專利名稱：(2s-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯的改進(jìn)合成的制作方法
專利說明(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯的改進(jìn)合成 本發(fā)明涉及制備(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)14-甲醇甲磺酸酯的改進(jìn)方法，這個(gè)化合物是制備apoB分泌/MTP抑制劑米瑞他匹(mitratapide)的一個(gè)關(guān)鍵中間體。
米瑞他匹是化合物(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮的INN(國際非專屬名稱)，具有如下結(jié)構(gòu)
米瑞他匹在WO-96/13499中被描述為化合物(40)，具有載脂蛋白B分泌和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制性質(zhì)，因此在肥胖癥治療中用作降脂劑。
WO-00/37463在第20頁的操作實(shí)施例A.7中公開了米瑞他匹的S-氧化物衍生物和制備中間體(18)(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯的過程。
(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯(以下稱為“化合物A”)具有如下結(jié)構(gòu)

化合物A 根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog命名法，其中1，3-二氧戊環(huán)上的取代基有(2S，4S)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
由于米瑞他匹的三個(gè)手性碳原子中有兩個(gè)位于1，3-二氧戊環(huán)上，有效地合成化合物A因此是高度理想的。
化合物A的制備在WO-00/37463的實(shí)施例A.6和A.7中是這樣描述的
根據(jù)WO-00/37463中實(shí)施例A.7中的過程，即在溶劑二氯甲烷中，(2S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮反應(yīng)，得到化合物A，收率為23.7％。
出乎意料是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在無溶劑的條件下進(jìn)行同樣的反應(yīng)，同時(shí)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^反應(yīng)混合物或者施加減壓以除去所述反應(yīng)過程中產(chǎn)生的丙酮，可以顯著改善所述反應(yīng)的收率。

正如實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例1進(jìn)一步證明的那樣，改進(jìn)的用于制備“化合物A”的過程的收率是64.8％，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)方法的收率23.7％是幾乎3倍增加。
甲磺酸在反應(yīng)中是作為催化劑使用。其他合適的催化劑是對(duì)甲苯磺酸一水合物、氯化氫、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、氯化氫的2-丙醇溶液、溴化氫的乙酸溶液或丙酸溶液。
此反應(yīng)中得到的反應(yīng)產(chǎn)物可以通過從合適的有機(jī)溶劑，如乙醇、2-丙醇、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中結(jié)晶來純化。
進(jìn)一步純化可通過如下進(jìn)行將結(jié)晶后獲得的產(chǎn)物溶于二異丙醚直到獲得均一的溶液，將所述溶液攪拌7天且向所述溶液中加入甲醇且濾出沉淀物。
試驗(yàn)部分 實(shí)施例1 將(2S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯(1摩爾)和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(0.8摩爾)的混合物在燒瓶中攪拌。加入甲磺酸(0.24摩爾)并且攪拌該反應(yīng)混合物，同時(shí)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^該反應(yīng)混合物(也可以在真空下攪拌該反應(yīng)混合物)。6小時(shí)后，停止攪拌反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物放置過夜。加入乙酸乙酯(1500毫升)，攪拌混合物直至變?yōu)榫?。然后依次用?200毫升)，Na2CO3水溶液(150毫升)，和水(150毫升)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層蒸干，殘留物從乙醇(1升)中結(jié)晶，得到固體殘留物。將該殘留物溶解于二異丙基醚(DIPE)并攪拌一周，然后加入甲醇，攪拌2小時(shí)后，將沉淀物濾出并干燥，獲得250.1克(64.8％)的(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯。
通過GC進(jìn)行色譜分析(HP5-柱，長25m，ID 320μm；膜厚0.52μm；在柱上；初始溫度50℃；以10℃/分鐘加熱至300℃)，顯示所述(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯的順式立體異構(gòu)體純度大于95％，反式立體異構(gòu)體純度低于5％。
權(quán)利要求
1.一種在催化劑存在的條件下通過(2S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮的反應(yīng)制備(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯的方法，其特征在于該反應(yīng)是在無溶劑條件下，同時(shí)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^反應(yīng)混合物或施加減壓來進(jìn)行的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該催化劑選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸一水合物、氯化氫、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、氯化氫的2-丙醇溶液、和溴化氫的乙酸溶液或丙酸溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中該催化劑是甲磺酸。
4.一種方法，藉此由權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法獲得的產(chǎn)物通過從選自乙醇、2-丙醇、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯的有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶來純化。
5.一種方法，藉此由權(quán)利要求4的方法獲得的產(chǎn)物通過將其溶于二異丙醚直到獲得均一的溶液，將所述溶液攪拌7天且向所述溶液中加入甲醇且濾出沉淀物來純化。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(2S-順式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇甲磺酸酯的改進(jìn)方法，這個(gè)化合物是制備apoB分泌/MTP抑制劑米瑞他匹(mitratapide)的一個(gè)關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07D405/14GK101679391SQ200880017239
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日
發(fā)明者W·F·M·菲利爾斯, W·L·A·弗斯塔彭, R·貝林克斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司