疾病，特別是其中Hedgehog途徑活性涉及疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的癌癥。例如，其中Hedgehog途徑活性涉及其病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的癌癥包括基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、腦脊膜瘤、胰腺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、非-小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤和結(jié)腸癌等。

用于測(cè)定Hedgehog途徑活性和化合物對(duì)其的抑制作用的合適的體外測(cè)定法是已知的。例如，參見Chen等，Proc Natl Acad SciUSA 2002，99，14071-14076。也參見Chen等，Genes Dev 2002，16，2743-2748。用于測(cè)定細(xì)胞活性的體外測(cè)定法的更詳盡的細(xì)節(jié)見下文的生理學(xué)實(shí)施例1、2、3、4和5。合適的癌癥的活體模型是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的?；铙w內(nèi)測(cè)定法的更詳盡的細(xì)節(jié)見下文的生理學(xué)實(shí)施例6-9。藥效學(xué)測(cè)定描述于生理學(xué)實(shí)施例10中。療效模型描述于實(shí)施例11-12。按照本文公開的實(shí)施例，以及本領(lǐng)域公開的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可測(cè)定本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)Hedgehog途徑活性的能力。中間體和本發(fā)明化合物的制備
前藥可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。這些技術(shù)通常修飾給定化合物的合適的官能團(tuán)。這些被修飾的官能團(tuán)通過常規(guī)操作處理或者在體內(nèi)重新生成原來的官能團(tuán)。本發(fā)明化合物的酰胺和酯可根據(jù)常規(guī)方法制備。T.Higuchi和V.Stella在″作為新傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems″A.C.S.專題論文集系列叢書(Symposium Series)第14卷，Edward B.Roche編輯的藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美國(guó)藥學(xué)會(huì)和Pergamon出版商(American Pharmaceutical Association and PergamonPress)，1987中提供了前藥的充分討論，兩者均其通過引用結(jié)合到本文中以用于所有的目的。

本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合可在其結(jié)構(gòu)中具有不對(duì)稱碳原子或季胺化氮原子。可通過本文所述的合成方法制備的式I化合物可作為單一的立體異構(gòu)體、外消旋體存在，以及作為對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物存在。所述化合物也可作為幾何異構(gòu)體存在。所有的這樣的單一立體異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及幾何異構(gòu)體均打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)″單一異構(gòu)體″時(shí)，其包括術(shù)語(yǔ)立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atrope isomer)。

本發(fā)明的某些化合物可作為互變異構(gòu)體存在。例如，當(dāng)存在酮或醛時(shí)，該分子可以以烯醇形式存在；其中存在酰胺時(shí)，該分子可作為亞氨酸存在；和當(dāng)存在烯胺時(shí)，該分子可作為亞胺存在。所有這樣的互變異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。

本發(fā)明也包括式I化合物的N-氧化物衍生物和被保護(hù)的衍生物。例如，當(dāng)式I化合物含有可氧化的氮原子時(shí)，該氮原子可通過本領(lǐng)域熟知的方法轉(zhuǎn)化為N-氧化物。當(dāng)式I化合物包含基團(tuán)如羥基、羧基、巰基或含一個(gè)或多個(gè)氮原子的任何基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可用合適的″保護(hù)基團(tuán)″或″保護(hù)基″進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)的一覽表可在T.W.Greene，有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，Inc.1991中發(fā)現(xiàn)，其公開的全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。式I化合物的被保護(hù)的衍生物可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。

用于制備立體異構(gòu)體的外消旋混合物或非-外消旋混合物的單一立體異構(gòu)體和/或從中分離和分開單一立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，光學(xué)活性(R)-和(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)的技術(shù)拆分。對(duì)映體(R-和S-異構(gòu)體)可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法拆分，例如通過經(jīng)結(jié)晶形成非對(duì)映體的鹽或可以被分離的復(fù)合物；通過結(jié)晶形成可以被分離的非對(duì)映體的衍生物，一種對(duì)映體與對(duì)映體-有擇試劑的選擇性反應(yīng)，例如酶促氧化或還原，接著分離修飾的和未修飾的對(duì)映體；或在手性環(huán)境中的氣-液或液相層析，例如在手性載體，如含結(jié)合手性配體的二氧化硅上或在手性溶劑的存在下進(jìn)行。應(yīng)該意識(shí)到，當(dāng)通過上述的分離方法之一將所需的對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)實(shí)體時(shí)，可需要進(jìn)一步的步驟以析出所需的對(duì)映體形式。或者，特定的對(duì)映體可通過使用光學(xué)活性試劑、物質(zhì)、催化劑或溶劑，經(jīng)不對(duì)稱合成方法合成，或通過不對(duì)稱轉(zhuǎn)化方法將一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為其它對(duì)映體。對(duì)于富含一種特定對(duì)映體的對(duì)映體的混合物，主要成分的對(duì)映體可通過重結(jié)晶而進(jìn)一步富集(伴隨有得量的損失)。

此外，本發(fā)明化合物可以以非溶劑化形式或與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。一般來說，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，溶劑化形式被認(rèn)為與非溶劑化形式等效。

式I化合物可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。除非有不一致的規(guī)定，本文描述的反應(yīng)在大氣壓下，在約-78℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)例中，溫度范圍為約0℃-約125℃，而在另一個(gè)實(shí)例中，在約室溫(或環(huán)境溫度)，如約20℃下進(jìn)行。除非另外說明(如在氫化條件下)，所有的反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。

，可如下制備式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，R50為
和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定。

式3的中間體，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，可采用制備式I化合物的下列流程制備，其中所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程A

使酮(keteone)1(其中A為CH或N)在乙酸的存在下，在約105-110℃的溫度下與脲反應(yīng)約18小時(shí)，得到為固體的2，然后任選將其洗滌并干燥。然后使中間體2與氯化劑如POCl3等在約回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)約30min。然后任選通過澆注在冰/水混合物上處理反應(yīng)混合物并過濾收集生成的固體固體。

可采用下列流程B和C制備式5的中間體，其中R1為苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，和R50為
其中R17、R21、R22、R5和n1如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程B

用中間體4在溶劑如n-丁醇中處理中間體3。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去n-丁醇后，加入溶劑如二氯甲烷，超聲處理懸浮液并過濾，接著除去溶劑。產(chǎn)物可經(jīng)柱層析純化，然后用4N HCl在1，4-二氧六環(huán)中，在約100℃的溫度下處理約1h，得到中間體5(其中A為CH或N和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)。
流程C

可使式5中間體與式R17C(O)OH的中間體，其中R17如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，在溶劑如DMF中，和在偶合劑如HATU和堿如三乙胺的存在下反應(yīng)?；蛘撸刹捎帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，使式5中間與式R21S(O)2Cl中間體反應(yīng)，其中R21如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。或者，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，可使式5中間體與式R22Cl中間體反應(yīng)，其中R22如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

可如下制備式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，R50為
和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程D

使式3中間體(其中A為CH或N和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)，如以上流程A中所述制備，與式7中間體(其中D為CH或N，及R5和n1如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)在溶劑如異丙醇，在約回流溫度下反應(yīng)約4h，得到式8中間體。

然后使8與式9的苯胺(其中R29和R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)在溶劑如DMF中，在偶合劑如HATU和堿如N，N-二乙基-N-異丙基-胺的存在下反應(yīng)，得到本發(fā)明的式XI化合物?；蛘?，用氯化劑如SOCl2在室溫下，在溶劑如DMF中處理8，得到酰氯，然后將其用如上所述的苯胺處理，得到本發(fā)明的式XI化合物。

式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代和R50為
其中R6、R18、R18a、R18b、R20、R20a和R20b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，可依據(jù)流程S制備。
流程S
在流程S中，可將如以上流程A中所述制備的中間體3，其中A為CH或N和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，采用流程D中的條件處理，除了在流程D中的中間體7被中間體7a或7b取代和在流程D中的式9中間體被式NHR18aR18b或NHR20aR20b的中間體替代，得到本發(fā)明的式I化合物，其中R18a、R18b、R20a、R20b如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。

可如下制備式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，R50為
和所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程E

如在流程D中所述制備的中間體8可，1)用式10的苯胺(其中R9a如在本發(fā)明概述中對(duì)式I化合物的定義)在堿如Hunig′s堿和偶合劑如HATU存在下，在溶劑如DMF中，在約60℃的溫度下處理大致一夜，2)后處理并溶于THF和CAN的混合物中，和3)用堿如NaOH在約70℃皂化約3h，得到式11的游離酸(其中A和D獨(dú)立為CH或N，及n1、R5和R6如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)。

然后，在室溫下，將中間體11用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽在偶合劑如HATU和堿如Hunig′s堿的存在下，在溶劑如DMF中處理約2小時(shí)，隨后進(jìn)行后處理，得到Weinreb酰胺12。然后用還原劑如Dibal在溶劑如DCM中，在約-78℃溫度下處理中間體12，得到式13中間體。劇烈攪拌下，小心地順序加入甲醇和水至反應(yīng)混合物中。然后加入1N鹽酸并收集形成的沉淀。

在乙酸和THF及還原劑如NaBH(OAc)3的存在下，在溶劑如DCM中，使中間體13進(jìn)行還原性胺化大致一夜，得到本發(fā)明的式XII化合物(其中R15和R15a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)。

可如下制備式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，R50為
其中R4為被R29取代的苯基，R29為R9b，其為被1個(gè)R11取代的烷基，其中R11為-NR15R15a，且所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中所定義。
流程F

如在流程D中所述制備的中間體8用氯化劑如亞硫酰氯在溶劑如二氯甲烷(50mL)中和在催化量的DMF存在下，于室溫下進(jìn)行處理，得到酰氯，然后將其用式14的苯胺(其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)在堿如三乙胺的存在下進(jìn)行處理，得到式15的中間體(其中A和D獨(dú)立為CH或N，R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)。然后用氯化劑如亞硫酰氯在溶劑如DCM中，在約0℃的溫度下處理15約2小時(shí)，接著濃縮，用式NHR15R15a的胺(其中R15和R15a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)在溶劑如THF中，于約0℃處理。

式17的中間體，其中R1為苯基或雜芳基，其中所述苯基和雜芳基任選被1、2或3個(gè)R6取代，可如下制備并隨后被用于制備本發(fā)明化合物。
流程G

式16的中間體用式R1B(OH)2的硼酸在催化劑如二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)-鈀(II)(與二氯甲烷的復(fù)合物)，和堿如三乙胺的存在下，在溶劑如二甲氧基乙烷/水中，在約80℃的溫度下處理約14h，得到式17的中間體。

式19中間體，其在合成本發(fā)明式I化合物是有用的，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義和R29為-OR，其中R為任選取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基可采用以下流程制備。
流程H

使18與式ROH中間體，其中R為任選取代的雜環(huán)烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，在溶劑如二氯甲烷中，在三苯膦和偶氮二羧酸二異丙基酯存在下，在室溫、氮?dú)庀路磻?yīng)約1h，然后用H2在催化劑如披鈀碳和一滴濃鹽酸的存在下，在溶劑如乙醇中處理，得到式19的中間體。

可采用以下流程制備式21的中間體，其在合成本發(fā)明的化合物中是有用的，其中R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義和R29為任選取代的雜芳基。
流程J

第一個(gè)步驟在堿如碳酸鉀的存在下，在溶劑如DMF中，在約100℃的溫度下進(jìn)行，第二個(gè)步驟用H2在催化劑如披鈀碳的存在下，在溶劑如乙醇中進(jìn)行。

可如下制備式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，R50為
其中R4為被R29取代的苯基，R29為-NHC(O)R23a的R9b，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程K

式22中間體如在流程D中所述制備。然后將其用甲酸、甲酸鉀，和催化劑如披鉑碳在溶劑如四氫呋喃/乙醇中處理并加熱至約回流約1h，得到式23的中間體。然后用式R23aC(O)OH的酸在堿如Hunig′s堿的存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺和偶合劑如HATU中處理中間體23并加熱至約80℃約1h，得到式XIV化合物。

可如下制備式I化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被1、2或3個(gè)R6取代，R50為
其中R4為被R29取代的苯基，R29為被雜芳基任選取代的R9b，及所有其它基團(tuán)如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程L

式24的中間體如在流程D中所述制備，其中所述酰氯24由式8的中間體酸制備。然后將其用式25的苯胺在堿如Hunig′s堿的存在下，在溶劑如THF中，在室溫下處理，得到式26的中間體。然后用式RB(OH)2的硼酸，在堿如K2CO3和催化劑如Pd(PPh3)4的存在下，在溶劑如二氧六環(huán)中處理26并加熱至約110℃，得到式XV化合物。

或者，可用式RR′NH的中間體，其中R和R′與它們連接的氮一起形成任選取代的雜芳基，在碘化銅(I)和堿如碳酸銫的存在下，在溶劑如DMF中，在氮?dú)夥障绿幚硎?6的中間體并加熱至約110℃，得到式XV化合物。

可如下制備式I化合物，其中R1和R19如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程M

將中間體27(其中n1和R5如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義)和式R19NH2中間體在乙酸中的混合物于約100℃加熱至大致過夜。使產(chǎn)物溶于溶劑如乙醇中，加入氯化錫(II)。將該混合物加熱至約回流約5h。冷卻反應(yīng)混合物，通過加入例如2N氫氧化鈉水溶液使呈堿性。然后將產(chǎn)物萃取到有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)干燥劑如無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并真空下濃縮，得到中間體28，其可無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。

將式28中間體和式17中間體在溶劑如n-丁醇中的混合物在約120℃加熱至所有溶劑蒸發(fā)。加入額外的溶劑并重復(fù)該過程兩次。冷卻反應(yīng)混合物后，加入水。通過抽吸過濾收集形成的沉淀。加入N，N-二甲基乙酰胺以溶解固體，然后可將其經(jīng)制備型反相HPLC純化。

可如下制備式I化合物，其中R1為環(huán)烷基、D為碳或氮，以及R9a和R29如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程N(yùn)

向含有在溶劑如無(wú)水乙醚中的式29中間體的圓底燒瓶中滴加入2-氨基苯甲腈在溶劑如無(wú)水乙醚中的溶液。于室溫下攪拌該混合物約2h，然后冷卻至約0℃。加入氯代甲酸甲酯在溶劑如干燥乙醚中的溶液。使反應(yīng)混合物回溫至室溫并攪拌約2天。用酸如1N鹽酸猝滅反應(yīng)并攪拌約30min，得到式30中間體。

將中間體30和氯化劑如磷酰氯的混合物加熱至約回流約1h。揮發(fā)物可減壓去除，然后可用冰水處理殘留物并萃取到乙酸乙酯中。向其中加入中間體7、堿如三乙胺，和溶劑如n-丁醇。將該混合物加熱至約140℃約25min。將該混合物冷卻至室溫并用溶劑如乙醚研磨。殘留的固體通過真空過濾收集，用溶劑如乙醚洗滌，并干燥得到31。

向中間體31、偶合劑如HATU、堿如Hunig′s堿，和溶劑如二甲基甲酰胺的攪拌的混合物中加入式9中間體。將該反應(yīng)物加熱至約50℃大致過夜。冷卻該混合物，用溶劑如水稀釋，并萃取到溶劑如乙酸乙酯中。合并的有機(jī)提取物可用溶液如1N碳酸氫鈉和5％氯化鋰水溶液洗滌。然后可將產(chǎn)物萃取到溶劑如1N鹽酸中。合并的酸性洗液用堿如1N氫氧化鈉中和并萃取到溶劑如二氯甲烷中。干燥這些合并的有機(jī)提取物，過濾并真空下濃縮。獲得的殘留物可通過從溶劑如甲醇中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到本發(fā)明的式XVI化合物。

可如下制備式XVIIa化合物，其中R1為苯基或雜芳基，其中的每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)R6取代；R為烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基或任選取代的苯基烷基；及R9a和R29如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程P

將中間體31的溶液(其為商業(yè)可獲得的或可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備)和氯化劑如磷酰氯于約110℃攪拌約18h。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，并用堿如濃氫氧化銨處理至呈堿性?？蓪a(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中并用溶液如飽和的氯化鈉洗滌，干燥，并減壓濃縮，得到式32中間體，其可無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。

向含有中間體32的圓底燒瓶中加入R1B(OH)2、催化劑如二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)-鈀(II)(與二氯甲烷的復(fù)合物)、堿如三乙胺，二甲氧基乙烷和水。將該反應(yīng)混合物加熱至約80℃約14h，然后冷卻至室溫并用溶劑如乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用溶液如飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥，過濾并減壓濃縮。該物質(zhì)可經(jīng)快速柱層析純化，得到中間體33。

向含有中間體33的圓底燒瓶中加入式34的中間體(其為商業(yè)可獲得的或可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備)、催化劑如二乙酰氧基鈀(II)、配體如二-叔-丁基(苯基)膦、堿如碳酸銫和溶劑如甲苯。將該反應(yīng)混合物加熱至約100℃約14h，然后冷卻并用溶劑如乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層可用溶液如飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥，過濾并減壓濃縮。該物質(zhì)可經(jīng)快速柱層析純化，得到式XVIIa化合物。

可如下制備式XVIIb化合物，其中R1為苯基或雜芳基，其中的每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)R6取代；和R9a和R29如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程Q

式XVIIa化合物，其中R為芐基基團(tuán)，如在流程P中所述制備，可用1，4-環(huán)己二烯在催化劑如10％披鈀碳的存在下，在溶劑如乙醇中處理以除去芐基基團(tuán)。將反應(yīng)物加熱至約80℃大致過夜。冷卻后，使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并減壓濃縮。生成的固體殘留物可經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到式XVIIb化合物。

或者，式XVIIb化合物可通過與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的適宜的試劑反應(yīng)，而用于制備式XVIIa化合物，其中R為烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基，或任選取代的苯基烷基。

可采用流程R中的條件制備式42的中間體(其中R1為苯基或雜芳基和任選被1、2或3個(gè)R6基團(tuán)取代的苯基和雜芳基)，其被用于制備式I化合物。
流程R

將中間體39、脲和鹽酸(37％，水溶液)在溶劑如EtOH中的溶液加熱至約80℃約24h。將該混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀并干燥，得到中間體40。

將中間體40和氯化劑如磷酰氯的攪拌的混合物加熱至約105℃約30min。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并緩慢傾入冰/水的混合物上。過濾收集形成的固體，用水(50mL)洗滌并減壓干燥，得到中間體41。

向含有中間體41的圓底燒瓶中加入R1B(OH)2、催化劑如二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)-鈀(II)(與二氯甲烷的復(fù)合物)、堿如三乙胺，和溶劑混合物如二甲基甲酰胺和水。將反應(yīng)混合物加熱至約80℃約14h，然后冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用溶液如飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥，過濾并減壓濃縮。該物質(zhì)可經(jīng)快速柱層析純化，得到中間體42。

式35的中間體(其被用于制備式I化合物)可依據(jù)流程T制備，其中R1如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義。
流程T
采用類似于流程N(yùn)中的條件。類似地，式36、37和38的中間體，
其被用于制備式I化合物，可采用采用類似于流程T中的方法制備。然后，式35、36、37、38和42中間體可被用于替代流程B中的中間體3，通過流程C中的步驟繼續(xù)使用生成的中間體。此外，式35、36、37、38和42的中間體可被用于替代流程D中的中間體3，通過流程E、F、K和L中的步驟繼續(xù)使用生成的中間體。此外，式35、36、37、38和42的中間體可被用于替代流程M中的中間體17。

可如下制備式I化合物，其中R1、R2、R3、R40和R50為本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的描述。
流程U
式44中間體，其中Z為離去基團(tuán)，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，用式NHR40R50的中間體進(jìn)行處理。

可如下制備式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R4a為本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的描述。
流程V
式45中間體，其中A為CH或N和Z為例如，OH或鹵代，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，用式NHR4R4a的中間體處理。

可如下制備式I化合物，其中R1、R2、R3、R17、R21和R22為本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的描述。
流程W
式45中間體，其中A為CH或N和Z為例如，OH或鹵代，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，用式NHR4R4a的中間體處理。

可如下制備式I化合物，其中R1、R2、R3、R18、R18a和R18b為本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的描述。
流程X
式47中間體，其中Z為例如，OH或鹵代，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，用式NHR18aR18b的中間體處理。

可如下制備式I化合物，其中R1、R2、R3、R20、R20a和R20b為本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的描述。
流程Y
式48中間體，其中Z為例如，OH或鹵代，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的條件，用式NHR20aR20b的中間體處理。

代表性的本發(fā)明化合物的合成在下面的方法中有詳細(xì)的描述。用于制備這些化合物的起始原料和試劑或者可從供應(yīng)商如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)，或Bachem(Torrance，Calif.)獲得，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照在參考文獻(xiàn)中提出的下列方法準(zhǔn)備，例如用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser′s試劑(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis)，1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s碳化合物化學(xué)(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)，1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；有機(jī)反應(yīng)，1-40卷(JohnWiley and Sons，1991)，March′s當(dāng)代有機(jī)化學(xué)(March′s AdvancedOrganic Chemistry)，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock′s綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(Larock′s Comprehensive Organic Transformations)(VCHPublishers Inc.，1989)。這些流程僅僅是對(duì)某些方法的示例性說明，通過這些方法可合成本發(fā)明化合物，并且可對(duì)這些流程進(jìn)行各種修飾，這對(duì)涉及本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是有提示作用的。需要時(shí)，起始原料和反應(yīng)的中間體可采用常規(guī)的技術(shù)，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等分離和純化。這樣的原料可采用常規(guī)方式，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行特征鑒定。

下列每種化合物可作為藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和/或水合物制備。特別是，藥學(xué)上可接受的鹽可由1或2種酸形成，所述酸獨(dú)立選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對(duì)-甲苯磺酸和水楊酸。
實(shí)施例1 流程1
實(shí)施例1N-[1-(環(huán)己基羰基)哌啶-4-基]-4-苯基喹唑啉-2-胺.
將2-氨基二苯甲酮(100g，0.51mol)、脲(55g，0.93mol)和乙酸(300mL)的溶液于110℃攪拌18h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。用水洗滌固體并減壓干燥。分離為黃色固體的4-苯基喹唑啉-2(1H)-酮并無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。

向一燒瓶中裝入4-苯基喹唑啉-2(1H)-酮(110g，0.51mol)和磷酰氯(300mL)，將該混合物于105℃攪拌30min。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并緩慢傾入冰/水的混合物中。通過過濾收集該固體，用水(50mL)洗滌并減壓干燥。分離為灰白色固體的產(chǎn)物，2-氯-4-苯基喹唑啉(110g，91％)。

將2-氯-4-苯基喹唑啉(1.38g，5.75mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.81g，14.1mmol)的溶液在n-丁醇(20mL)中回流加熱4h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去n-丁醇后，加入二氯甲烷(100mL)，超聲處理懸浮液30min并過濾。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶液，得到棕色殘留物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到綠色油狀物，將其用4M HCl的1，4-二氧六環(huán)(100mL)溶液于100℃處理1h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到4-苯基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(2.05g，90％)為深黃色固體。

向4-苯基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(0.34g，1.0mmol)、環(huán)己烷羧酸(0.15g，1.2mmol)和三乙胺(1.38mL，10mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)-N，N，N′.N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU，0.57g，1.5mmol)并將該溶液于室溫下攪拌16h。加入5％氯化鋰水溶液(100mL)，過濾生成的固體并在甲醇/甲基-叔-丁基乙醚中重結(jié)晶，得到N-[1-(環(huán)己基羰基)哌啶-4-基]-4-苯基喹唑啉-2-胺(0.32g，77％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(d，1H)，7.70-7.65(m，4H)，7.56-7.53(m，3H)，7.21-7.16(m，1H)，5.26(d，1H)，4.52(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.92(m，1H)，3.28(t，1H)，2.94(t，1H)，2.51(tt，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.83-1.69(m，5H)，1.57-1.44(m，4H)，1.30-1.26(m，2H).MS(EI)for C26H30N4O415.3(MH+).
使用流程1中描述的方法，制備下列化合物。

實(shí)施例2N-[(3，4二氯苯基)甲基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.70-7.66(m，4H)，7.55(m，3H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，5.26(d，1H)，4.89(t，1H)，4.39(d，2H)，4.26(m，1H)，3.93(m，2H)，3.12(m，2H)，2.21(m，2H)，1.52(m，2H).MS(EI)forC27H25Cl2N5O506.0(MH+).
實(shí)施例3N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基]-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，7.72-7.54(m，8H)，7.21(m，3H)，6.92(m，2H)，4.21(m，1H)，4.11(d，2H)，2.08(br d，2H)，1.65(m，2H).MS(EI)forC26H24N6421.2(MH+). 實(shí)施例44-苯基-N-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(m，4H)7.69(m，5H)，7.47(m，3H)，7.39(m，2H)，7.21(t，1H)，4.21(br s，1H)，4.14(m，1H)，3.60(br s，1H)，3.35(br s，1H)，3.18(br s，1H)，2.00(br d，2H)，1.50(br s，2H).MS(EI)for C26H24N4O409.2(MH+).
實(shí)施例54-苯基-N-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基]喹唑啉-2-胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，3H)，7.67-7.50(m，5H)，7.33(t，2H)，7.24-7.16(m，4H)，4.30(d，1H)，4.15(m，1H)，4.00(d，1H)，3.75(s，2H)，3.30(t，1H)，2.85(t，1H)，1.95(brs，2H)，1.40(m，2H).MS(EI)for C27H26N4O423.2(MH+).
實(shí)施例64-苯基-N-[1-(2-苯基丙酰基)哌啶-4-基]喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(t，1H)，7.79-7.59(m，4H)，7.52(m，3H)，7.33(m，2H)，7.26-7.13(m，3H)，5.31(d，1/2H)，5.02(d，1/2H)，4.67(d，1/2H)，4.45(m，1/2H)，4.20(m，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.19-2.83(m，2H)，2.14(d，1H)，1.97(d，1H)，1.84(d，2H)，1.46(m，3H)，1.31(m，1H)，0.50(m，1H).MS(EI)for C28H28N4O437.2(MH+).
實(shí)施例7N-{1-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.70-7.62(m，4H)，7.54(m，3H)，7.18(m，1H)，5.23(d，1H)，4.17(m，1H)，3.71(m，2H)，2.88(m，2H)，2.67(s，3H)，2.43(s，3H)，2.26(m，2H)，1.74(m，1H).MS(EI)for C24H25N5O3S464.2(MH+).
實(shí)施例8N-{1-[(2，6二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(d，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.62-7.54(m，4H)，7.49-7.39(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.36(m，1H)，3.25-3.18(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.75-1.60(m，3H).MS(EI)for C26H22Cl2N4O477.1(MH+).
實(shí)施例93-({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.81(m，1H)，7.67(m，4H)，7.44(m，3H)，7.18(t，1H)，4.65-3.95(m，8H)，3.29(m，1H)，2.98-1.68(m，9H)，1.41(s，9H).MS(EI)for C30H37N5O3516.4(MH+). 實(shí)施例10 流程2
實(shí)施例10N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺.
向2-氯-4-苯基喹唑啉(9.6g，40mmol)的2-丙醇(130mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸(8.2g，60mmol)并將該混合物在回流下攪拌4h。將該混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集沉淀，用2-丙醇洗滌。分離為黃色固體的產(chǎn)物，4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(12.9g，95％)。

向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(1.37g，4.02mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲腈(529mg，4.01mmol)和Hunig′s堿(2.1mL，12mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌混合物中加入HATU(3.04g，8.00mmol)。將攪拌的混合物加熱至80℃過夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋并用水提取。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉洗滌并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物用乙腈超聲處理，過濾得到淡黃色固體，將其用水、乙腈再次洗滌，并減壓干燥，得到N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.18g，65％)，為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.87(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.78(m，6H)，7.66-7.62(m，4H)，7.51(d，1H)，7.42(ddd，1H)，2.36(s，3H).MS(EI)for C29H21N5O456.1(MH+).
使用流程2中描述的方法，制備下列化合物。

實(shí)施例11N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.64(t，3H)，7.41(t，1H)，7.13(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C29H24N4O445.2(MH+).
實(shí)施例12N-(4-甲基吡咯烷-3-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.18-8.08(dd，3H)，7.87-7.79(m，7H)，7.64(d，3H)，7.40(t，1H)，3.92(m，1H)，3.09(q，2H)，2.68(q，1H)，2.37(q，1H)，2.07(m，1H)，1.01(d，3H).MS(EI)for C26H25N5O424.1(MH+).
實(shí)施例13N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.71(s，1H)，8.19(d，2H)，8.01(d，2H)，7.84-7.81(m，3H)，7.79-7.76(m，2H)，7.63-7.61(m，3H)，7.39-7.38(m，1H)，7.32(d，1H)，7.18(d，1H)，7.03(dd，1H)，3.38(s，2H)，2.24(s，3H)，2.13(m，6H).MS(EI)for C31H29N5O488.3(MH+).
實(shí)施例144-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，2H)，7.70(m，2H)，7.56(m，6H)，7.45(br s，2H)，7.26(m，3H)，6.78(d，2H)，3.75(d，2H)，2.90(t，2H)，2.59(t，2H).MS(EI)for C30H25N5O472.2(MH+).
實(shí)施例15N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，10.00(s，1H)，8.18(d，2H)，7.96(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.62(m，3H)，7.53(d，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.08(d，1H)，3.47(s，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，2.34(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O486.4(MH+).
實(shí)施例16N-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺?；?-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.90(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.79(m，6H)，7.65-7.40(m，7H)，2.83(t，2H)，2.35(s，3H)，2.27(t，2H)，2.07(s，6H).MS(EI)for C32H32N6O3S581.2(MH+).
實(shí)施例17N-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，10.40(s，2H)，8.15(m，4H)，7.85(m，5H)，7.60(m，3H)，7.40(m，1H)，2.38(m，1H)，1.15(m，2H)，1.00(m，2H).MS(EI)for C26H20N6OS465.2(MH+).
實(shí)施例18N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，7.98(d，2H)，7.92-7.78(m，5H)，7.64-7.62(m，3H)，7.42(t，1H)，7.24(d，1H)，7.18(t，1H)，6.98(d，1H)，3.57(br s，2H)，2.80(app t，2H)，2.64(br s，2H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O486.2(MH+).
實(shí)施例19N-(2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.81(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.94-7.88(m，5H)，7.64-7.60(m，3H)，7.40(t，1H)，7.00(d，2H)，3.42(s，2H)，2.79(t，2H)，2.58(t，2H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H).MS(EI)forC32H29N5O500.2(MH+).
實(shí)施例20N-[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，3H)，7.88-7.78(m，6H)，7.64(m，4H)，7.41(t，1H)，7.10(d，1H)，9.96(d，1H)，6.77(m，1H)，3.90(t，4H)，2.47(t，4H)，2.23(s，6H).MS(EI)forC33H32N6O529.3(MH+).
實(shí)施例21N-(4-甲基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并氧氮雜

-7-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，10.02(s，1H)，8.18(d，2H)，7.98(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，6.95(d，1H)，3.96(m，2H)，3.65(s，2H)，2.89(m，2H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O2502.3(MH+).
實(shí)施例22N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，10.50(s，1H)，10.30(s，1H)，8.15(d，2H)，8.05(d，2H)，7.90-7.70(m，5H)，7.65(m，3H)，7.40(t，1H)，6.30(s，1H)，1.90(m，1H)，0.95(d，2H)，0.75(d，2H).MS(EI)for C27H22N6O447.2(MH+).
實(shí)施例23N-[2-(2-羥基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.91-7.76(m，5H)，7.67-7.61(m，3H)，7.41(t，1H)，7.23(d，1H)，7.15(t，1H)，6.97(d，1H)，3.61(m，4H)，3.17(s，1H)，2.76(m，2H)，2.69(m，2H)，2.56(t，2H).MS(EI)for C32H29N5O2517.0(MH+).
實(shí)施例24N-(2-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.91-7.76(m，5H)，7.67-7.61(m，3H)，7.74-7.22(m，7H)，7.16(t，1H)，6.95(d，1H)，4.51(s，2H)，3.65(m，4H)，2.72(m，6H).MS(EI)forC39H35N5O2607.0(MH+).
實(shí)施例25N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基乙?；?苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.88-7.78(m，5H)，7.63(m，3H)，7.43(t，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，1H)，7.14(d，1H)，5.03(m，1H)，4.70(m，1H)，3.57(m，4H)，2.48(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C34H31N5O3559.0(MH+).
實(shí)施例26N-{2-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙?；鵠苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.75(s，1H)，8.02-6.67(m，18H)，3.97(m，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H).MS(EI)forC34H28N6O2554.0(MH+).
實(shí)施例274-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.95(s，1H)，8.02-7.00(m，16H)，3.60(m，2H)，2.60(m，2H)，2.25(s，3H)，1.00(s，6H).MS(EI)for C33H31N5O515.0(MH+).
實(shí)施例28N-[2，5-雙(羥基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10.04(s，1H)，8.25-7.07(m，16H)，5.66(t，1H)，5.25(t，1H)，4.62(d，1H)，4.51(d，1H).MS(EI)for C29H24N4O3477.0(MH+). 實(shí)施例29 流程3
實(shí)施例294-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸.
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(1.02g，2.99mmol)(如實(shí)施例10中所述制備)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲基酯(496mg，3.01mmol)和Hunig′s堿(1.57mL，9.01mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中加入HATU(1.14g，3.00mmol)。將該攪拌的混合物加熱至60℃過夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋并用2N氫氧化鈉水溶液洗滌。然后有機(jī)經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物用乙腈超聲處理并過濾，得到懸浮于甲醇(22mL)和四氫呋喃(11mL)的混合液中的淡黃色固體。加入1N氫氧化鈉水溶液(11mL)并將攪拌的混合物加熱至70℃3h。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并再溶于水中，然后用1N鹽酸水溶液使其呈酸性，直至溶液的pH達(dá)到5。收集形成的沉淀并真空干燥，得到4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸(1.23g，86％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.82(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.95(s，1H)，7.90-7.78(m，5H)，7.72(dd，1H)，7.66-7.64(m，3H)，7.42(ddd，1H)，7.36(d，1H)，2.31(s，3H).MS(EI)for C29H22N4O3475.3(MH+).
N，4-二甲基-N-(甲基氧基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺。向4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)-氨基]苯甲酸(1.10g，2.32mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(226mg，2.32mmol)和Hunig′s堿(1.62mL，9.30mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入HATU(882mg，2.32mmol)并將混合物于室溫下攪拌2h。將該混合物用二氯甲烷稀釋并用2N氫氧化鈉洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，殘留物經(jīng)快速短柱層析純化，得到N，4-二甲基-N-(甲基氧基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺(1.16g，97％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.80(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.67-7.63(m，4H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35(d，1H)，3.59(s，3H)，3.27(s，3H)，2.31(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O3518.3(MH+).
N-(5-甲?；?2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。在氮?dú)庀拢瑢，4-二甲基-N-(甲基氧基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺(1.16g，2.24mmol)在二氯甲烷(150mL)中的攪拌溶液冷卻至-78℃，用30分鐘滴加入二異丁基氫化鋁在二氯甲烷(6.7mL，6.7mmol)中的1M溶液。將冷卻的溶液再攪拌1h，然后加入過量的乙酸乙酯，以猝滅反應(yīng)。移去冷浴，使用冰浴使混合物升溫至0℃。劇烈攪拌下，將甲醇(2mL)和水(2mL)小心地順序加入到反應(yīng)混合物中。然后加入1N鹽酸溶液(20mL)，收集形成的沉淀。分離濾液，含水層用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到黃色固體，將其與先前收集的沉淀物合并，用水洗滌并減壓干燥，得到N-(5-甲?；?2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(791mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.98(s，1H)，8.23(d，1H)，8.06(d，2H)，7.98(d，2H)，7.95(d，1H)，7.85(m，3H)，7.78(q，3H)，7.03(m，1H)，7.76(t，3H)，7.46(d，1H)，2.43(s，3H).MS(EI)for C29H22N4O2459.0(MH+).
N-{5-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。將N-(5-甲?；?2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺(250mg，0.546mmol)、環(huán)丙基胺(238μL，3.44mmol)、二氯甲烷(10ml)、四氫呋喃(2drops)和乙酸(2drops)的混合物于室溫下攪拌1h。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(275mg，1.30mmol)，將該混合物攪拌過夜。粗反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，用飽和的碳酸氫鈉和飽和的氯化鈉洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。使該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并經(jīng)HPLC純化，得到黃色固體(143mg，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17-8.16(d，2H)，8.00-7.98(s，2H)，7.90-7.86(m，3H)，7.85-7.79(m，2H)，7.65-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.31(s，1H)，7.20-7.18(d，1H)，7.12-7.10(d，1H)，3.70(s，2H)，2.22(s，3H)，2.05(m，1H)，0.35-0.32(m，2H)，0.27-0.25(m，2H).MS(EI)for C32H29N5O500.2(MH+).
使用在流程3中描述的方法，制備下列化合物。.
實(shí)施例33N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65(m，3H)，7.44-7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，3.57(t，4H)，3.44(s，2H)，2.36(br s，4H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C33H31N5O2530.3(MH+).
實(shí)施例34N-{2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.43(m，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.45(s，2H)，2.34(br s，8H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H).MS(EI)for C34H34N6O543.3(MH+).
實(shí)施例35N-[2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31(d，1H)，7.21(d，1H)，7.10(d，1H)，3.54(s，2H)，2.43(t，4H)，2.23(s，3H)，1.69(m，4H).MS(EI)for C33H31N5O514.3(MH+).
實(shí)施例36N-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.75(s，1H)，8.19d，2H)，8.01(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27(d，1H)，7.19-7.12(m，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)forC31H29N5O488.2(MH+).
實(shí)施例37N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.89(s，1H)，8.41(t，1H)，8.20(d，2H)，8.03(d，2H)，7.88-7.79(m，6H)，7.68-7.63(m，4H)，7.42(m，1H)，7.37(d，1H)，3.38(m，2H)，2.44(t，2H)，2.30(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C33H32N6O2545.3(MH+).
實(shí)施例38N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，10.08(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.62(m，9H)，7.42(t，1H)，7.29(t，1H)，7.00(s，1H)，3.38(s，2H)，2.17(s，6H)，2.16(s，6H).MS(EI)for C30H27N5O475.0(MH+).
實(shí)施例32N，N.4-三甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.79(s，1H)，8.19(d，2H)，8.01(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，7.46(d，1H)，7.42(m，1H)，7.34(d，1H)，7.21(m，1H)，2.98(s，6H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H27N5O2502.2(MH+).
實(shí)施例40N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，3.50(s，2H)，2.46(q，4H)，2.20(s，3H)，0.98(t，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
實(shí)施例41N-[2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.40(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.39(s，2H)，2.32(bs，4H)，2.22(s，3H)，1.50-1.47(m，4H)，1.39-1.38(m，2H).MS(EI)for C34H33N5O528.4(MH+).
實(shí)施例42N-(5-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，7.08(dd，1H)，3.51(s，2H)，2.43-2.37(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80-1.73(m，4H)，1.59-1.56(m，1H)，1.31-1.14(m，4H)，1.12-1.06(m，1H).MS(EI)for C36H37N5O556.4(MH+).
實(shí)施例434-甲基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.85(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.66(m，4H)，7.43(m，2H)，3.74(m，6H)，3.36(m，2H)，2.94(m，2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，1.86(m，2H)，1.86(m，2H).MS(EI)for C36H36N6O3601.0(MH+).
實(shí)施例44N-羥基-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，10.34(s，1H)，9.84(s，1H)，9.02(br s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.78(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.42(ddd，1H)，7.35(d，1H)，2.29(s，3H).MS(EI)for C29H23N5O3490.3(MH+).
實(shí)施例454-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(br s，1H)，9.86(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.91-7.79(m，5H)，7.66(m，4H)，7.48(m，2H)，3.63(m，2H)，3.42(m，6H)，2.51(m，2H)，2.35(br s，4H)，1.91(s，3H).MS(EI)for C35H34N6O3587.0(MH+).
實(shí)施例46N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(brs，1H)，9.91(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(d，2H)，8.23(d，2H)，7.96-7.79(m，5H)，7.74(m，4H)，7.43(m，2H)，3.11(m，2H)2.95(m，4H)，2.57(m，6H)，1.96(m，3H)，1.29(br s，2H).MS(EI)for C34H34N6O2559.0(MH+).
實(shí)施例47N-{5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.75(s，1H)，8.20(d，2H)，8.00(d，2H)，8.00-7.78(m，4H)，7.62(m，3H)，7.42(m，1H)，7.38(s，1H)，7.18(m，2H)，3.70(s，2H)，2.20(s，2H)，1.60(m，2H)，1.25(m，2H)，1.00(s，4H).MS(EI)for C36H37N5O556.3(MH+).
實(shí)施例48N-{2-甲基-5-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.68(s，1H)，8.18(d，2H)，8.16(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.42(m，2H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，3.76(s，2H)，2.19(s，3H)，1.54-1.47(m，6H)，0.98(s，12H).MS(EI)for C38H41N5O584.4(MH+).
實(shí)施例49N-(5-{[4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(m，2H)，7.92(d，2H)，7.85(m，1H)，7.77-7.70(m，4H)，7.53(m，3H)，7.42(s，1H)，7.34(d，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，1H)，4.53(s，2H)，3.67(br s，4H)，2.79(br s，4H)，2.48(br s，2H)，2.30(s，3H)，0.89(m，1H)，0.55(d，2H)，0.16(d，2H).MS(EI)forC37H36N6O2597.3(MH+).
實(shí)施例50N-[2-甲基-5-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(m，2H)，8.00(d，2H)，7.95(d，2H)，7.84-7.79(m，4H)，7.63-7.60(m，4H)，7.46(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.27(m，1H)，6.87(s，1H)，4.61(s，2H)，3.74(s，5H)，3.56(s，2H)，2.50(d，4H)，2.37(s，3H).MS(EI)for C38H36N8O2635.3(MH+).
實(shí)施例51N-(5-{[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，2H)，8.00(m，3H)，7.80(m，4H)，7.62(m，4H)，7.52(s，1H)，7.45(m，2H)，7.30(m，1H)，6.60(s，1H)，6.50(s，1H)，4.20(br s，2H)，3.80(br s，4H)，3.02(br s，4H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C38H34N6O3623.3(MH+).
實(shí)施例52N-(2-甲基-5-{[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.77(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.40(m，2H)，7.28(m，5H)，7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，3.51(m，6H)，2.40(br s，4H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C40H36N6O2633.3(MH+).
實(shí)施例53N-[5-(氮雜

-1-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，8.00(br s，1H)，7.94(m，3H)，7.88(d 1H)，7.85(d，1H)，7.77(m，3H)，7.60(m，3H)，7.35(dt，1H)，7.25(d，1H)，3.90(s，2H)，2.90(t，4H)，2.36(s，3H)，2.07(s，3H)，1.75(m，4H)，1.64(m，4H).MS(EI)forC35H35N5O542.2(MH+).
實(shí)施例54N-(2-甲基-5-{[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.92(m，4H)，7.88(d，2H)，7.76(m，4H)，7.66(m，3H)，7.35(t，1H)，7.16(q，2H)，3.79(s，2H)，3.15(br s，2H)，2.33(s，3H)，1.55(s，2H)，1.27(s，6H)，1.05(s，9H).MS(EI)forC37H41N5O572.2(MH+).
實(shí)施例55N-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(t，3H)，7.93(m，4H)，7.78(m，4H)，7.68(s，1H)，7.59(t，3H)，7.34(q，5H)，7.22(d，1H)，7.12(dd，1H)，3.83(d，4H)，2.35(s，3H).MS(EI)for C36H31N5O550.1(MH+).
實(shí)施例56N-[5-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.87-7.78(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.43-7.38(m，2H)，7.24(d，1H)，7.15(d，1H)，7.11-7.10(m，3H)，7.00(d，1H)，3.63(s，2H)，3.55(s，2H)，2.84-2.81(m，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.25(s，3H).MS(EI)for C38H33N5O576.4(MH+).
實(shí)施例57N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.85(m，3H)，7.83-7.79(m，2H)，7.66-7.63(m，3H)，7.42(t，1H)，7.38-7.32(m，5H)，7.27-7.23(m，2H)，7.14(d，1H)，3.51(s，2H)，3.48(s，2H)，2.23(s，3H)，2.04(s，3H).MS(EI)for C37H33N5O564.2(MH+).
實(shí)施例58N-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.67-7.60(m，3H)，7.45-7.40(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.10(d，1H)，7.12(d，1H)，3.69(s，2H)，2.73(m，1H)，2.22(s，3H)，1.01(d，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.0(MH+).
實(shí)施例59N-(5-{[雙(1-甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.67(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.70(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.32(br s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，3.58(s，2H)，2.98(m，2H)，2.20(s，2H)，1.00(d，12H).MS(EI)for C35H37N5O544.0(MH+).
實(shí)施例60N-(5-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，2H)，3.40(s，2H)，2.40(q，2H)，2.22(s，3H)，1.02(t，3H).MS(EI)for C32H31N5O502.2(MH+).
實(shí)施例61N-(5-{[乙基(1-甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.32(s，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，3.50(s，2H)，2.92(q，1H)，2.40(q，2H)，2.22(s，3H)，1.00(m，9H).MS(EI)for C34H35N5O530.2(MH+).
實(shí)施例62N-{5-[1-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.97(br s，1H)，9.78(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.29(m，3H)，2.70-2.55(m，4H)，2.29(s，6H)，1.58(s，3H).MS(EI)forC32H31N5O502.0(MH+).
實(shí)施例63N-[2-甲基-5-(1-嗎啉-4-基乙基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.42(dt，1H)，7.29(br s，1H)，7.21(d，1H)，7.09(d，1H)，3.34-3.31(m，4H)，2.34-2.31(m，8H)，1.28(s，3H).MS(EI)for C34H33N5O2544.0(MH+).
實(shí)施例64N-(2-甲基-5-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.32(s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，1H)，3.66(s，2H)，2.30(d，2H)，2.22(s，3H)，1.68(m，1H)，0.88(d，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.2(MH+).
實(shí)施例65N-(2-甲基-5-{[(1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.34(m，5H)，7.20(m，2H)，7.08(d，1H)，3.70(q，1H)，3.48(q，2H)，2.22(s，3H)，1.26(d，3H).MS(EI)for C37H33N5O564.2(MH+).
實(shí)施例66N-(5-{[(1，2-二甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.89-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，7.40(t，1H)，7.19(s，1H)，7.13(dd，2H)，3.63(dd，2H)，2.41(m，1H)，2.22(s，3H)，1.69(m，1H)，0.89(d，3H)，0.83(t，6H).MS(EI)for C34H35N5O530.3(MH+).
實(shí)施例67N-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06-7.93(m，4H)，7.82(m，5H)，7.64-7.49(m，5H)，7.36(d，1H)，7.27(m，1H)，3.52(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.20(m，2H)，3.18(q，2H)，3.06(t，2H)，2.30(s，3H)，1.29(t，3H).MS(EI)forC35H34N6O2571.2(MH+).
實(shí)施例68N-[2-甲基-5-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(m，3H)，7.98(m，3H)，7.89(m，3H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56(t，2H)，7.45(d，1H)，7.33(d，1H)，3.89(br s，4H)，3.30(s，4H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C33H30N6O2543.3(MH+).
實(shí)施例69N-(5-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.78(s，1H)，8.19(d，2H)，7.80(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.42(m，2H)，7.33(d，1H)，4.45(t，1H)，3.60(br s，2H)，3.51(q，2H)，3.40(br s，2H)，2.43(m，6H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C35H34N6O3587.4(MH+).
實(shí)施例70N-(5-{1-[乙基(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，2H)，8.00(d，2H)，7.93(d，1H)，7.85-7.78(m，4H)，7.61(m，3H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，3.84(q，1H)，2.82-2.53(m，4H)，2.51(m，5H)，1.38(d，3H)，1.04(t，3H).MS(EI)for C35H34F3N5O598.3(MH+).
實(shí)施例71N-(5-{1-[雙(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36(s，1H)，7.23(d，1H)，7.15(d，1H)，3.89(q，1H)，2.76-2.71(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.46-2.38(m，4H)，2.23(s，3H)，1.30(d，3H).MS(EI)for C36H33F6N5O666.3(MH+).
實(shí)施例72N-(2-甲基-5-{[甲基(1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.94(m，5H)，7.76(m，3H)，7.65(d，2H)，7.54(m，3H)，7.34(br t，1H)，7.18(d，1H)，7.12(br d，1H)，3.51(s，2H)，2.82(m，1H)，2.62(s，3H)，2.28(s，3H)，1.21(d，6H).MS(EI)forC33H33N5O516.4(MH+).
實(shí)施例73N-[5-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-7.70(m，13H)，7.58(m，3H)，7.35(t，1H)，7.18(d，1H)，7.30-6.93(m，2H)，6.58-6.49(m，2H)，4.50(s，2H)，3.40(t，2H)，2.82(t，2H)，2.35(s，3H)，2.05(m，2H).MS(EI)for C38H33N5O576.0(MH+).
實(shí)施例74N-(2-甲基-5-{[(1-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.72(m，12H)，7.61(br s，2H)，7.35(m，2H)，7.18(m，2H)，4.51(br s，1H)，4.18(m，1H)，3.82(s，2H)，2.58(d，2H)，238(s，3H)，1.81(m，1H)，1.22(m，1H)，0.92(d，5H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
實(shí)施例75N-[5-({4-[(4-氟代苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.77(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.44-7.33(m，5H)，7.17(q，3H)，3.61(br s，2H)，3.49(s，2H)，3.39(br s，4H)，2.39(br s，4H)，2.29(s，3H).MS(EI)for C40H35FN6O2651.3(MH+).
實(shí)施例76N-(2-甲基-5-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.44(d，1H)，8.15(d，2H)，8.00-7.93(q，3H)，7.86-7.79(m，5H)，7.60(t，3H)，7.46(s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.27(d，1H)，3.77(s，2H)，3.62(s，2H)，3.57(s，2H)，2.56(s，2H)，2.47(s，2H)，2.37(s，3H).MS(EI)for C39H35N7O2634.3(MH+).
實(shí)施例77N-(2-甲基-5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，2H)，8.08(m，5H)，7.98(m，3H)，7.89(m，3H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56(m，2H)，7.44(d，1H)，7.33(m，1H)，4.29(s，2H)，3.85(br s，4H)，3.04(br s，4H)，2.38(s，3H).MS(EI)for C39H35N7O2634.3(MH+).
實(shí)施例781-({4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(br s，1H)，10.32(s，1H)，9.68(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.89-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.45-7.35(m，1H)，7.27(br s，1H)，7.19(d，1H)，7.15(dd，1H)，3.52(s，2H)，3.40-3.35(m，1H)，3.20-3.15(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)forC33H29N5O3544.0(MH+).
實(shí)施例79N-(5-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.52(br t，1H)，3.71(s，2H)，3.48(m，2H)，2.59(t，2H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C31H29N5O2504.0(MH+).
實(shí)施例80N-(5-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.40(brt，1H)，3.55-3.40(m，4H)，2.44(t，2H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.0(MH+).
實(shí)施例814-甲基-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，9.83(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，2H)，7.82-7.76(m，5H)，7.62(m，4H)，7.40(m，2H)，4.18(m，2H)，2.30(m，4H)，2.26(m，4H)，1.73(m，6H)，1.21(br s，2H).MS(EI)for C37H36N6O2597.0(MH+).
實(shí)施例82N-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(br s，1H)，9.81(br s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.85-7.78(m，5H)，7.62(m，4H)，7.57(s，1H)，7.32(m，2H)，3.22(br s，2H)，2.62(br s，2H)，2.26(s，2H)，1.31(s，3H).MS(EI)for C37H38N6O3615.0(MH+).
實(shí)施例83N-(2-羥基乙基)-4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(br s，1H)，9.84(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.68-7.63(m，4H)，7.37(m，2H)，4.74(m，1H)，3.50(m，2H)，3.33(m，2H)，2.30(s，3H).MS(EI)forC31H27N5O3518.0(MH+).
實(shí)施例84N-[5-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基羰基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(br s，1H)，9.78(br s，1H)，8.19(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65(m，4H)，7.54(s，1H)，7.40(m，2H)，4.64(s，1H)，4.31(s，2H)，2.31(m，2H)，1.91(s，2H)，1.75(m，1H)，1.59(m，1H)，1.23(br s，1H).MS(EI)for C34H30N6O2555.0(MH+).
實(shí)施例85N-{5-[(乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.82(m，8H)，7.80-7.71(m，4H)，7.58(m，3H)，7.34(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，3.80(s，2H)，2.90(br s，1H)，2.72(q，2H)，2.34(s，3H)，1.18(t，3H).MS(EI)for C31H29N5O488.2(MH+).
實(shí)施例86N-{2-甲基-5-[(丙基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.89(m，8H)，7.80-7.72(m，4H)，7.62(br s，3H)，7.32(t，1H)，7.18(d，1H)，7.16(d，1H)，3.81(s，2H)，2.62(t，2H)，2.25(s，3H)，1.58(m，2H)，0.94(t，3H).MS(EI)for C32H31N5O502.2(MH+).
實(shí)施例87N-{2-甲基-5-[(E)-(嗎啉-4-基亞氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.75(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.01-7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.70(s，1H)，7.66-7.63(m，4H)，7.44-7.40(t，1H)，7.38-7.35(d，1H)，7.28-7.25(d，1H)，3.78-3.76(t，4H)，3.10-3.08(t，4H)，2.25(s，3H).MS(EI)for C33H30N6O2543.4(MH+).
實(shí)施例88N-(5-{[(1，3-二甲基丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.68(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90-7.77(m，5H)，7.65(m，3H)，7.40(dt，1H)，7.32(s，1H)，7.15(dd，2H)，3.68(dd，2H)，2.60(q，1H)，2.22(s，3H)，1.69(m，1H)，1.33(m，1H)，1.08(m 1H)，0.98(d，3H)，0.82(d，6H).MS(EI)for C35H37N5O544.3(MH+).
實(shí)施例89N-[2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.75(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，2H)，3.56(m，4H)，3.47(s，2H)，2.39(m，4H)，2.24(s，3H).MS(EI)forC33H31N5O2530.3(MH+).
實(shí)施例90N-[5-({[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.43(br t，1H)，7.34(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，1H)，4.45(m，2H)，3.76(s，2H)，3.45-3.30(m，4H)，2.57(m，1H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O3534.0(MH+).
實(shí)施例91N-[2-甲基-5-({[2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.76(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.65-7.60(m，3H)，7.52(br s，1H)，7.42(br t，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.02(s，2H)，3.55(t，2H)，3.29(s，3H)，2.97(br t，2H)，2.27(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.0(MH+).
實(shí)施例92N-(5-{[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.66-7.60(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.18(d，1H)，7.11(d，1H)，4.58(brt，1H)，3.61(s，2H)，3.24(d，2H)，2.21(s，3H)，1.00(s，6H).MS(EI)for C33H33N5O2532.0(MH+).
實(shí)施例93N-{5-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.84(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.09(m，1H)，3.47(s，2H)，3.42(m，4H)，2.38(m，2H)，2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H).MS(EI)for C35H34N6O2571.3(MH+).
實(shí)施例94N-(5-{[4-(2，2-二甲基丙?；?哌嗪-1-基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.72(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.84(m，5H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(m，1H)，3.53(m，4H)，3.46(s，2H)，2.35(m，4H)，2.23(s，3H)，1.17(s，9H).MS(EI)for C38H40N6O2613.3(MH+).
實(shí)施例95N-(5-{[雙(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.22(s，2H)，4.16(d，2H)，3.68(s，2H)，3.05(q，4H)，2.23(s，3H)，1.20(t，4H).MS(EI)for C33H33N5O3548.2(MH+).
實(shí)施例96N-[5-({雙[2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，3.62(s，2H)，3.42(t，4H)，3.20(s，6H)，2.64(t，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C35H37N5O3576.2(MH+).
實(shí)施例97N-(5-{[4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.86(m，3H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(m，1H)，3.47(m，6H)，2.94(m，1H)，2.34(m，4H)，2.24(s，3H)，1.78-1.45(m，8H).MS(EI)for C39H40N6O2625.4(MH+).
實(shí)施例98N-(2-甲基-5-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.87(m，3H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.44(m，4H)，7.38(m，2H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，3.62(m，2H)，3.50(s，2H)，3.33(br s，2H)，2.40(m，4H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C40H36N6O2633.3(MH+).
實(shí)施例99N-[2-甲基-5-({4-[(甲基氧基)乙?；鵠哌嗪-1-基}甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.87(m，3H)，7.80(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.09(m，1H)，4.06(s，2H)，3.47(s，2H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2H)，3.27(d，3H)，2.35(m，4H)，2.24(s，3H).MS(EI)forC36H36N6O3601.3(MH+).
實(shí)施例100N-(5-{[乙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.74(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.80-7.60(m，3H)，7.42(br t，1H)，7.30(br s，1H)，7.24(d，1H)，7.13(d，1H)，3.74(s，2H)，3.26(q，2H)，2.50(q，2H)，2.22(s，3H)，0.99(t，3H).MS(EI)for C33H30F3N5O570.0(MH+).
實(shí)施例101N-[5-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.80-7.75(m，5H)，7.70-7.60(m，3H)，7.50-7.35(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，3.44(s，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.75-1.62(m，4H)，1.28-1.20(m，4H).MS(EI)for C35H33N5O540.0(MH+).
實(shí)施例102N-(5-{[乙基(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.70(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.42(m，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.35(br t，1H)，3.55(s，2H)，3.48(q，2H)，2.55-2.45(m，4H)，2.22(s，3H)，0.98(t，3H).MS(EI)for C33H33N5O2532.0(MH+).
實(shí)施例103N-[5-(氨基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.65-7.60(m，3H)，7.43(m，1H)，7.37(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，4.20(br s，2H)，3.79(s，2H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C29H25N5O460.0(MH+).
實(shí)施例104N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.65(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.75(m，5H)，7.65-7.43(m，3H)，7.42(m，1H)，7.31(d，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，1H)，3.35(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)forC31H29N5O488.0(MH+).
實(shí)施例105N-(4-{[乙基(1-甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.64(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，6.92(m，1H)，6.78(d，1H)，6.70(m，2H)，3.48(s，2H)，2.93(m，1H)，2.42(q，2H)，2.24(s，3H)，1.00(d，6H)，0.97(t，3H).MS(EI)for C34H35N5O530.3(MH+).
實(shí)施例106N-(2-甲基-4-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.66(s，1H)，8.17(d，2H)，7.98(d，2H)，7.85-7.78(m，5H)，7.64(m，3H)，7.36-7.32(m，6H)，6.24(m，3H)，3.51(s，2H)，3.48(s，2H)，2.25(s，3H)，2.09(s，3H).MS(EI)forC37H33N5O564.3(MH+).
實(shí)施例107N-{4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.65(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，7.99-7.97(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65-7.63(m，3H)，7.44-7.39(t，1H)，7.30-7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，7.16-7.14(d，1H)，3.50(s，2H)，2.46(q，4H)，2.24(s，3H)，1.00(t，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
實(shí)施例108N-[2-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.65(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，7.99-7.97(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.65-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.33-7.31(d，1H)，7.20(s，1H)，7.16-7.14(d，1H)，3.60-3.57(t，4H)，3.43(s，2H)，2.36(m，4H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C33H31N5O2530.4(MH+).
實(shí)施例109N-(5-{[4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.86(m，3H)，7.81(m，2H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.33(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(m，1H)，3.67(br s，2H)，3.48(m，4H)，2.41(s，2H)，2.33(s，2H)，2.24(s，3H)，1.95(m，1H)，0.70(m，4H).MS(EI)for C37H36N6O2597.3(MH+).
實(shí)施例110N-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.72(s，1H)，8.20(d，2H)，8.01(d，2H)，7.82(m，5H)，7.61(m，3H)，7.42(t，1H)，7.22(m，3H)，3.52(s，2H)，2.52(m，4H)，2.23(s，3H)，1.02(t，6H).MS(EI)for C33H33N5O516.4(MH+).
實(shí)施例111N-[3-(氮雜

-1-基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，9.85(br s，1H)，8.24(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88-7.80(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(t，1H)，7.25-7.15(m，3H)，3.62(br s，1H)，3.38(s，3H)，2.43(br s，2H)，2.22(s，3H)，1.62(br s，8H).MS(EI)forC35H35N5O542.0(MH+).
實(shí)施例1124-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(br s，1H)，9.84(br s，1H)，8.08(d，2H)，7.97(d，2H)，7.87-7.73(m，5H)，7.59(m，4H)，7.36(m，2H)，6.50(s，2H)，2.42(s，3H).MS(EI) for C30H23N9O2542.0(MH+).
實(shí)施例1134-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，8.03(d，2H)，7.93(d，2H)，7.86(m，2H)，7.82(m，2H)，7.71(d，1H)，7.64(m，3H)，7.46(d，2H)，3.90(br s，2H)，2.36(s，3H).MS(EI)for C29H23N5O2474.1(MH+).
實(shí)施例114N-{5-[(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(d，2H)，7.92(d，2H)，7.82-7.72(m，5H)，7.58(m，4H)，7.36(m，2H)，3.22(m，2H)，2.99(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20(m，4H)，2.00(m，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(m，1H).MS(EI)for C36H34N6O2583.0(MH+).
實(shí)施例115N-{5-[(8a5)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.10(d，2H)，7.94(d，2H)，7.78-7.73(m，5H)，7.59(m，4H)，7.36(m，2H)，3.22(m，2H)，2.99(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20(m，4H)，2.00(m，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(m，1H).MS(EI)for C36H34N6O2583.0(MH+).
實(shí)施例116N-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.67(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.00-7.98(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.30-7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，7.17-7.15(d，1H)，4.50(m，1H)，3.69-3.67(d，2H)，3.47(m，2H)，2.60-2.55(q，2H)，2.24(s，3H)，1.99(m，1H).MS(EI)forC31H29N5O2504.4(MH+).
實(shí)施例117N-(4-{[乙基(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.66(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.00-7.98(d，2H)，7.89-7.79(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.44-7.40(t，1H)，7.31-7.29(d，1H)，7.21(s，1H)，7.17-7.15(d，1H)，4.39-4.37(t，1H)，3.55(s，2H)，3.50-3.46(q，2H)，3.36(m，2H)，2.50(m，2H)，2.24(s，3H)，1.01-0.98(t，3H).MS(EI)for C33H33N5O2532.4(MH+).
實(shí)施例118N-[2-(羥基甲基)-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，8.24-7.07(m，16H)，5.67(s，1H)，4.61(s，2H)，3.58(m，4H)，3.46(s，2H)，2.38(m，4H).MS(EI)for C33H31N5O3546.0(MH+).
實(shí)施例119N-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，10.07(s，1H)，8.24-6.96(m，17H)，3.60(m，4H)，3.46(s，2H)，2.38(m，4H).MS(EI)for C32H29N5O2516.0(MH+).
實(shí)施例120N-(5-{[環(huán)丙基(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.72(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88-7.79(m，5H)，7.65(m，3H)，7.43(m，1H)，7.24(s，1H)，7.21(d，1H)，7.05(m，1H)，3.52(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)，1.73(m，1H)，0.47(m，2H)，0.36(m，2H).MS(EI)for C33H31N5O514.3(MH+).
實(shí)施例121N-[5-(羥基甲基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.84(s，1H)，8.19(d，2H)，8.05(d，2H)，7.89-7.76(m，5H)，7.61(s，3H)，7.40(t，1H)，7.31(s，1H)，7.22(m，1H)，7.13(m，1H)，5.11(m，1H)，4.47M，2H)，2.21(s，3H).MS(EI)for C29H24N4O2461.2(MH+). 流程4 實(shí)施例122
實(shí)施例122N-{2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(1.19g，3.49mmol)(如在實(shí)施例10中所述制備)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌的懸浮液中加入催化量的二甲基甲酰胺(100μL)和亞硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)并將得到的混合物于室溫下攪拌過夜。過濾該固體，用己烷洗滌，并減壓干燥(高真空)，得到產(chǎn)物(4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯)，為黃色固體(1.21g，97％)。然后將該物質(zhì)分批加入到已在冰浴中冷卻至0℃的可市售獲得的3-氨基-4-甲基芐醇(600mg，4.37mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。使混合物升溫至室溫過夜，然后通過過濾收集該固體，用飽和的碳酸氫鈉和水洗滌并減壓干燥，得到N-(5-羥基甲基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺，為純黃色固體(1.33g，86％)。

向已在冰浴中冷卻至0℃的N-(5-羥基甲基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺(1.88g，4.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液中緩慢加入亞硫酰氯(475μL，6.54mmol)并將混合物于0℃攪拌2h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的亞硫酰氯和二氯甲烷。將殘留物與乙醚一起攪拌，過濾，用乙醚洗滌并干燥，得到N-(5-氯代甲基-2-甲基苯基)-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺，為黃色固體(2.15g，100％)。然后將該物質(zhì)加入到1.6M甲基胺的四氫呋喃(20mL，32mmol)的已在冰浴中冷卻至0℃的溶液中。將攪拌的混合物升溫至室溫過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。使殘留物再溶于二氯甲烷，用飽和的碳酸氫鈉洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析純化，得到N-{2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.12g，57％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.89-7.79(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，1H)，7.12(d，1H)，3.65(s，2H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C30H27N5O474.2(MH+).
采用在流程4中描述的方法，制備下列化合物。

實(shí)施例123N-(5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.72(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.62(m，3H)，7.44-7.39(dt，1H)，7.34(s，1H)，7.19(d，1H)，7.14-7.11(dd，1H)，3.65(s，2H)，2.22(s，3H)，1.10(s，9H).MS(EI)for C33H33N5O516.0(MH+).
實(shí)施例124N-{5-[(環(huán)戊基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.44-7.39(dt，1H)，7.33(s，1H)，7.20(d，1H)，7.14-7.10(dd，1H)，3.67(s，2H)，3.04-2.98(m，1H)，2.22(s，3H)，1.76-1.57(m，4H)，1.48-1.30(m，4H).MS(EI)for C34H33N5O528.0(MH+). 實(shí)施例125 流程5
實(shí)施例125N-(2，6-二甲基苯基)-3-甲基-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺.
將2-氯-4-苯基喹唑啉(200mg，0.83mmol)和4-氨基-3-甲基苯甲酸甲基酯(137mg，0.83mmol)在n-丁醇中的混合物加熱至160℃1h，然后冷卻至室溫。加入水(10mL)并通過過濾收集產(chǎn)物，得到3-甲基-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸甲酯(244mg，79％)，使其溶于水和甲醇(10mL)的1∶1混合物(含有氫氧化鈉(100mg，2.5mmol))中。將該混合物加熱至60℃過夜。加入乙酸乙酯(100mL)并分離各相。含水層用10％鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到3-甲基-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(188mg，80％)。

將2，6-二甲基苯胺(130μL，1.06mmol)、3-甲基-4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(188mg，0.53mmol)、HATU(433mg，1.13mmol)和Hunig′s堿(350μL，2.00mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的攪拌溶液加熱至70℃過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用10％氯化鋰水溶液和1N氫氧化鈉溶液提取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。產(chǎn)物經(jīng)制備型反相HPLC(CH3CN/H2O)純化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上從分離的純餾分中除去乙腈，將含水剩余物冷凍干燥，得到N-(2，6-二甲基苯基)-3-甲基-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，為白色固體(114mg，47％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，7.80(m，2H)，7.78(m，2H)，7.65(m，4H)，7.35(m，1H)，7.13(m，3H)，2.40(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O459.0(MH+).
實(shí)施例126按照流程5的步驟1，并用5-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)異二氫吲哚-1，3-二酮替代4-氨基-3-甲基苯甲酸甲基酯，制備下列化合物。2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.80(m，1H)，8.42(m，1H)，7.96(m，1H)，7.90(m，2H)，7.85(m，1H)，7.81(m，2H)，7.65(m，3H)，7.50(m，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，2H)，2.10(s，6H).MS(EI)for C30H22N4O2471(MH+).
采用流程5步驟1-3中的方法，制備下列實(shí)施例127-146的化合物。

N-(2-甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，10.12(s，1H)，9.31(d，1H)，8.76(q，1H)，8.15(d，1H)，7.93(m，4H)，7.82(m，2H)，7.65(m，3H)，7.48(m，1H)，7.28(m，2H)，7.11(t，1H)，2.34(s，3H).MS(EI)for C27H21N5O432.2(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，10.08(s，1H)，9.29(s，1H)，8.77(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96-7.59(m，9H)，7.47(t，1H)，7.21(d，1H)，7.00(s，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)for C30H28N6O490.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-3-(甲基氧基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.84(m，1H)，8.43(s，1H)，7.88(m，3H)，7.80(m，3H)，7.70(m，1H)，7.65(m，3H)，7.44(m，1H)，7.14(s，2H)，4.02(s，3H)，2.22(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.0(MH+).
3-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.95(s，1H)，8.48(m，1H)，8.32(m，1H)，8.18(s，1H)，8.10(m，1H)，7.90(m，2H)，7.80(m，3H)，7.65(m，3H)，7.45(m，1H)，7.15(s，2H)，2.54(s，6H).MS(EI)for C29H23BrN4O524.0(MH+).
2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.30(s，1H)，7.85(m，3H)，7.78(m，3H)，7.70(s，1H)，7.64(m，3H)，7.39(m，1H)，7.13(m，1H)，7.10(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C29H25N5O460.0(MH+).
3-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.75(s，1H)，8.30(m，1H)，8.10(m，1H)，7.90(m，3H)，7.80(m，3H)，7.65(m，4H)，7.45(m，1H)，7.15(s，2H)，2.28(s，6H).MS(EI)for C29H23ClN4O479.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-3-[(2-嗎啉-4-基乙基)氧基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.88(s，1H)，8.82(m，1H)，7.88(m，2H)，7.82(m，1H)，7.79(m，4H)，7.64(m，3H)，7.44(m，1H)，7.14(s，3H)，4.34(m，2H)，3.60(m，4H)，2.72(m，2H)，2.48(m，4H)，2.20(m，6H).MS(EI)for C35H35N5O3574.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-3-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.26(s，1H)，8.84(m，1H)，7.87(m，2H)，7.82(m，1H)，7.80(m，4H)，7.64(m，3H)，7.42(m，1H)，7.14(s，3H)，4.30(m，2H)，2.80(m，2H)，2.57(m，4H)，2.20(s，6H)，1.67(m，4H).MS(EI)forC35H35N5O2558.0(MH+).
2-氯-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.83(s，1H)，8.34(s，1H)，8.05(m，1H)，7.86(m，3H)，7.80(m，3H)，7.64(m，4H)，7.44(m，2H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，3.58(br s，4H)，3.44(s，2H)，2.37(br s，4H)，2.28(s，3H).MS(EI)forC33H30ClN5O2565.0(MH+).
2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.73(s，1H)，8.32(m，1H)，8.10(m，1H)，7.87(m，3H)，7.70(m，3H)，7.64(m，3H)，7.44(m，1H)，7.13(s，3H)，2.28(s，6H).MS(EI)for C29H23ClN4O2479.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氧基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.03(s，1H)，8.38(m，1H)，7.90(m，4H)，7.83(m，2H)，7.64(m，3H)，7.53(m，1H)，7.44(m，1H)，7.14(s，3H)，4.40(m，2H)，3.05(br s，4H)，2.80(m，2H)，2.34(br s，4H)，2.20(s，6H).MS(EI)forC35H35N5O3574.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-2-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，10.20(s，1H)，8.37(m，1H)，8.38(m，4H)，7.82(m，2H)，7.65(m，3H)，7.52(m，1H)，7.43(m，1H)，7.10(m，3H)，4.39(m，2H)，2.90(m，2H)，2.38(m，4H)，2.20(m，6H)，1.20(m，4H).MS(EI)forC35H35N5O2558.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-(甲基氧基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.40(s，1H)，8.33(m，1H)，7.88(m，3H)，7.72(m，3H)，7.65(m，3H)，7.52(m，1H)，7.42(m，1H)，7.12(m，3H)，4.04(s，3H)，2.22(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-1-甲基-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-咪唑-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.46(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.82(m，3H)，7.76(m，2H)，7.63(m，3H)，7.34(m，1H)，7.32(m，3H)，4.03(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C27H24N6O449.0(MH+).
5-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]噻吩-2-甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.63(s，1H)，8.47(s，1H)，7.85(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73(m，1H)，7.62(m，3H)，7.38(m，1H)，7.15(s，3H)，2.22(s，6H).MS(EI)for C27H21ClN4OS486.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-氟-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.50(m，1H)，8.25(m，1H)，7.90(m，3H)，7.80(m，3H)，7.70(m，1H)，7.65(m，3H)，7.45(m，1H)，7.12(s，3H)，2.23(s，6H).MS(EI)for C29H23FN4O463.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，10.30(s，1H)，8.40(m，1H)，7.97(m，1H)，7.90(m，2H)，7.80(m，4H)，7.64(m，3H)，7.43(m，1H)，7.13(m，3H)，3.35(s，3H)，3.10(m，4H)，2.49(m，4H)，2.25(s，6H).MS(EI)for C34H34N6O543.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.38(s，1H)，8.20(m，1H)，7.85(m，7H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.40(m，1H)，7.10(m，3H)，2.88(br s，1H)，2.28(br s，4H)，2.08(br s，4H)，1.98(s，6H)，1.50(br s，3H).MS(EI)for C35H36N6O557.0(MH+).
2-氟-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，9.50(s，1H)，8.30(d，1H)，7.90-7.76(m，7H)，7.65-7.60(m，3H)，7.54(s，1H)，7.45(m，1H)，7.22(d，1H)，7.06(d，1H)，3.57(m，4H)，3.43(s，2H)，2.36(m，4H)，2.26(s，3H).MS(EI)for C33H30FN5O2548.0(MH+).
3-氟-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.65(s，1H)，8.43(t，1H)，7.90-7.75(m，7H)，7.64-7.63(m，3H)，7.42(m，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，1H)，7.11(d，1H)，3.57(m，4H)，3.44(s，2H)，2.36(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C33H30FN5O2548.0(MH+). 實(shí)施例147 流程6
實(shí)施例147N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
向含2，4二氯喹唑啉(800mg，4.02mmol)的圓底燒瓶中加入吲哚-5-硼酸(647mg，4.02mmol)、二氯-((雙-二苯基膦基)-二茂鐵基)-鈀(II)(與二氯甲烷的復(fù)合物，235mg，0.32mmol)、三乙胺(1.5mL，10mmol)、二甲氧基乙烷(20mL)和水(0.5mL)。將反應(yīng)混合物于80℃加熱14h，然后冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。該物質(zhì)經(jīng)快速柱層析純化，得到2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉，為棕色固體(740mg，66％)。

向含有2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉(740mg，2.65mmol)的試管中加入4-氨基苯甲酸(363mg，2.65mmol)和n-丁醇(10mL)。將該混合物在回流下加熱1h而使溶劑蒸發(fā)，然后冷卻至室溫。加入乙醚并過濾混合物，收集到4-(4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸，為黃色固體(869mg，86％)。

向含有4-(4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基氨基)-苯甲酸(428mg，1.13mmol)的圓底燒瓶中加入2，6-二甲基苯胺(137mg，1.13mmol)、HATU(428mg，1.13)、Hunig′s堿(400μL，2.3mmol)和二甲基乙酰胺(4mL)。將攪拌的混合物加熱至50℃14h，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用5％氯化鋰水溶液和飽和的氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1H-吲哚-5-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺，為黃色固體(24mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，10.23(s，1H)，9.60(s，1H)，8.19(d，2H)，8.02(m，4H)，7.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.13(s，3H)，6.63(m，1H)，2.20(s，6H).MS(EI)C31H25N5O484.2(MH+).
實(shí)施例148-189
采用流程6中描述的方法，制備下列化合物。

N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(4-氟代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.69(s，1H)，8.16(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90-7.50(m，5H)，7.50-7.41(m，3H)，7.31(m，1H)，7.21(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.37(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)forC31H28FN5O506.0(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(2-氟代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.75(s，1H)，8.16(d，2H)，7.99(d，2H)，7.91-7.84(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.57-7.39(m，5H)，7.27(d，1H)，7.14(d，1H)，3.68(br，2H)，2.36(br，6H)，2.26(s，3H).MS(EI)for C31H28FN5O506.0(MH+).
4-{[4-(3-溴代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02-7.97(m，3H)，7.91-7.78(m，5H)，7.60(t，1H)，7.43(t，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.40(s，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，6H).MS(EI)for C31H28BrN5O566.1(MH+).
4-{[4-(4-氯代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.73(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，5H)，7.70(d，2H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.17(d，1H)，3.37(s，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)for C31H28ClN5O522.2(MH+).
4-{[4-(2-氯代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.72(s，1H)，8.17(d，2H)，8.01(d，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.74(m，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.38(m，2H)，7.30(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.37(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H).MS(EI)forC31H28ClN5O522.4(MH+).
4-{[4-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.72(s，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.88(m，2H)，7.74(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，4H)，7.24(d，1H)，7.11(d，1H)，3.32(s，2H)，2.28(s，6H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C31H27F2N5O524.4(MH+).
4-{[4-(2，4-二氟苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.69(s，1H)，8.13(d，2H)，7.97(d，2H)，7.82(m，3H)，7.55(m，2H)，7.37(m，3H)，7.21(d，1H)，7.07(d，1H)，3.42(s，2H)，2.22(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C31H27F2N5O524.4(MH+).
4-{[4-(2-溴代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，2H)，7.99(d，2H)，7.85-7.78(m，3H)，7.60-7.46(m，3H)，7.40(d，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.16(d，1H)，3.48(s，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，6H).MS(EI)for C31H28BrN5O566.1(MH+).
4-{[4-(2′-溴代聯(lián)苯-2-基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.70(s，1H)，8.08(d，2H)，7.97(d，2H)，7.74-7.60(m，5H)，7.57-7.48(m，3H)，7.38(s，1H)，7.25(d，1H)，7.20(br，1H)，7.15-7.07(m，3H)，7.02(m，1H)，3.60(s，2H)，2.30(s，6H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C37H32BrN5O642.2(MH+).
4-{[4-(3-氯代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基-氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.83(m，4H)，7.78-7.64(m，3H)，7.42(t，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H28ClN5O522.2(MH+).
4-{[4-(3，5-二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.68(s，1H)，8.14(d，2H)，7.97(d，2H)，7.85(m，6H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，1H)，7.05(d，1H)，3.33(s，2H)，2.20(s，6H)，2.12(s，3H).MS(EI)for C31H27Cl2N5O556.3(MH+).
4-{[4-(2，3二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.72(s，1H)，8.15(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.40(m，3H)，7.25(d，1H)，7.12(d，1H)，3.60(s，2H)，2.30(s，6H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C31H27Cl2N5O556.2(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-2-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.70(s，1H)，8.22(d，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.82(t，1H)，7.76(d，1H)，7.42(t，1H)，7.34(s，1H)，7.22(d，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，1H)，6.77(t，1H)，6.28(d，1H)，3.99(s，3H)，3.46(s，2H)，2.24(s，3H)，2.21(s，6H).MS(EI)for C30H30N6O491.4(MH+).
4-{[4-(2，4二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.70(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.72-7.68(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.32(s，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.42(s，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，6H).MS(EI)forC31H27Cl2N5O556.0(MH+).
4-{[4-(3，4-二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H)，8.09(s，1H)，8.00(d，2H)，7.92-7.78(m，5H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.06(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H27Cl2N5O556.1(MH+).
4-{[4-(2，5-二氯苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.79(s，1H)，8.15(d，2H)，8.02(d，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.78-7.70(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.06(d，1H)，3.35(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)forC31H27Cl2N5O556.3(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(2-噻吩基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.69(s，1H)，8.38(d，1H)，8.12(d，2H)，8.03(m，1H)，7.96(m，3H)，7.87(m，1H)，7.77(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(d，1H)，7.05(d，1H)，2.52(s，2H)，2.21(s，3H)，2.14(s，6H).MS(EI)for C29H27N5OS494.2(MH+).
4-{[4-(3，5-二氟苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.91-7.82(m，3H)，7.60-7.52(m，3H)，7.42(t，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.05(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H27F2N5O524.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.72(s，1H)，8.18(d，2H)，8.04(d，2H)，7.95(d，2H)，7.91-7.82(m，3H)，7.63(d，2H)，7.42(t，1H)，7.12(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H23F3N4O2529.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[4-(甲基氧基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，9.70(s，1H)，8.18(d，2H)，8.03(d，2H)，7.93(d，1H)，7.88-7.76(m，4H)，7.40(t，1H)，7.20(d，2H)，7.12(s，3H)，3.89(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.58(s，1H)，8.58(s，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.76(d，1H)，7.43(m，1H)，7.14(m，1H)，7.10(s，3H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C26H22N6O435.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-呋喃-3-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.59(s，1H)，8.57(s，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，2H)，7.97(m，3H)，7.85(m，1H)，7.76(d，1H)，7.43(t，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，3H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C27H22N4O2435.1(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[3-(甲基氧基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.18(d，2H)，8.03(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.55(t，1H)，7.41(t，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.20(d，1H)，7.12(s，3H)，3.86(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[2-(甲基氧基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.16(d，2H)，8.03(d，2H)，7.85-7.78(m，2H)，7.59(t，1H)，7.42(d，2H)，7.32(t，1H)，7.28(d，1H)，7.16(t，1H)，7.12(s，3H)，3.72(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.3(MH+).
4-({4-[4-(二甲基氨基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.67(s，1H)，8.17(d，2H)，8.04-8.00(m，3H)，7.84-7.70(m，4H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，6.90(d，2H)，3.05(s，6H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C31H29N5O488.3(MH+).
3-{2-[(4-{[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}苯基)氨基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.80(m，5H)，7.72-7.65(m，2H)，7.42(t，1H)，7.12(s，3H)，3.30(s，3H)，3.00(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C32H29N5O2516.4(MH+).
4-({4-[4-(氨基羰基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，2H)，8.13(d，2H)，8.02(d，2H)，7.91-7.82(m，5H)，7.58(s，1H)，7.42(t，1H)，7.22(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H25N5O2488.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.68(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.88(m，3H)，7.73-7.63(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.60(m，6H)，2.42(t，4H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C34H33N5O2544.4(MH+).
4-{[4-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.61(s，1H)，8.10(d，2H)，7.99(d，2H)，7.87(m，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41(m，1H)，7.11(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C28H25N5O2464.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.72-7.65(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.61(s，2H)，3.34(br s，2H)，2.44(br s，6H)，2.20(s，9H).MS(EI)for C35H36N6O557.3(MH+).
4-[(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.72-7.65(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.41(t，1H)，7.12(s，3H)，3.53(s，2H)，2.21(s，6H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.77(d，2H)，7.56(d，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.64-3.59(m，6H)，2.42(t，4H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C34H33N5O2544.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.62(s，1H)，8.17(d，2H)，8.01(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.75(d，2H)，7.54(d，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.59(s，2H)，2.50-2.30(m，8H)，2.20(s，6H)，2.16(s，3H).MS(EI)for C35H36N6O557.5(MH+).
4-[(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.62(s，1H)，8.17(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.75(d，2H)，7.54(d，2H)，7.40(t，1H)，7.12(s，3H)，3.53(s，2H)，2.21(s，6H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({4-[4-(甲基氨基)苯基]喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.05-7.98(m，3H)，7.83-7.74(m，2H)，7.68(d，2H)，7.39(t，1H)，7.12(s，3H)，6.73(d，2H)，6.38(q，1H)，2.79(d，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H27N5O474.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.68(s，1H)，8.17(d，2H)，8.06-8.00(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.65(d，2H)，7.38(t，1H)，7.12(s，3H)，6.78(d，2H)，6.46(t，1H)，2.93(t，2H)，2.20(s，6H)，1.90(m，1H)，0.99(d，6H).MS(EI)forC33H33N5O516.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]苯基}喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.65(s，1H)，8.17(d，2H)，8.03(t，1H)，8.00(d，2H)，7.82-7.72(m，2H)，7.64(d，2H)，7.38(t，1H)，7.12(s，3H)，6.75(d，2H)，6.20(d，1H)，3.68(m，1H)，2.20(s，6H)，1.20(d，6H).MS(EI)for C32H31N5O502.3(MH+).
4-{[4-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.61(s，1H)，8.17(d，2H)，8.05-7.98(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.65(d，2H)，7.38(t，1H)，7.12(s，3H)，6.75(d，2H)，6.36(t，1H)，3.14(q，2H)，2.33(t，2H)，2.20(s，6H)，2.16(s，6H)，1.74(s，2H).MS(EI)for C34H36N6O545.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.60(s，1H)，8.62(s，1H)，8.30(d，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，2H)，8.00(d，2H)，7.85(m，1H)，7.75(d，1H)，7.44(t，1H)，7.13(s，3H)，4.01(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C27H24N6O449.3(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(4-{[3-(乙基氧基)丙基]氨基}苯基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.60(s，1H)，8.18(d，2H)，8.05-7.98(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.67(d，2H)，7.48(t，1H)，7.22(s，3H)，6.76(d，2H)，6.32(t，1H)，3.50(t，2H)，3.44(q，2H)，3.18(q，2H)，2.20(s，6H)，1.83(s，2H)，1.14(t，3H).MS(EI)for C34H35N5O2546.4(MH+).
4-{[4-(4-氟代苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.71(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.83(m，6H)，7.50-7.31(m，4H)，7.31(s，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，3.57(t，4H)，3.44(s，2H)，2.36(br s，4H)，2.23(s，3H).MS(EI) forC33H30FN5O2548.3(MH+).
N-[5-(氨基甲基)-2-甲基苯基]-4-{[4-(4-氯代苯基)-喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.72(s，1H)，8.16(m，2H)，7.98(m，2H)，7.88(m，1H)，7.84(m，4H)，7.72(m，2H)，7.42(m，1H)，7.32(br s，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，3.70(s，2H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C29H24ClN5O495.0(MH+). 實(shí)施例190 流程7
實(shí)施例190N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-吡啶-2-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
將2-氨基苯基-2-吡啶基酮(0.95g，4.8mmol)、脲(500mg，8.3mmol)和乙酸(10mL)的溶液于110℃攪拌18h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。用水洗滌固體并減壓干燥，得到4-(吡啶-2-基)喹唑啉-2(1H)-酮，為黃色固體(0.83g，78％)，使其溶于磷酰氯(3mL)中并將混合物回流下攪拌30min。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并緩慢傾入冰/水混合物中。過濾該混合物，固體經(jīng)減壓干燥，得到2-氯-4-(吡啶-2-基)喹唑啉，為灰白色固體(56mg，6％)。

向2-氯-4-(吡啶-2-基)喹唑啉(60mg，0.25mmol)的丁醇溶液中加入4-氨基苯甲酸(36mg，0.26mmol)并將攪拌的混合物加熱至回流20min，此后使反應(yīng)混合物冷卻并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。使殘留物再溶于二甲基甲酰胺(20mL)并將5-((二甲基-氨基)甲基)-2-甲基苯胺(50mg，0.30mmol)、HATU(170mg，0.45mmol)和Hunig′s堿(150μL，0.87mmol)加入該溶液中。將攪拌的混合物加熱至70℃18h，然后用乙酸乙酯稀釋，用10％氯化鋰水溶液和1N鹽酸提取該溶液。用飽和的碳酸氫鈉使合并的酸性洗液呈堿性并用乙酸乙酯提取。然后合并的有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。產(chǎn)物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-吡啶-2-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，為黃色固體(39mg，16％得率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，10.30(s，1H)，9.68(s，1H)，8.84-8.83(m，1H)，8.49-8.47(d，1H)，8.16-8.09(m，3H)，8.16-8.09(m，2H)，7.99-7.97(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，2H)，7.07(d，1H)，3.43(br s，2H)，2.22(s，6H)，2.20(s，3H).MS(EI)for C30H28N6O489.3(MH+). 實(shí)施例191 流程8
實(shí)施例191N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
在氮?dú)庀?，向在火焰干燥的圓底燒瓶中的鎂(1.8g，74mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的懸浮液中加入4-氯-1-甲基哌啶(9.0g，68mmol)。加入碘晶體和催化量的環(huán)己基氯化鎂并將混合物加熱至回流2h。在氮?dú)夥障峦ㄟ^真空過濾除去形成的灰色沉淀。向?yàn)V液中加入2-氨基苯甲腈(1.6g，14mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的溶液。將攪拌的混合物加熱至45℃2h。加入冰并用1M硫酸猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯提取該混合物，然后用1N氫氧化鈉中和酸性含水層，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到(2-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮，為黃色油狀物(1.0g，7％)。

將(2-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(1.10g，4.58mmol)、脲(550mg，9.17mmol)和乙酸(15mL)的攪拌的混合物加熱至過夜。將該混合物冷卻至室溫，用1N氫氧化鈉中和并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至～10mL。水性殘留物用乙酸乙酯提取和合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮，為黃色固體(1.10g，97％)。

將4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(500mg，2.29mmol)和磷酰氯(5mL，56mmol)的攪拌的混合物加熱至回流3h。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物并用冰水處理。然后用乙酸乙酯提取含水混合物，合并的有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物用4-氨基苯甲酸(534mg，3.90mmol)、三乙胺(660μL，4.58mmol)和n-丁醇(5mL)處理，將該混合物加熱至140℃25min。冷卻混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。然后用HATU(1.63g，4.29mmol)和Hunig′s堿(1.1mL，6.3mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中處理該物質(zhì)并攪拌該混合物直至其變得均勻。向該混合物中加入2，6-二甲基苯胺(620mg，5.12mmol)，將該反應(yīng)物加熱至50℃過夜。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用1N碳酸氫鈉和5％氯化鋰水溶液洗滌，然后用1N鹽酸提取。合并的酸性洗液用1N氫氧化鈉中和并用二氯甲烷提取。這些合并的有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。該物質(zhì)通過制備型反相HPLC純化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺，為白色固體(19.7mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.95(m，5H)，7.85-7.72(m，3H)，7.44-7.32(m，2H)，7.18-7.08(m，3H)，4.20-3.65(br s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.20(d，2H)，2.44(s，3H)，2.39-2.18(m，10H)，2.07(s，2H)，1.99(d，2H).MS(EI)for C29H31N5O466.0(MH+). 實(shí)施例192-224
采用流程8中描述的方法，制備下列化合物。

4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.73(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.63(m，5H)，7.38-7.16(m，5H)，2.25(s，3H).MS(EI)for C28H21ClN4O465.2(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(6-甲基-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.60(s，1H)，8.16(d，2H)，8.01(d，2H)，7.79-7.75(m，4H)，7.64(m，4H)，7.13(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)forC30H26N4O459.2(MH+).
4-{[6，7-雙(甲基氧基)-4-苯基喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.57(s，1H)，8.14(d，2H)，7.97(d，2H)，7.83(m，3H)，7.63(m，3H)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)，7.13(s，3H)，4.01(s，3H)，3.76(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C31H28N4O3505.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.86(m，3H)，7.80(m，1H)，7.74(m，3H)，7.62(m，3H)，7.29(t，2H)，7.23(d，2H)，7.18(d，3H)，3.38(s，3H).MS(EI)forC28H21ClN4O465.0(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)(甲基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.03(d，2H)，7.82(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.72(m，3H)，7.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61(m，3H)，7.13(s，3H)，3.69(s，3H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C30H25ClN4O493.1(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-環(huán)丙基苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.30(d，1H)，8.06(d，2H)，7.90-7.75(m，7H)，7.66-7.64(m，3H)，2.84(q，1H)，0.71-0.67(m，2H)，0.57-.055(m，2H).MS(EI)for C24H19ClN4O415(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，10.47(s，1H)，8.36(d，1H)，8.19(d，2H)，7.92-7.78(m，8H)，7.65(m，3H)，7.32(t，1H)，7.25(d，2H)，7.02(t，1H)，3.84(s，2H)，2.58(s，4H)，1.85(s，4H).MS(EI)for C32H28ClN5O534.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，10.49(s，1H)，8.33(d，1H)，8.20(d，2H)，7.97-7.78(m，7H)，7.66(m，3H)，7.33(s，1H)，7.26(d，1H)，7.05(t，1H)，3.73(s，2H)，3.66(t，4H)，2.48(br s，4H).MS(EI)for C32H28ClN5O2550.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-嗎啉-4-基苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.54(s，1H)，8.21(m，3H)，7.98(d，2H)，7.90(s，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.66(m，3H)，7.32(d，1H)，7.18(m，2H)，3.82(t，4H)，2.88(t，4H).MS(EI)for C31H26ClN5O2534.3(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-氟代苯基)苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.95(s，1H)，8.17(d，2H)，8.01(s，2H)，7.92(m，1H)，7.86-7.77(m，3H)，7.67-7.60(m，4H)，7.32-7.20(m，3H).MS(EI)forC27H18ClFN4O469.1(MH+).
N-{1-[(2，6二氯苯基)乙酰基]哌啶-4-基}-4-苯基喹唑啉-2-胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，5H)，7.60(m，5H)，7.45(d，1H)，7.18(m，1H)，4.25(m，2H)，4.15(t，1H)，4.02(d，2H)，3.45(m，1H)，2.90(t，1H)，2.05(d，1H)，2.00(d，1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H).MS(EI)for C27H24Cl2N4O491.1(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.65(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.84-7.78(m，4H)，7.65-7.62(m，3H)，7.15-7.13(m，4H)，3.81(d，2H)，3.25(d，2H)，3.18(m，2H)，2.94(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19(s，3H).MS(EI)for C34H34N6O.C2H3O2541.4(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，2)，10.16(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.80(m，6H)，7.72-7.65(m，4H)，7.37(t，1H)，7.11(d，1H)，3.79(s，2H)，2.44(s，6H).MS(EI)for C30H26ClN5O508.2(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，2H)7.87-7.75(m，7H)，7.65(m，3H)，3.91(m，1H)，3.09(m，2H)，2.66(m，1H)，2.38(q，1H)，2.09(m，1H)，1.03(d，3H).MS(EI)for C26H24ClN5O458.2(MH+).
N-(2-氨基苯基)-4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.99(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，8.07-7.99(m，3H)，7.91-7.99(m，4H)，7.67-7.66(m，3H)，7.36(d，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.03-7.01(m，1H).MS(EI)for C27H20ClN5O466(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[7-(甲基氧基)-4-苯基喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.60(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，7.20(d，1H)，7.12(s，3H)，7.02(dd，1H)，3.97(s，3H)，2.20(s，6H).MS(EI)for C30H26N4O2475.2(MH+)
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(7-羥基-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.59(s，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.76-7.68(m，3H)，7.62-7.58(m，3H)，7.12(s，3H)，7.02(d，1H)，6.92(d，1H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C29H24N4O2461.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-({7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]-4-苯基喹唑啉-2-基}氨基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.60(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.64-7.59(m，3H)，7.18(d，1H)，7.12(s，3H)，7.00(d，1H)，4.23(t，2H)，3.59(t，4H)，2.45(t，2H)，2.38(t，4H)，2.20(s，6H)，1.96(m，2H).MS(EI)for C36H37N3O3588.3(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.73(s，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，2H)，7.91-7.77(m，5H)，7.68-7.76(m，3H)，7.33-7.29(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，2.64(q，2H)，1.41(t，3H).MS(EI)for C29H23ClN4O479.0(MH+).
N-(2-氯代苯基)-4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.87(s，1H)，8.16(d，2H)，8.00(d，2H)，7.92-7.86(m，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.67-7.63(m，4H)，7.56(dd，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.27(m，1H).MS(EI)for C27H18Cl2N4O487.1(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.71(s，1H)，8.15(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91-7.63(m，8H)，7.31(s，1H)，7.21(d，2H)，7.07(d，1H)，3.36(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，6H).MS(EI)for C31H28ClN5O523.0(MH+).
N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.68(s，1H)，8.18(d，1H)，8.13(d，2H)，7.96(d，2H)，7.80(m，1H)，7.70(d，1H)，7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，7.11(d，1H)，3.95(m，1H)，3.32(s，2H)，2.30(s，6H)，2.23(s，3H)，1.37(d，6H).MS(EI)forC28H31N5O454.4(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.58(s，1H)，8.17(d，1H)，8.12(d，2H)，7.97(d，2H)，7.80(m，1H)，7.71(m，1H)，7.40(m，1H)，7.11(s，3H)，3.93(m，1H)，2.16(s，6H)，1.36(d，6H).MS(EI)for C26H26N4O411.4(MH+).
4-[(4-環(huán)丙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H)，8.06-7.96(m，4H)，7.79-7.68(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.13(s，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.27(s，6H)，1.41-1.36(m，2H)，1.26-1.20(m，2H).MS(EI)for C26H24N4O409.0(MH+).
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-甲基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.91(m，5H)，7.83-7.73(m，2H)，7.52(s，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.18-7.10(m，3H)，2.96(s，3H)，3.30(s，6H).MS(EI)for C24H22N4O383.0(MH+).
N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-甲基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09-7.88(m，5H)，7.86-7.77(m，2H)，7.62-7.53(m，1H)，7.48-7.37(m，1H)，7.33(d，1H)，7.27(s，1H)，4.27(br s，2H)，4.14(s，2H)，3.94(br s，2H)，3.31(br s，2H)，2.91(m，5H)，2.39(s，3H).MS(EI)for C28H29N5O2468.4(MH+).
4-[(6-氯-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.72(s，1H)，8.16-8.14(d，2H)，8.00-7.98(d，2H)，7.92-7.89(m，2H)，7.88-7.77(m，3H)，7.68-7.65(m，3H)，7.31(s，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.10-7.08(d，1H)，3.58-3.56(t，4H)，3.44(s，2H)，2.36(m，4H)，2.22(s，3H).MS(EI)for C33H30ClN5O2564.0(MH+).
4-[(4-乙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13-8.06(m，3H)，7.97(d，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.34(s，1H)，7.27(d，1H)，7.18(d，1H)，3.69(t，4H)，3.55(s，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.51(br s，4H)，2.30(s，3H)，1.48-1.42(dt，3H).MS(EI)for C29H31N5O2482.0(MH+).
4-[(4-環(huán)丙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，8.10-7.93(m，4H)，7.80-7.70(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.34(s，1H)，7.27(d，1H)，7.19(d，1H)，3.69(t，4H)，3.54(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.50(br s，4H)，2.30(s，3H)，1.42-1.37(m，2H)，1.27-1.21(m，2H).MS(EI)for C30H31N5O2494.0(MH+).
4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.89(m，6H)，7.83-7.65(m，3H)，7.51(s，1H)，7.41-7.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.77-3.66(m，4H)，3.53(s，3H)，2.59-2.42(m，4H)，2.35(s，3H)，1.47-1.39(m，6H).MS(EI)forC30H33N5O2496.0(MH+).
4-{[4-(1-甲基乙基)喹唑啉-2-基]氨基}-N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.88(m，6H)，7.83-7.73(m，2H)，7.66(s，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.29(m，5H)，7.25-7.13(m，2H)，3.92-3.81(m，1H)，3.66-3.45(m 4H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，1.48-1.41(m，4H).MS(EI)for C34H35N5O530.0(MH+).
N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17-8.14(d，2H)，8.13-8.10(d，1H)，8.00-7.97(d，2H)，7.85-7.81(t，1H)，7.74-7.72(d，1H)，7.45-41(t，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.29-7.22(m，2H)，7.15-7.13(d，1H)，3.50(s，2H)，3.48(s，2H)，2.86(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O502.0(MH+).
4-[(4-乙基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2-甲基-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.70(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.00-7.95(d，2H)，7.85-7.70(m，2H)，7.46-7.10(m，9H)，3.49(d，4H)，3.30-3.21(q，2H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)，1.38(t，3H).MS(EI)for C33H33N5O516.3(MH+). 實(shí)施例225 流程9
實(shí)施例225N-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺.
向4-甲基-3-硝基苯酚(250mg，1.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三苯膦(542mg，2.45mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(246μL，2.45mmol)和偶氮二羧酸二異丙基酯(475μL，2.45mmol)，于室溫、氮?dú)庀拢瑢⒃摲磻?yīng)物攪拌1h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并經(jīng)快速柱層析純化，得到黃色固體(286mg，80％)。使該物質(zhì)溶于乙醇(50mL)并與5％披鈀碳(100mg)和1滴濃鹽酸一起置于氫化容器中。在氫氣氛(～45ppm)下，在帕爾裝置(Parr apparatus)中震搖反應(yīng)物1h，然后通過Celite過濾，用甲醇洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基苯胺(262mg，100％)，無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。使該物質(zhì)溶于四氫呋喃(100mL)，加入Hunig′s堿(300μL，1.7mmol)和4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(530mg，1.48mmol，見上)。將該混合物于室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，為黃色固體(76mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.63(s，1H)，8.18(d，2H)，7.79(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.43-7.40(m，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.79(m，1H)，4.10(t，2H)，2.86(br s，2H)，2.39(s，6H)，2.19(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.4(MH+).
采用流程9中描述的方法，制備下列化合物。

實(shí)施例226N-{2-甲基-5-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90-7.78(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.17(d，1H)，7.03(s，1H)，6.75(m，1H)，4.00(t，2H)，3.58(br s，4H)，2.49(br s，4H)，1.89(br s，2H).MS(EI)for C35H35N5O3574.3(MH+).
實(shí)施例227N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.76(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90-7.79(m，5H)，7.64(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.16(t，1H)，6.96(d，1H)，6.90(d，1H)，4.08(t，2H)，2.69(t，2H)，2.26(s，6H)，2.07(s，3H).MS(EI)for C32H31N5O2518.4(MH+).
實(shí)施例228N-{2-甲基-5-[(2-嗎啉-4-基乙基)氧基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.62(s，1H)，8.16(d，2H)，7.97(d，2H)，7.88-7.76(m，5H)，7.63-7.61(m，3H)，7.40(m，1H)，7.15(d，1H)，7.02(br s，1H)，6.76(d，1H)，4.05(br s，2H)，3.57(br s，4H)，2.67(br s，2H)，2.46(br s，2H)，2.16(s，3H).MS(EI)for C34H33N5O3560.3(MH+). 實(shí)施例229 流程10
實(shí)施例229N-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
使如在實(shí)施例10中所述制備的N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(273mg，0.600mmol)、三甲基甲硅烷基疊氮化物(160μL，1.2mmol)和二丁基氧化錫(36mg，0.060mmol)在二甲氧基乙烷中的混合物(6mL)在微波反應(yīng)器(120℃，100psi，2)中反應(yīng)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(242mg，81％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.91(s，1H)，8.20(d，2H)，8.13(d，1H)，8.03(d，2H)，7.91-7.79(m，5H)，7.67-7.63(m，3H)，7.53(d，1H)，7.42(ddd，1H)，2.36(s，3H).MS(EI)forC29H22N8O499.3(MH+).
N-[2-甲基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。向N-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(100mg，0.20mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(83mg，0.60mmol)和甲基碘(100μL，1.6mmol)并將混合物于室溫下攪拌過夜。混合物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-[2-甲基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(51mg，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.84(s，1H)，8.20(d，2H)，8.16(d，1H)，8.02(d，2H)，7.91-7.78(m，5H)，7.66-7.64(m，3H)，7.47(d，1H)，7.42(ddd，1H)，4.43(s，3H)，2.35(s，3H).MS(EI)forC30H24N8O513.3(MH+).
實(shí)施例231N-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。由上述相同反應(yīng)，HPLC純化也提供N-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(7.1mg，7％) 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.93(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.93(d，1H)，7.90-7.79(m，5H)，7.67-7.64(m，3H)，7.54(d，1H)，7.42(ddd，1H)，4.20(s，3H)，2.38(s，3H).MS(EI)forC30H24N8O513.2(MH+). 實(shí)施例232 流程11
實(shí)施例2324-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}-羰基)氨基]苯甲亞氨酸(carboximidoate)甲基酯
將無(wú)水氯化氫氣體鼓泡通入N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(273mg，0.60mmol)(如在實(shí)施例10中所述制備)在無(wú)水乙醇(5mL)的懸浮液中10min，在燒瓶上安裝干燥管，放置在冰箱中過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物，得到4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲亞氨酸甲基酯，為黃色固體(311mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，11.20(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.95(s，1H)，8.20(t，2H)，8.03(t，2H)，7.87(m，3H)，7.82(m，3H)，7.65(t，3H)，7.43(dt，1H)，7.38(d，1H)，4.30(s，3H)，2.42(s，3H).MS(EI)for C30H25N5O2488.1(MH+).
N-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，將4-甲基-3-[({4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯甲亞氨酸甲基酯(50mg，0.10mmol)、甲?；?30mg，0.5mmol)和Hunig′s堿(17μL，0.20mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在密封管中加熱至150℃過夜。將該反應(yīng)物冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(10.9mg，22％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.84-9.82(m，2H)，8.62(s，1H)，8.19(d，2H)，8.06-7.99(m，3H)，7.90-7.78(m，5H)，7.66-7.63(m，3H)，7.42(ddd，1H)，7.36(d，1H)，2.36(s，3H).MS(EI)for C30H23N7O498.2(MH+).
實(shí)施例234采用流程11中描述的方法，制備下列化合物。N-{5-[(二乙基氨基)(亞氨基)甲基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(m，2H)，7.88(m，2H)，7.84(m，2H)，7.64(m，4H)，7.65(d，1H)，7.46(dt，1H)，7.38(m，1H)，3.68(q，2H)，3.45(q，2H)，2.44(s，3H)，1.38(t，3H)，1.23(t，3H).MS(EI)forC33H32N6O529.2(MH+). 實(shí)施例235 流程12
實(shí)施例235N-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向5-氟-2-硝基甲苯(1.27g，8.20mmol)和吡唑(1.3g，19.3mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中加入碳酸鉀(1.3g，9.7mmol)，將混合物加熱至100℃過夜。冷卻反應(yīng)物，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用10％氯化鋰水溶液、水和飽和氯化鈉洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到1-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑(1.78g，100％)。使該物質(zhì)溶于乙醇(50mL)，加入5％披鈀碳(100mg)后，在氫氣囊下攪拌反應(yīng)物過夜?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾并用乙醇洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺。將部分該物質(zhì)(52mg，0.30mmol)加入4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(110mg，0.30mmol)和Hunig′s堿(157μL，0.90mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中，并將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。混合物經(jīng)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并經(jīng)快速柱層析純化，得到N-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(90mg，60％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.80(s，1H)，8.50(d，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.86(m，3H)，7.80(m，3H)，7.75(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.64(t，3H)，7.50(d，1H)，7.42(m，1H)，6.58(t，1H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.4(MH+).
實(shí)施例236采用在流程12中描述的方法，制備N-[4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.80(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.88(m，2H)，7.86(m，1H)，7.82(m，3H)，7.64(m，3H)，7.62(s，1H)，7.52(s，2H)，7.42(t，1H)，7.20(s，1H)，2.34(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.2(MH+). 實(shí)施例237 流程13
實(shí)施例237N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(1.56g，4.35mmol)和Hunig′s堿(1.3mL，7.5mmol)在四氫呋喃(50mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2-甲基-5-硝基苯胺(726mg，4.78mmol)，并將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該混合物并經(jīng)快速柱層析純化，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(522mg，58％)，為黃色固體 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.03(s，1H)，8.49(d，1H)，8.27(d，2H)，8.10(d，3H)，7.80(m，5H)，7.73(m，3H)，7.66(d，1H)，7.50(dt，1H)，2.50(s，3H).MS(EI)forC28H21N5O3476.0(MH+).
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。將N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(500mg，1.05mmol)、甲酸(140μL，3.71mmol)、甲酸鉀(312mg，3.71mmol)和5％披鉑碳(150mg，催化量)在四氫呋喃(10mL)和乙醇(10mL)中的攪拌的混合物加熱至回流1h。過濾混合物同時(shí)加熱通過Celite，用熱乙醇洗滌。加入水直至混合物變得混濁，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性溶劑。通過過濾收集固體，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(397mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.46(s，1H)，8.15(d，2H)，7.97(d，2H)，7.84(m，5H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，6.89(d，1H)，6.65(d，1H)，6.39(dd，1H)，2.08(s，3H).MS(EI)for C28H23N5O446.1(MH+).
N-{5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺，向N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(200mg，0.45mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(70mg，0.68mmol)和Hunig′s堿(365μL，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的攪拌的混合物中加入HATU(310mg，0.82mmol)。將該攪拌的混合物加熱至80℃1h，冷卻至室溫并經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-{5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(83mg，35％)，為黃色固體 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.18(d，2H)，7.99(d，2H)，7.85(m，6H)，7.65(m，3H)，7.45(dq，2H)，7.18(d，1H)，3.06(s，2H)，2.28(s，6H)，2.0(s，3H).MS(EI)for C32H30N6O2531.1(MH+).
采用流程13中描述的方法，制備下列化合物。

實(shí)施例240N-{2-甲基-5-[(嗎啉-4-基乙?；?氨基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.70(s，2H)，8.18(d，2H)，7.98(d，2H)，7.84(m，5H)，7.70(d，1H)，7.64(m，3H)，7.43(m，2H)，7.20(d，1H)，3.64(t，4H)，3.02(s，2H)，2.41(m，4H)，2.20(s，3H).MS(EI)forC34H32N6O3573.2(MH+).
實(shí)施例241N-{2-甲基-5-[(2-甲基丙氨酰)氨基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(br t，1H)，9.86(br s，1H)，8.21(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.62(m，9H)，7.42(m，2H)，7.20(d，1H)，3.42(br s，2H)，2.20(s，3H)，1.32(s，6H).MS(EI)for C32H30N6O2531.0(MH+).
實(shí)施例242N-{5-[(N，N-二乙基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.73(s，1H)，9.63(s，1H)，8.18(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.86(m，1H)，7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，7.64(s，3H)，7.42(q，2H)，7.20(d，1H)，3.14(s，2H)，2.60(q，4H)，2.20(s，3H)，1.02(t，6H).MS(EI)for C34H34N6O2559.28(MH+). 實(shí)施例243 流程14
實(shí)施例243N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
向4-(4-苯基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰氯(1.0g，2.8mmol)和Hunig′s堿(600μL，3.4mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中加入5-溴-2-甲基苯胺(600mg，3.2mmol)，并將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。經(jīng)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該混合物并經(jīng)快速柱層析純化，得到N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.0g，70％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.77(s，1H)，8.18(d，2)，7.98(d，2H)，7.82(m，6H)，7.65(m，4H)，7.41(dt，1H)，7.35(dd，1H)，7.25(d，1H)，2.24(s，3H).MS(EI)for C28H21BrN4O511.2(MH+).
N-[2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。將N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(116mg，0.228mmol)、吡唑-2-硼酸(218mg，1.9mmol)、碳酸鉀(1.4mmol)和四(三苯膦)鈀(27mg，0.023mmol)在二氧六環(huán)(2mL)中的混合物加熱至110℃過夜、冷卻該反應(yīng)物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-[2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(78mg，69％)，為黃色固體 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.79(s，1H)，8.18(d，2H)，8.02(d，2H)，7.86(m，3H)，7.80(m，3H)，7.70(s，1H)，7.64(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.42(dt，1H)，7.31(d，1H)，6.69(d，1H)，2.50(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.1(MH+).
實(shí)施例245采用流程14中描述的方法，制備下列化合物。N-[2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，8.12(d，1H)，8.03(d，2H)，7.90(d，1H)，7.86(t，2H)，7.82(m，3H)，7.64(t，3H)，7.62(d，1H)，7.42(m，3H)，7.27(d，1H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.0(MH+). 實(shí)施例246 流程15
實(shí)施例246N-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
在氮?dú)夥障?，將如?shí)施例14中所述制備的N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(198mg，0.39mmol)、碘化銅(I)(90mg，0.47mmol)、1S，2S-N1，N2-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(25mg，0.17mmol)、碳酸銫(270mg，0.83mmol)和咪唑(40mg，0.59mmol)在二甲基甲酰胺(400μL)中的混合物在密封管中合并并加熱至110℃過夜。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物分配于飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間。過濾不溶性物質(zhì)并分離濾液的兩層。用乙酸乙酯進(jìn)一步提取含水相，而合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。生成的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(31mg，16％) 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.88(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90-7.70(m，8H)，7.65(m，2H)，7.45(m，3H)，7.12(s，1H)，2.30(s，3H).MS(EI)for C31H24N6O497.2(MH+). 實(shí)施例247 流程16
實(shí)施例2472-(2，6-二甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮
將5-硝基鄰苯二酸酐(1.0g，5.2mmol)和2，6-二甲基苯胺(0.65mL，5.3mmol)在乙酸(50mL)中的混合物于100℃加熱過夜(14h)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用用飽和的碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使產(chǎn)物溶于乙醇(50mL)，加入氯化錫(II)(1.4g，6.2mmol)，并將混合物加熱至回流5h。冷卻反應(yīng)混合物，通過加入2N氫氧化鈉水溶液使呈堿性。加入乙酸乙酯并分離各層。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到5-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)異二氫吲哚-1，3-二酮(0.93g，67％)，無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。

將2-氯代喹唑啉(0.62g，2.6mmol)和5-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)異二氫吲哚-1，3-二酮(0.69g，2.6mmol)在n-丁醇(10mL)中的混合物于120℃加熱直至所有的丁醇已被蒸發(fā)。加入額外的丁醇(10mL)并重復(fù)該過程兩次。反應(yīng)混合物冷卻后，加入水(20mL)。通過抽吸過濾收集形成的沉淀。加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)以溶解固體，其經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.26g，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.80(m，1H)，8.42(m，1H)，7.96(m，1H)，7.90(m，2H)，7.85(m，1H)，7.81(m，2H)，7.65(m，3H)，7.50(m，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，2H)，2.10(s，6H).MS(EI)for C30H22N4O2471.0(MH+). 實(shí)施例248 流程17
4-[(4-環(huán)己基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺
向含有在無(wú)水乙醚(10mL)中的環(huán)己基氯化鎂(26mL，51mmol)的圓底燒瓶中滴加入2-氨基苯甲腈(2.0g，17mmol)的無(wú)水乙醚溶液。將該混合物于室溫下攪拌2h，然后冷卻至0℃，加入氯代甲酸甲酯(2.6mL，34mmol)在無(wú)水乙醚(10mL)中的溶液。使該反應(yīng)混合物回溫至室溫并攪拌2天。用1N鹽酸猝滅反應(yīng)，并攪拌30min。通過真空過濾收集形成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到4-環(huán)己基喹唑啉-2(1H)-酮(545mg，14％)，為褐色固體。

將4-環(huán)己基喹唑啉-2(1H)-酮(500mg，2.2mmol)和磷酰氯(10mL，111mmol)的混合物加熱至回流1h。減壓除去揮發(fā)物，然后殘留物用冰水處理并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用飽和的氯化鈉洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，并向該殘留物中加入4-氨基苯甲酸(300mg，2.2mmol)、三乙胺(435μL，3.0mmol)和n-丁醇(5mL)。將該混合物加熱至140℃25min。將混合物冷卻至室溫并用乙醚研磨。通過真空過濾收集殘留的固體，用乙醚洗滌并干燥，得到4-(4-環(huán)己基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(370mg，48％)，為灰白色固體。

向4-(4-環(huán)己基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(300mg，0.86mmol)、HATU(327mg，0.86mmol)和Hunig′s堿(555μL，4.3mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的攪拌的混合物中加入2，6-二甲基苯胺(620mg，5.12mmol)，將該反應(yīng)物加熱至50℃過夜。使該混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用1N碳酸氫鈉和5％氯化鋰水溶液洗滌，然后用1N鹽酸提取。合并的酸性洗液用1N氫氧化鈉中和并用二氯甲烷提取。這些合并的有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。獲得的殘留物經(jīng)從甲醇中重結(jié)晶純化，得到4-[(4-環(huán)己基喹唑啉-2-基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺，為白色固體(99.8mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.94(m，5H)，7.82-7.71(m，2H)，7.58-7.49(br s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.16-7.12(m，3H)，3.53-3.44(m，1H)，2.65-2.59(s，5H)，2.31(s，6H)，2.04-1.91(m，4H)，1.89-1.70(m，3H)，1.60-1.31(m，3H).MS(EI)for C29H30N4O451.0(MH+). 實(shí)施例249 流程18
N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
將可市售獲得的7-芐基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.18g，8.5mmol)和磷酰氯(25mL，0.27mol)的溶液于110℃攪拌18h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物用濃氫氧化銨處理直至呈堿性，用乙酸乙酯提取和合并的有機(jī)層用飽和的氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到7-芐基-2，4-二氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶，為灰色固體，其無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。

向含有7-芐基-2，4-二氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶(578mg，1.96mmol)的圓底燒瓶中加入苯基硼酸(260mg，2.13mmol)、二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)-鈀(II)(與二氯甲烷的復(fù)合物，160mg，0.32mmol)、三乙胺(600μL，4.3mmol)、二甲氧基乙烷(20mL)和水(0.5mL)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃14h，然后冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。該物質(zhì)經(jīng)快速柱層析純化，得到7-芐基-2-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶(210mg，32％)。

向含有7-芐基-2-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶(73mg，0.22mmol)的圓底燒瓶中加入可市售獲得的4-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺(56mg，0.23mmol)、二乙酰氧基鈀(II)，(12mg，0.05mmol)、二-叔-丁基(苯基)膦(39mg，0.13mmol)、碳酸銫(125mg，0.38mmol)和甲苯(5mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃14h，然后冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。該物質(zhì)經(jīng)快速柱層析純化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺(60mg，50％)，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.53(s，1H)，7.93(m，4H)，7.61(m，2H)，7.50(m，3H)，7.29(m，5H)，7.11(m，3H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，2.90(m，2H)，2.81(m，2H)，2.17(s，6H).MS(EI)forC35H33N5O540.3(MH+). 實(shí)施例250 流程19
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
將如在實(shí)施例249中所述制備的N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺(60mg，0.11mmol)、1，4-環(huán)己二烯(11μL，0.11mmol)和10％披鈀碳(8mg)在乙醇(2mL)中的混合物加熱至80℃過夜、冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。生成的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(31mg，62％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.52(s，1H)，7.96(m，4H)，7.62(m，2H)，7.52(m，3H)，7.11(m，3H)，3.75(m，2H)，3.05(m，2H)，2.79(m，2H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C28H27N5O450.2(MH+).
采用實(shí)施例249和250中描述的方法，制備下列化合物。

實(shí)施例251N-(2，6-二甲基苯基)-4-{[4-苯基-6-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，10.05(m，1H)，9.54(s，1H)，7.93(m，4H)，7.69-7.29(m，9H)，7.11(m，3H)，4.57-4.26(m，2H)，3.76-3.56(m，2H)，2.92-2.62(m，4H)，2.17(s，6H).MS(EI)forC35H33N5O540.3(MH+).
實(shí)施例252N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.53(s，1H)，7.92(m，4H)，7.67(m，2H)，7.52(m，3H)，7.11(m，3H)，3.87(m，2H)，2.89(m，2H)，2.63(m，2H)，2.17(s，6H).MS(EI)for C28H27N5O450.1(MH+). 實(shí)施例253 流程20
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
將2-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯(15.6g，0.10mol)、脲(9.0g 0.15mol)和鹽酸(37％，aqueous，5mL)在EtOH(100mL)中的溶液加熱至80℃24h。使混合物冷卻至室溫并通過過濾收集沉淀并干燥，得到6，7-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮(11.1g，73％)，為白色固體。

將6，7-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮(10.0g，0.66mol)和磷酰氯(300mL)的攪拌的混合物加熱至105℃30min。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并緩慢傾入冰/水混合物中。通過過濾收集形成的固體，用水(50mL)洗滌并減壓干燥，得到2，4-二氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶(8.5g，74％)，為灰白色固體。

向含有2，4-二氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶(1.85g，10.5mmol)的圓底燒瓶中加入苯基硼酸(1.43g，11.8mmol)、二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)-鈀(II)(與二氯甲烷的復(fù)合物)(800mg，0.98mmol)、三乙胺(4.1mL，29mmol)、二甲基甲酰胺(30mL)和水(2mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃14h，然后冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。該物質(zhì)經(jīng)快速柱層析純化，得到2-氯-4-苯基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶(1.25g，52％)，為灰白色固體。

向2-氯-4-苯基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶(1.3g，5.4mmol)在2-丙醇(30mL)的攪拌的混合物中加入4-氨基苯甲酸(0.82g，6.0mmol)并將混合物加熱至回流4h。使該混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀，用2-丙醇洗滌并干燥，得到中間體苯甲酸，為黃色固體(1.5g，84％)。將部分該中間體(1.3g，3.9mmol)用2，6-二甲基苯胺(498mg，4.12mmol)、三乙胺(2.1mL，15mmol)和HATU(1.91g，5.00mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中處理。將攪拌的混合物加熱至80℃過夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋并用水提取。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉洗滌并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。生成的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(1.18g，69％)，為淡黃色固體。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(m，6H)，7.56(m，3H)，7.17(m，3H)，3.18(m，2H)，2.98(m，2H)，2.25(s，6H)，2.17(m，2H).MS(EI)for C28H26N4O435.2(MH+). 實(shí)施例254 流程21
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
將2，4二氯喹唑啉(200mg，1.00mmol)和嗎啉(131mg，1.50mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?min。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和5％氯化鋰水溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑得到白色固體。將該物質(zhì)和4-氨基苯甲酸(119mg，0.868mmol)在n-丁醇(2.5mL)中的混合物加熱至135℃直至蒸發(fā)掉丁醇。收集固體殘留物并用水洗滌，得到灰白色固體4-(4-嗎啉代喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(303mg，100％)，其無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。將該物質(zhì)與2，6-二甲基苯胺(210mg，1.73mmol)、Hunig′s堿(300μL，1.72mmol)和HATU(329mg，0.865mmol)在DMF(5mL)中合并，加熱混合物至65℃過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用水提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。生成的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到白色固體N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(120mg，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(bs，1H)，9.70(bs，1H)，8.05-8.01(m，3H)，7.83-7.79(m，3H)，7.63(d，1H)，7.40(t，1H)，7.13(s，3H)，3.97(bs，4H)，3.84-3.82(m，4H)，2.19(s，6H).MS(EI)for C27H27N5O2454.0(MH+).
實(shí)施例255采用實(shí)施例254中描述的方法，制備N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，4H)，7.86(d，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.35(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，3.88-3.86(m，4H)，3.77-3.75(m，4H)，3.70-3.68(m，4H)，3.58(s，2H)，2.55(bs，4H)，2.29(s，3H)，1.97(s，2H).MS(EI)forC31H34N6O3539.0(MH+). 實(shí)施例255 流程22
N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺。于室溫下，向苯基溴化鎂(8.46mL，3.0M在乙醚中，25.4mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中緩慢加入2-氨基煙酰腈(nicotinonitrile)(1.01g，8.46mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10mL)溶液。將該混合物于室溫下攪拌2h，然后在冰水浴中冷卻至0℃。向該混合物中緩慢加入氯代甲酸甲酯(1.31mL，16.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10mL)溶液，以使內(nèi)溫決不超過0℃。加入完成后，使該混合物升溫至室溫過夜，然后用3N鹽酸猝滅?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用飽和的氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到中間體(215mg，11％)，為黃色固體，其無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。將該物質(zhì)與磷酰氯(5mL)合并，將混合物加熱至110℃1h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)物，得到2-氯-4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶(233mg，100％)，為黃色固體。

將2-氯-4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶(233mg，0.965mmol)、4-氨基苯甲酸(133mg，0.965mmol)、Hunig′s堿(300μL，1.72mmol)和n-丁醇(5mL)的混合物加熱至138℃30min。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到中間體酸，為黑色油狀物，將其用2，6-二甲基苯胺(88mg，0.73mmol)、Hunig′s堿(100μL，0.57mmol)和HATU(137mg，0.36mmol)在DMF(1mL)中處理。將混合物加熱至60℃過夜。使該反應(yīng)物冷卻至室溫，經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(29.6mg，18％)，為黃色固體 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(d，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.20(d，2H)，8.05(d，2H)，7.86-7.84(m，2H)，7.67-7.61(m，3H)，7.51(dd，1H)，7.13(s，3H)，2.27(s，6H).MS(EI)for C28H23N5O446.0(MH+).
實(shí)施例256采用實(shí)施例255中描述的方法，制備N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.77(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.21(d，2H)，8.02(d，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.68-7.64(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.11-7.10(m，1H)，3.58(bs，4H)，3.44(s，2H)，3.26(bs，4H)，2.23(s，3H).MS(EI)for C32H30N6O2531.0(MH+). 生理學(xué)實(shí)施例 生理學(xué)實(shí)施例1 Light II測(cè)定
SHh-Smo測(cè)定為在SHh Light II細(xì)胞系(NIH-3T3)(可自美國(guó)組織培養(yǎng)物中心(American Tissue Culture Center)(ATCC)獲得)中進(jìn)行的基于細(xì)胞的報(bào)道基因測(cè)定。這種細(xì)胞系包含Gli-熒光素酶(螢火蟲)報(bào)道基因，其用重組體hedgehog蛋白的N-末端片段或小分子激動(dòng)劑HhAg1.5刺激后，顯示6-14-倍的誘導(dǎo)(Frank-Kamenetsky等.J Bio，2002，1，10.)。此外，這種細(xì)胞系含有組成型表達(dá)的renilla熒光素酶報(bào)道基因(通過CMV啟動(dòng)子)，其可用作檢測(cè)任何非-特異性化合物作用，包括細(xì)胞毒性的示值讀數(shù)。

將試驗(yàn)化合物在DMSO中系列稀釋，將1.5μL等分試樣轉(zhuǎn)移至384-孔的非-結(jié)合板中。將化合物用85μL測(cè)定培養(yǎng)基(DMEM+0.5％FBS，5mM Hepes，1％NEAA，1％PenStrep，0.8％Geneticin)稀釋。通過加入50μL測(cè)定培養(yǎng)基(240個(gè)細(xì)胞/μL)至白色TC包被的384-孔板(最終細(xì)胞濃度為12,000個(gè)細(xì)胞/孔)中制備細(xì)胞板。將細(xì)胞板于37℃培養(yǎng)過夜。

從細(xì)胞板中除去培養(yǎng)基并將在測(cè)定培養(yǎng)基+rSHh(1.5μg/孔)的30μL化合物加入到細(xì)胞板中。將所述板于37℃培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)過夜后，從細(xì)胞板抽吸培養(yǎng)基并將20μL熒光素酶培養(yǎng)基(Bright-glo，Promega)加入到細(xì)胞中。將細(xì)胞培養(yǎng)5分鐘，在EnvisionTM讀板儀(PerknElmer)上，使用熒光素酶檢測(cè)方案進(jìn)行檢測(cè)。將IC50值計(jì)算為rSHh刺激的細(xì)胞與未刺激的細(xì)胞比較的熒光素酶信號(hào)的百分比抑制。

在該測(cè)定法中測(cè)試本發(fā)明化合物并證實(shí)其調(diào)節(jié)Hedgehog途徑活性的能力。在表1描述的化合物均經(jīng)過該測(cè)定法測(cè)試并具有低于約2μM的活性。下列實(shí)施方案涉及化合物本身及其在治療方法中的用途。例如，在一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Light II測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約2000nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Light II測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約250nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Light II測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約100nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Light II測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約30nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在LightII測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約20nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Light II測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約10nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Light II測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約5nM或更小的表1中的化合物。


生理學(xué)實(shí)施例2 Daoy-Gli1測(cè)定
Daoy為通過誘導(dǎo)許多基因包括途徑組成Gli1和PTCH1對(duì)聲處理的hedgehog響應(yīng)的人成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞系。這種測(cè)定法測(cè)定人腫瘤細(xì)胞系中內(nèi)源性靶基因的Hh-特異性誘導(dǎo)。激活GPCR-樣受體Smoothened(Smo)中的突變發(fā)現(xiàn)于約40％的散發(fā)性BCC(6，12-14)和25％的原發(fā)性神經(jīng)外胚層(neuroectodermal)腫瘤(12，14)中。突變體Smo受體在Daoy成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞系(W353L和S533N)中的增強(qiáng)的表達(dá)導(dǎo)致升高的途徑活性，其不被rSHh-N的增加進(jìn)一步誘導(dǎo)。這些基因改造的細(xì)胞系，Daoy_Smo_W535L和Daoy_Smo_S533N，被用于評(píng)價(jià)化合物抑制病理學(xué)相關(guān)的突變體受體功能的能力。

將Daoy細(xì)胞以3x104個(gè)細(xì)胞/孔平鋪于96-孔板的MEM/10％FCS中，第二天使細(xì)胞在MEM/0.05％FCS中經(jīng)歷血清饑餓(serum-starved)24hrs。隨后用50μg/mL rSHh-N在MEM/0.05％FCS/0.3％DMSO(加或減化合物)中處理細(xì)胞24hrs。KAAD-環(huán)杷明為對(duì)照的拮抗劑。本發(fā)明化合物的起始劑量為1000nM。化合物的處理采用4倍系列稀釋液的6-點(diǎn)劑量，按照一式三份進(jìn)行。下列化合物的處理、mRNA分離、cDNA合成和

反應(yīng)用下列試劑盒進(jìn)行mRNA CatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用針對(duì)Gli1(靶)和β2-巨球蛋白(對(duì)照)的雙重探針(duplexed probes)進(jìn)行一式四份的

反應(yīng)。采用該方案，通過rSHh的Gli1誘導(dǎo)一般為10倍-20倍。

本發(fā)明化合物以該測(cè)定法進(jìn)行測(cè)試并顯示調(diào)節(jié)Hedgehog途徑活性的能力。下列實(shí)施方案涉及化合物本身及其在治療方法中的用途。例如，在一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約2800nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約1000nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約450nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約200nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約50nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約20nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約10nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約6nM或更小的表1中的化合物。在另一實(shí)施方案中，Hedgehog途徑調(diào)節(jié)劑選自在Daoy-Gli1測(cè)定中具有細(xì)胞活性為約4nM或更小的表1中的化合物。
生理學(xué)實(shí)施例3 基于Hedgehog細(xì)胞的示值讀數(shù)在KYSE-180細(xì)胞中的實(shí)時(shí)PCR

測(cè)定
KYSE-180細(xì)胞為如通過誘導(dǎo)許多Hh-響應(yīng)基因，包括途徑Gli1和PTCH1，所測(cè)定的對(duì)SHh刺激顯示響應(yīng)的人食管癌細(xì)胞系。這種測(cè)定法測(cè)定人腫瘤細(xì)胞系中內(nèi)源性靶基因的Hh-特異性誘導(dǎo)。

將KYSE-180細(xì)胞以1.4x105個(gè)細(xì)胞平鋪于96-孔板中的RPMI/10％FCS中。第二天使細(xì)胞在MEM/0.05％FCS經(jīng)歷血清饑餓(serum-starved)24hrs。隨后在MEM/0.05％FCS/0.3％DMSO(加或減化合物)中處理細(xì)胞24hrs?；衔锏奶幚聿捎?倍系列稀釋液的6-點(diǎn)劑量響應(yīng)，按照一式三份進(jìn)行。下列化合物的處理、mRNA分離、cDNA合成和

反應(yīng)用下列試劑盒進(jìn)行mRNA CatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用針對(duì)Gli1(靶)和β2-巨球蛋白(對(duì)照)的雙重探針進(jìn)行一式四份的

反應(yīng)。采用該方案，對(duì)KYSE-180細(xì)胞的通過rSHh的Gli1誘導(dǎo)一般為5倍-10倍。
生理學(xué)實(shí)施例4 基于Hedgehog細(xì)胞的示值讀數(shù)Gli1、Gl2和Gli3蛋白聚集
已顯示Gli1和Gli2兩者主要作為轉(zhuǎn)錄激活劑的功能，升高的Hh信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致活性Gli1和Gli2蛋白的聚集。在另一方面，Gli3具有轉(zhuǎn)錄激活劑和阻遏劑兩種功能。在Hh信號(hào)傳導(dǎo)的缺失下，較大的Gli3激活劑(Gli3A，190kDa)被加工成較小的阻遏劑形式(Gli3R，85kDa)，而刺激途徑導(dǎo)致在以損失Gli3R為代價(jià)的情況下的Gli3A的聚集。評(píng)價(jià)Hh-響應(yīng)細(xì)胞系在體外和體內(nèi)(得自腫瘤異種移植物)的最接近的示值讀數(shù)的水平提供對(duì)途徑激活的直接的示值讀數(shù)。
生理學(xué)實(shí)施例5 基于Hedgehog細(xì)胞的示值讀數(shù)Gli1、G12和Gli3蛋白聚集免疫沉淀(IP)-Western方案
于4℃，在20μL蛋白G-包被的Sepharose珠(Amersham)的存在下，將3μg捕捉抗體(抗-Gli1(AF3324，R&D Systems，抗-Gli2(sc-28674，Santa Cruz Biotechnology)或抗-Gli3(sc-20688，Santa CruzBiotechnology)與得自澄清的溶胞產(chǎn)物(來自腫瘤或細(xì)胞-基研究)的2000μg總蛋白分別培養(yǎng)過夜。用溶胞緩沖液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，150mM NaCl，1％Triton X-100，0.1％SDS，0.5％脫氧膽酸鈉，1mMEDTA，50mM NaF，1mM焦磷酸鈉，1mM原釩酸鈉，2mM苯基甲基磺酰氟，10μg/ml抑肽酶，5μg/mL亮肽素和5μg/mL胃蛋白酶抑制劑A)洗滌珠4次。將捕捉的珠與20μL LDS樣品緩沖液和還原劑混合并于75℃加熱10分鐘。將樣品裝載于Criterion 4-12％Bis-Tris凝膠(Biorad)中，并將蛋白轉(zhuǎn)移至硝基纖維素膜。通過于4℃將一次抗體(抗-Glil(sc-20687，Santa Cruz Biotechnology，抗-Gli2(sc-28674，SantaCruz Biotechnology)或抗-Gli3(sc-20688，Santa Cruz Biotechnology))以1∶200的稀釋度在5％非-脂乳/TBST印跡過夜來檢測(cè)Gli蛋白。用TBST洗滌斑點(diǎn)3次并使用ReliaBLOT試劑盒(WB 120，Bethyl Labs)，用HRP-綴合抗-兔抗體在5％非-脂乳/TBST)印跡60min。在室溫下用SuperSignal West Pico試劑盒(Pierce)探測(cè)膜5分鐘并暴露于薄膜。使用ImageQuant TL進(jìn)行定量。
生理學(xué)實(shí)施例6-9 藥效學(xué)異種移植腫瘤模型Daoy人成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞系
將人Daoy成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞系基因改造為過度表達(dá)聲處理的hedgeghog(SHh-N)的N-末端域。具有升高水平的SHh(經(jīng)

分析證實(shí))的該細(xì)胞系的單一克隆(克隆4)基于高水平的Gli1和Ptch1 mRNA的體外表達(dá)來選擇。而且，該克隆作為在雌性無(wú)胸腺小鼠中的異種移植物生長(zhǎng)的分析揭示，如用種特異性引物在實(shí)時(shí)PCR

測(cè)定所評(píng)價(jià)的，當(dāng)與包含親本Daoy細(xì)胞系的腫瘤比較時(shí)，人和小鼠Hh響應(yīng)基因(Gli1和Ptch1)的水平升高。因此，該細(xì)胞系被用于評(píng)價(jià)hedgehog途徑抑制劑調(diào)節(jié)體內(nèi)該途徑的活性。

通過植入5x106個(gè)細(xì)胞(in HBSS)+50％Matrigel(在HBSS中)至裸鼠后腹側(cè)內(nèi)生成皮內(nèi)(ID)腫瘤。通過口服管飼法(po)將化合物給予攜帶腫瘤的小鼠。于不同的時(shí)間點(diǎn)收集腫瘤，接著分離RNA，合成cDNA和與試劑盒進(jìn)行

反應(yīng)，所述試劑盒分別含有mRNACatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用針對(duì)Gli1(靶)和GAPDH(對(duì)照)的雙重探針進(jìn)行一式四份的

反應(yīng)。此外，收集全血，制備用于化合物的生物分析的血漿。也進(jìn)行粗制腫瘤溶胞產(chǎn)物的生物分析。
Panc-1人胰腺癌細(xì)胞系
已發(fā)現(xiàn)Panc-1人胰管腺癌細(xì)胞表達(dá)SHh配體。小鼠Hh響應(yīng)基因(Gli1和Ptch1)在雌性裸鼠宿主中上調(diào)鼠胃室中的Panc-1腫瘤生長(zhǎng)，給予Hh途徑抑制劑減少小鼠Gli1和Ptch1的表達(dá)水平。相反，在Hh抑制劑給予攜帶Panc-1腫瘤的小鼠后，未觀察到人Hh響應(yīng)基因的明顯抑制。因此，Panc-1異種移植腫瘤代表臨床學(xué)上相關(guān)的胰腺腫瘤模型，該腫瘤分泌SHh和調(diào)節(jié)Hh途徑在基質(zhì)隔室支持腫瘤生長(zhǎng)的活性。絕大多數(shù)人胰腺癌及其前兆損傷異常地表達(dá)SHh。此外，已顯示前列腺異種移植腫瘤模型中SHh的增強(qiáng)表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。為體內(nèi)移植，將在100μL冷Hanks平衡鹽溶液中的3x 106個(gè)細(xì)胞注射入雌性裸鼠的右后腹側(cè)。
HT-29人結(jié)腸癌癥細(xì)胞系
HT29細(xì)胞代表分化的人結(jié)腸腺癌。文獻(xiàn)已有報(bào)道該細(xì)胞系對(duì)外源性SHh刺激有反應(yīng)。分析顯示SHh和IHh配體的過度表達(dá)。在生長(zhǎng)于雌性裸小鼠宿主中的Panc-1腫瘤中，小鼠Hh響應(yīng)基因(Gli1和Ptch1)在小鼠基質(zhì)隔室中被上調(diào)，而Hh途徑抑制劑的給予減少小鼠Gli1和Ptch1的表達(dá)水平。相反，在Hh抑制劑給予攜帶HT-29腫瘤的小鼠后，未觀察到人Hh響應(yīng)基因的明顯抑制作用。因此，HT-29異種移植腫瘤代表臨床上-相關(guān)的結(jié)腸腫瘤的模型，該腫瘤分泌SHh并調(diào)節(jié)Hh途徑在支持腫瘤生長(zhǎng)的鼠基質(zhì)隔室中的活性。文獻(xiàn)已報(bào)道SHh途徑的失調(diào)非常頻繁地發(fā)現(xiàn)于人結(jié)腸直腸癌中。此外，已顯示SHh在前列腺異種移植腫瘤模型中的增強(qiáng)的表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，HT-29異種移植腫瘤是研究SHh途徑抑制劑在人結(jié)腸直腸腺癌中的作用的相關(guān)模型。為在體內(nèi)植入，將在100μL冷的Hanks平衡鹽溶液中的2x106個(gè)細(xì)胞注射到雌性裸小鼠的右后腹側(cè)。
U-87MG人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系
先前在文獻(xiàn)中已描述U-87MG細(xì)胞系在體內(nèi)和體外研究中對(duì)Smo抑制劑cylopamine治療有響應(yīng)。此外，報(bào)道該細(xì)胞系表達(dá)許多stemness基因，指示存在腫瘤干細(xì)胞，其可對(duì)腫瘤在化療后的自我更新和再生長(zhǎng)有響應(yīng)。用于臨床來源的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的干細(xì)胞的重要性已經(jīng)很好地確立，和用Hh抑制劑靶向該細(xì)胞群體可提供治療優(yōu)點(diǎn)。因此，U-87MG球狀胚細(xì)胞瘤(globlastoma)異種移植物可提供有價(jià)值的和相關(guān)的動(dòng)物模型，以用于檢測(cè)Hh途徑抑制劑對(duì)干細(xì)胞-驅(qū)動(dòng)的再生長(zhǎng)和CNS腫瘤的化療抗性的作用。為在體內(nèi)植入，將在100μl冷的Hanks平衡鹽溶液中的2x106個(gè)細(xì)胞注射到雌性裸小鼠的右后腹側(cè)。
生理學(xué)實(shí)施例10 藥效學(xué)研究方案
如上所述使裸小鼠生成皮下異種移植腫瘤。將化合物以制劑形式通過管飼口服(po)給予攜帶腫瘤的小鼠，所述制劑特別用于每種化學(xué)支架，其隨著溶液到均勻的懸浮液的不同而變化。在不同的時(shí)間點(diǎn)收集腫瘤，接著用試劑盒分離RNA，合成cDNA并進(jìn)行

反應(yīng)，所述試劑盒分別為mRNA CatcherTM(Invitrogen)和

(Applied Biosystems)。使用對(duì)小鼠和人Gli1、Ptch1和GAPDH(對(duì)照)的種-特異性特探針進(jìn)行一式四份的

反應(yīng)。收集全血和粗制腫瘤溶胞產(chǎn)物并準(zhǔn)備用于測(cè)定試驗(yàn)化合物的濃度的生物學(xué)分析 生理學(xué)實(shí)施例11-12功效研究方案單一藥物治療
用于這些研究的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括以基于PD研究，期望可調(diào)節(jié)Hh信號(hào)傳導(dǎo)途徑的劑量范圍口服給予Smo抑制劑。當(dāng)創(chuàng)立的固體腫瘤達(dá)到～100mg時(shí)，開始實(shí)施該劑量方案。通過以循環(huán)方式(q2d或q3d)給予所述化合物，也可進(jìn)行備選劑量方案的探索。整個(gè)給藥期為14天，每周兩次測(cè)量腫瘤大小并每日測(cè)量體重。通過每日測(cè)量體重監(jiān)測(cè)在這些研究中的耐受性。收集用于臨床化學(xué)和血液學(xué)分析的血清樣品并測(cè)定血漿中化合物濃度的曲線。
與標(biāo)準(zhǔn)化療劑聯(lián)合和/或順序治療
癌癥干細(xì)胞被定義為離散的細(xì)胞群體，其表達(dá)特異性細(xì)胞-表面標(biāo)記物并顯示高度增加的存活力、自我更新和致腫瘤性。這些癌癥干細(xì)胞，在文獻(xiàn)描述的某些實(shí)驗(yàn)過程中，已顯示對(duì)目前使用的化療產(chǎn)生了抗性。在文獻(xiàn)中，已表明hedgehog途徑對(duì)于乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤和在多發(fā)性骨髓瘤中干細(xì)胞的更新是不可缺少的。而且，在涉及食管癌模型中的化療的文獻(xiàn)中描述了Hh信號(hào)傳導(dǎo)的上調(diào)。胰腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤為最耐受化療的人惡性腫瘤，且stemness基因在兩種腫瘤類型的臨床樣品以及在異種移植模型中的表達(dá)模式(″stemness標(biāo)記(signature)″)在文獻(xiàn)中有描述。這些腫瘤模型被用于確認(rèn)，是否Hh途徑的抑制劑在聯(lián)合治療中給藥時(shí)可增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化療劑的效果或在給予化療后順序使用時(shí)延遲腫瘤的再生長(zhǎng)?？勾x劑治療(如吉西他濱)被聯(lián)合用于Panc-1胰腺癌，而替莫唑胺(一種烷化劑)被用于U-87MG成膠質(zhì)細(xì)胞瘤異種移植模型。

在同時(shí)的聯(lián)合治療中，Hh途徑抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療劑(吉西他濱或替莫唑胺)聯(lián)合給予。進(jìn)行單一的藥物治療以評(píng)價(jià)所述合物在聯(lián)合用藥時(shí)的潛在的增效或協(xié)同作用。當(dāng)創(chuàng)立的固體腫瘤達(dá)到-100mg時(shí)，開始給藥方案。整個(gè)給藥期為14天，每周兩次測(cè)量腫瘤大小并每日測(cè)量體重。通過每日測(cè)量體重監(jiān)測(cè)在這些研究中的耐受性。收集用于臨床化學(xué)和血液學(xué)分析的血漿樣品并測(cè)定血漿中化合物濃度的曲線。

在順序給藥方案中，給予單一的藥物標(biāo)準(zhǔn)化療劑(吉西他濱或替莫唑胺)，持續(xù)14天以抑制腫瘤生長(zhǎng)和/或誘導(dǎo)腫瘤消退。在標(biāo)準(zhǔn)化療劑治療后，給予Hh抑制劑以確定其對(duì)腫瘤再生長(zhǎng)的作用。在標(biāo)準(zhǔn)化療完成或一定的″off-treatment″期后，可立即開始Hh抑制劑的治療。當(dāng)創(chuàng)立的固體腫瘤達(dá)到～100mg時(shí)，開始給藥方案。整個(gè)給藥期為14天，每周兩次測(cè)量腫瘤大小并每日測(cè)量體重。通過每日測(cè)量體重監(jiān)測(cè)在這些研究中的耐受性。收集用于臨床化學(xué)和血液學(xué)分析的血清樣品并測(cè)定血漿中化合物濃度的曲線。
免疫組織化學(xué).
在功效研究結(jié)束時(shí)，切除腫瘤并進(jìn)行誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(TUNEL)、微脈管密度CD31染色)、細(xì)胞增殖(Ki67染色)和壞死(蘇木精/曙紅染色)的組織學(xué)檢查。此外，對(duì)表達(dá)SHh途徑(Gli1，SHh，Smo)和癌癥干細(xì)胞的生物標(biāo)記物(eg.Nestin，CD 131，ALDH)的腫瘤切片進(jìn)行染色。通過每日測(cè)量體重監(jiān)測(cè)在這些研究中的耐受性。收集用于臨床化學(xué)和血液學(xué)分析的血清樣品并測(cè)定血漿中化合物濃度的曲線。

為清楚和理解的目的，通過說明和實(shí)施例已詳細(xì)地描述了上述的發(fā)明。在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)可進(jìn)行各種修改和修飾，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。因此，應(yīng)該理解，以上描述旨在舉例說明而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)依據(jù)以上說明書來確定。而應(yīng)依據(jù)以下所附的權(quán)利要求書，以及這樣的權(quán)利要求所主張的等同物的范圍來確定。本申請(qǐng)引用的所有的專利、專利申請(qǐng)和出版物通過多方面的引用其全文而結(jié)合到本文中，如同每一單獨(dú)的專利、專利申請(qǐng)和出版物被分別提出一樣。
權(quán)利要求
1.式I化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，其中
R1為烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選被1、2或3個(gè)R6取代；
R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的喹唑啉基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；或
R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基，或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一個(gè)在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代、羥基、雜環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)烷基和被烷基取代的雜環(huán)烷基；或
R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基或6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚三烯并[d]嘧啶基；或
R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氫吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一個(gè)在5-、6-、7-和8-位上被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基和任選取代的苯基烷基；
當(dāng)R6存在時(shí)，各R6獨(dú)立選自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；其中所述雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為雜環(huán)烷基烷基的部分，任選被烷基或烷氧基羰基取代；
R40為氫或烷基；
R50選自
n1為0、1或2；
當(dāng)R5存在時(shí)，各R5獨(dú)立為烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代、硝基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基烷基氧基；其中各雜環(huán)烷基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R5中的另一個(gè)基團(tuán)的部分，任選獨(dú)立地被烷基或烷氧基羰基取代；
R4a為氫或烷基；
R4為被1個(gè)R8取代且另外被1或2個(gè)R8a取代的雜芳基；R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；R4為被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；或R4為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基；
R17為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(任選被1或2個(gè)選自烷基和烷氧基羰基的基團(tuán)取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；其中各苯基，無(wú)論是單獨(dú)或作為R17中的基團(tuán)的部分，被1、2或3個(gè)R9a取代；
R18為氫、鹵代或烷基；
R18a為氫或烷基；
R18b為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R18b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基；
R19為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R19為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基；
R20為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蛲檠趸驶?br> R20a為氫或烷基；
R20b為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R20b為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基；
R21為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R21為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基，或R21為被烷基或烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基；
R22為被1、2或3個(gè)R9a取代的苯基，或R22為被1、2或3個(gè)R8a取代的雜芳基；
各R8獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b；
各R8a獨(dú)立為氫、鹵代，或R8；
各R9a獨(dú)立為氫、R9b，或R9c；
R29為R9b或R9c；前提是，當(dāng)R1為未取代的苯基和當(dāng)R1為被獨(dú)立選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3個(gè)R6取代的苯基時(shí)，R29為R9b；
當(dāng)R9b存在時(shí)，各R9b獨(dú)立為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基氧基、氨基烷基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、任選取代的雜芳基、氰基、-C(O)R14，-CR14a(＝NR14b)、-C(＝NR24)R24a、-S(O)2NR13R13a、-NR23C(O)R23a-C(O)NR12R12a，或被1或2個(gè)R11取代的烷基；
當(dāng)R9c存在時(shí)，各R9c獨(dú)立為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵代、羥基、烷氧基、氰基、硝基或苯基羰基；
各R11獨(dú)立選自羥基、-NR15R15a、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烷基；
R12為氫或烷基和R12a為氫、羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1、2或3個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的苯基和任選取代的苯基烷基；
R13為氫或烷基；
R13a為烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
各R14獨(dú)立為氫、烷基、羥基、烷氧基、任選取代的雜芳基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基；
各R14a為氫或烷基；
R14b為烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任選取代的雜環(huán)烷基；
R15為氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或鹵代烷基；
R15a為氫、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的苯基烷基；
R23為氫或烷基；
R23a為氫、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基；
R24為氫或烷基、羥基或烷氧基；和R24a為羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自N-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R40為氫且R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1或2個(gè)基團(tuán)任選取代的喹唑啉基，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵代和羥基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
4.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物選自
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3與它們連接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為烷基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的雜芳基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為被1、2或3個(gè)R6任選取代的環(huán)烷基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基烷基(任選被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為未取代的苯基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
11.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中R50為
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
13.根據(jù)式Ib的權(quán)利要求1的化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
14.權(quán)利要求12或13的化合物，其中R4被1個(gè)R8取代的雜芳基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
15.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
16.權(quán)利要求12或13的化合物，其中R4為被R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中各R9a獨(dú)立為氫或烷基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
18.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基和雜芳基任選被1、2或3個(gè)R6取代；R50為
R4為被1個(gè)R29取代且另外被1或2個(gè)R9a取代的苯基；R29為R9c；和各R9a獨(dú)立為氫或R9c；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
19.根據(jù)式Ic的權(quán)利要求1的化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
20.權(quán)利要求19的化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為被1個(gè)R6任選取代的烷基或雜芳基；R29為R9c，其中R9c為烷基；和各R9a獨(dú)立為氫或R9c，其中R9c為烷基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
22.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為被1或2個(gè)R6取代的苯基，其中各R6獨(dú)立為烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基烷基(任選被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；R29為R9c，其中R9c為烷基；和R9a為氫或R9c，其中R9c為烷基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
23.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為未取代的苯基；各R9a獨(dú)立為氫或烷基；和R29為R9b；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
24.權(quán)利要求22或23的化合物，其中R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
25.權(quán)利要求24的化合物，所述化合物選自N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺；N-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯甲酰胺；及其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
26.根據(jù)式II的權(quán)利要求1的化合物
其中R1為烷基；R1為被1或2個(gè)烷基任選取代的雜芳基；或R1為被1個(gè)下面的基團(tuán)取代的苯基甲基氨基、異丙基氨基、異丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、嗎啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基，或二甲基氨基甲基；或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選
作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
27.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
28.根據(jù)式III的權(quán)利要求1的化合物
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
29.權(quán)利要求28的化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中R1為未取代的苯基；n1為0；和R29為R9b，其中R9b為任選取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基氧基、-C(O)NR12R12a、-S(O)2NR13R13a、-C(O)R14、任選取代的雜芳基、-NR23C(O)R23a，或被1個(gè)R11取代的烷基；和其中
R11為羥基、-NR15R15a(其中R15為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基烷基和R15a為氫、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基甲基)、任選取代的雜環(huán)烷基，或任選取代的雜芳基；
R12為氫或烷基和R12a為氫、烷基、二烷基氨基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基或羥基烷基；或R12和R12a與它們連接的氮一起形成被1個(gè)下面的基團(tuán)任選取代的雜環(huán)烷基烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基烷基或苯基烷基(其中所述苯環(huán)任選被1個(gè)鹵代取代)；
R13為氫或烷基；
R13a為氫、烷基或二烷基氨基烷基；
R14為任選取代的雜環(huán)烷基烷基或任選取代的雜芳基烷基；
R23為氫或烷基；和
R23a為氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
31.權(quán)利要求30的化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
32.一種化合物，所述化合物選自
其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
33.一種制備權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括
a.使式8的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合
其中A和D獨(dú)立為CH或N，與式9的中間體反應(yīng)
得到式XI化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；并任選修飾任何R6、R29和R9a基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
b.使式11中間體或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合
其中A和D獨(dú)立為CH或N，與式NHR12R12a的中間體反應(yīng)，得到式8f化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R12b基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
c.使式13中間體或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合
其中A和D獨(dú)立為CH或N；與式NHR15R15a的中間體反應(yīng)，得到式XII化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R15基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
d.使式15a的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合
其中A和D獨(dú)立為CH或N；與式NH2R15的中間體反應(yīng)，得到式XIII化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R15基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
e.使式23的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合
其中A和D獨(dú)立為CH或N；與式R23aC(O)OH或R23aC(O)Cl的中間體反應(yīng)，得到式XIV的化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R23a基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
f.使式26的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合
其中A和D獨(dú)立為CH或N；與式R″B(OH)2的中間體反應(yīng)，其中R″為任選取代的雜芳基，得到式XV化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R9a和R12b基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
g.使式31的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合，
其中R1為環(huán)烷基和D為CH或N；與如上定義的式9中間體反應(yīng)，得到本發(fā)明的式XVI化合物
其中R29和R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義；和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R6、R1、R9a和R29基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合；或
h.使式33的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合，
其中R1為苯基或雜芳基，其中的每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)R6取代且R為烷基、烷氧基羰基、芐氧基羰基和任選取代的苯基烷基，與式34的中間體，或其鹽、水合物、溶劑合物或其組合反應(yīng)，
其中R29和R9a如在本發(fā)明的概述中對(duì)式I化合物的定義，得到本發(fā)明的式XVIIa化合物
和任選分離單獨(dú)的異構(gòu)體；和任選修飾任何R、R6、R1、R9a和R29基團(tuán)；和任選形成藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
34.一種組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其單一異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
35.一種治療由Hedgehog途徑中的蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予患有該疾病的患者治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其單一異構(gòu)體，以及任選一起的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病為增殖性疾病。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病為癌癥。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述癌癥選自基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、腦脊膜瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤、胃癌、食管癌、膽管癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、非-小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤和結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其單一異構(gòu)體；其中所述化合物任選作為藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，此外，涉及制備式I化合物的方法，以及使用式(I)化合物治療癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101679308SQ200880015660
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者S·巴塞奇, W·巴亞列, J·陳, S·埃普什泰恩, T·P·富爾塞思, T·P·許, B·G·金, J·W·利希, M·S·李, G·L·路易斯, M·B·麥克, G·曼, C·K·馬羅維, B·H·里奇維, J·C·桑加朗, X·施, C·S·塔克基, Y·王, Z·特斯費(fèi) 申請(qǐng)人:?？巳锇宋魉构?br>