專利名稱：新型殺微生物劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防治或預(yù)防植物致病微生物對(duì)有用植物的侵染，其中式I化合物作為活性成分施用至植物、其部分或其所在地。本發(fā)明的式I化合物以低用量下的優(yōu)異活性而出眾，能被植物良好的耐受并且對(duì)環(huán)境安全。它們具有非常有用的治療、預(yù)防和系統(tǒng)特性，并且用于保護(hù)許多有用植物。式I化合物可用于抑制或破壞發(fā)生在不同有用植物作物的植物上或植物部分上的病害(果實(shí)、花、葉、莖、塊莖、根)，而同時(shí)還保護(hù)那些稍后生長(zhǎng)的植物部分免受例如植物致病性微生物的侵害。
還可使用式I化合物作為植物繁殖材料，特別是種子(果實(shí)、塊莖、谷粒(grains))和植物插枝(例如水稻)處理的拌種劑，防止真菌侵染以及對(duì)抗存在于土壤中的植物致病真菌。
此外本發(fā)明的式I化合物可用于在食品儲(chǔ)藏或衛(wèi)生管理中防治相關(guān)領(lǐng)域的真菌，例如保護(hù)工業(yè)材料，包括木材和與木材有關(guān)的工業(yè)產(chǎn)品。
例如，式I化合物有效對(duì)抗下列植物致病真菌半知菌(例如葡萄孢屬、梨孢屬、長(zhǎng)蠕孢屬、鐮刀菌屬、殼針孢屬、尾孢屬和鏈格孢屬)和擔(dān)子菌(例如絲核菌屬、Hemileia、柄銹菌屬)。另外，它們還有效對(duì)抗子囊菌類(例如黑星菌屬和白粉菌屬、叉絲單囊殼屬、鏈核盤菌屬、勾絲殼屬)以及卵菌類(例如疫霉屬、腐霉屬、單軸霉屬)。已經(jīng)觀察到對(duì)抗白粉病(白粉菌屬)的突出活性。此外，式I的新化合物有效對(duì)抗植物致病細(xì)菌和病毒(例如對(duì)抗黃單胞菌屬、假單胞菌屬、解淀粉歐文氏菌以及對(duì)抗煙草花葉病毒)。已經(jīng)觀察到對(duì)抗亞洲大豆銹病(豆薯層銹菌)的良好活性。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，要保護(hù)的有用植物典型地包含下列植物種類谷物類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、水稻、玉米、高粱和有關(guān)種類)；甜菜(糖用甜菜和飼用甜菜)；梨果、核果和小果(蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、懸鉤子和黑莓)；豆類植物(菜豆、扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、落花生)；黃瓜類植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；紡織用纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑桔類水果(橙、檸檬、葡萄柚、桔)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、洋蔥、番茄、馬鈴薯、紅竦椒)；樟科(鱷梨、樟屬、樟腦)或煙草、堅(jiān)果、咖啡、茄子、甘蔗、茶樹、胡椒、葡萄樹、酒花、香蕉和天然橡膠植物，以及觀賞植物。
術(shù)語(yǔ)“有用植物”應(yīng)被理解為還包括作為常規(guī)育種方法或遺傳工程的結(jié)果而已經(jīng)變得耐受除草劑像溴苯腈或除草劑類型(例如，HPPD抑制劑、ALS抑制劑，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆、EPSPS(5-烯醇丙酮酰莽草酸-3-磷酸合酶)抑制劑、GS(谷氨酰胺合成酶)抑制劑或PPO(原卟啉原-氧化酶)抑制劑)的有用植物。已經(jīng)通過(guò)常規(guī)育種方法(誘變)變得耐受咪唑啉酮類，例如甲氧咪草煙的作物的例子為Clearfield

夏油菜(Canola)。已經(jīng)通過(guò)遺傳工程方法變得耐受除草劑或除草劑類型的作物的例子包括市售商品名為RoundupReady

Herculex I

和LibertyLink

的抗草甘膦和抗草丁膦玉米品種。
術(shù)語(yǔ)“有用植物”應(yīng)被理解為還包括已經(jīng)通過(guò)使用重組DNA技術(shù)轉(zhuǎn)化以使它們能夠合成一種或多種選擇性作用毒素的有用植物，所述毒素已知，例如，來(lái)自產(chǎn)毒素細(xì)菌，尤其是那些桿菌屬的細(xì)菌。
術(shù)語(yǔ)“有用植物”應(yīng)被理解為還包括那些已經(jīng)通過(guò)使用重組DNA技術(shù)轉(zhuǎn)化以是它們能夠合成具有選擇作用的抗病原物質(zhì)的有用植物，所述物質(zhì)為，例如，所謂的“病程相關(guān)蛋白”(PRPs，參見例如EP-A-0392 225)。所述抗病原物質(zhì)和能夠合成所述抗病原物質(zhì)的轉(zhuǎn)基因植物的例子從，例如，EP-A-0 392 225、WO 95/33818和EP-A-0 353 191中已知。生產(chǎn)所述轉(zhuǎn)基因植物的方法通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且在，例如，上述出版物中描述。
術(shù)語(yǔ)有用植物的“所在地”作為這里使用意在包括有用植物生長(zhǎng)其上的地方，有用植物的植物繁殖材料被播種的地方，或者有用植物的植物繁殖材料將被埋入土壤中的地方。所述所在地的例子是田地，作物植物生長(zhǎng)于其上。
術(shù)語(yǔ)“植物繁殖材料”應(yīng)被理解為表示植物的生殖部分，例如種子，其能夠用于植物的繁殖，和營(yíng)養(yǎng)材料，例如插枝或塊莖，例如馬鈴薯?？商岬嚼绶N子(嚴(yán)格意義上的)、根、果實(shí)、塊莖、鱗莖、根莖和植物部分。還可能提到萌芽植物和秧苗，它們?cè)诿妊恐蠡驈耐寥烂劝l(fā)之后將被移栽。這些秧苗可在移栽之前通過(guò)完全或部分浸泡處理進(jìn)行保護(hù)。優(yōu)選地“植物繁殖材料”應(yīng)被理解為表示種子。
式I化合物能夠以未改變的形式使用，優(yōu)選地，與通常用于制劑領(lǐng)域的載體和助劑一起使用。
因此本發(fā)明還涉及防治和預(yù)防植物致病性微生物的組合物，包括式I化合物和惰性載體，并且涉及防治或預(yù)防植物致病微生物侵染有用植物的方法，其中所述組合物，包含式I化合物作為活性成分和惰性載體，被施用至植物、其部分或其所在地。
為了這個(gè)目的，式I化合物和惰性載體通常用已知方法配制成乳油、可包衣糊劑、直接噴霧或稀釋的溶液、稀釋乳液、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑以及膠囊劑例如在聚合物中。如同組合物的類型一樣，使用方法，例如噴霧、霧化、噴粉、撒播、包衣或澆灌，根據(jù)預(yù)定目標(biāo)和流行環(huán)境進(jìn)行選擇。組合物還可包含進(jìn)一步的助劑例如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或膠黏劑以及肥料、微量元素供體或其他為了獲得特殊效果的制劑。
適合的載體和助劑可以使固體或液體，并且是對(duì)制劑技術(shù)有用的物質(zhì)，例如天然或再生礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、潤(rùn)濕劑、膠黏劑、增稠劑、粘結(jié)劑或肥料。所述載體例如描述在WO 97/33890中。
式I化合物或包含式I化合物作為活性成分和惰性載體的組合物，可被用于將要被處理的植物所在地或植物，與進(jìn)一步的化合物同時(shí)或相繼使用。這些進(jìn)一步的化合物可以是例如肥料或微量元素供體或其他影響植物生長(zhǎng)的制劑。它們還可以是選擇性除草劑以及殺昆蟲劑、殺細(xì)菌劑、殺線蟲劑、殺螺劑或幾種這些制劑的混合物，如果需要的話，還有進(jìn)一步的通常用于制劑領(lǐng)域的載體、表面活性劑或使用促進(jìn)助劑。
應(yīng)用式I化合物或包含式I化合物作為活性成分和惰性載體的組合物的優(yōu)選方法為葉部用藥。用藥頻率和用量取決于相應(yīng)病原體侵染的風(fēng)險(xiǎn)。然而，式I化合物還可能經(jīng)由土壤通過(guò)根滲入植物，通過(guò)用液體制劑噴淋植物所在地，或通過(guò)以固體形式將化合物應(yīng)用至土壤，例如以顆粒劑形式(土壤用藥)。在水稻作物中所述顆粒劑可被用于灌水的稻田。式I化合物還可能被用于種子(包衣)，通過(guò)將種子或塊莖浸入殺真菌劑的液體制劑或用固體制劑包被它們。
制劑，即包含式I化合物的組合物，如果需要，還包含固體或液體助劑，用已知方式制備，一般通過(guò)緊密混合和/或使用稀釋劑研磨化合物，例如溶劑、固體載體和，任選地，表面活性化合物(表面活性劑)。
農(nóng)用化學(xué)制劑通常按重量計(jì)包含0.1至99％，優(yōu)選按重量計(jì)從0.1至95％的式I化合物，按重量計(jì)99.9至1％，優(yōu)選按重量計(jì)99.8至5％的固體或液體助劑，和按重量計(jì)從0至25％，優(yōu)選按重量計(jì)從0.1至25％的表面活性劑。
雖然優(yōu)選將商業(yè)產(chǎn)品配制成濃縮物，但是最終用戶將通常使用稀釋制劑。
有利的用量一般從5g至2kg活性成分(a.i.)每公頃(ha)，優(yōu)選從10g至1kg a.i./ha，最優(yōu)選從20g至600g a.i./ha。當(dāng)用作種子浸泡劑時(shí)，一般用量為從10mg至1g活性成分每kg種子。要求作用的用量可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定。這取決于例如作用類型、有用植物的發(fā)育階段和用藥(場(chǎng)所、時(shí)間、用藥方法)并且由于這些參數(shù)的緣故可以變化幅度很大。
令人驚訝地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物還可用于保護(hù)有用植物作物對(duì)抗植物致病有機(jī)體的攻擊的方法，以及被植物致病有機(jī)體侵染的有用植物作物的處理，包括將草甘膦和至少一種式I化合物應(yīng)用至植物或其所在地，其中所述植物對(duì)草甘膦抗性或敏感。
與在沒有草甘膦的情況下使用式I化合物相比，所述方法可提供出乎預(yù)料的改善的病害防治效果。所述方法可在用式I化合物增強(qiáng)病害防治方面是有效的。而草甘膦和至少一種式I化合物的混合物可通過(guò)式I化合物增加防治病害譜，至少部分地，式I化合物在病害種類上活性的提高也能夠成為觀察到得效果，所述病害種類已知可以通過(guò)式I化合物控制在某種程度上。
所述方法特別有效地對(duì)抗真菌界(Fungi)，擔(dān)子菌門(Basidiomycot)，銹菌綱(Uredinomycetes)，銹菌亞綱(Urediniomycetidae)和銹菌目(Uredinales)的植物致病有機(jī)體(通常稱為銹菌)。在農(nóng)業(yè)上具有特別大影響的銹菌種類包括那些層銹菌科(Phakopsoraceae)的銹菌，特別是那些層銹菌屬(Phakopsora)的銹菌，例如豆薯層銹菌(Phakopsora pachyrhizi)，也稱為亞洲大豆銹菌，以及那些柄銹菌科(Pucciniaceae)的銹菌，特別是那些柄銹菌屬(Puccinia)的銹菌例如禾柄銹菌(Pucciniagraminis)，亦稱桿銹菌和黑銹菌，這在禾谷類作物中是難以對(duì)付的病害，以及隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)，亦稱葉銹菌。
所述方法的實(shí)施方案是保護(hù)有用植物作物對(duì)抗植物致病有機(jī)體的攻擊的方法和/或被植物致病有機(jī)體侵染的有用植物作物的處理方法，所述方法包括同時(shí)應(yīng)用草甘膦，包括其鹽或酯，和至少一種式I化合物，其對(duì)至少一種選自植物、植物部分和植物所在地的成員具有對(duì)抗植物致病有機(jī)體的活性。
上面描述的式(I)化合物，或其藥學(xué)鹽，在處理和/或預(yù)防動(dòng)物微生物傳染方面可能還具有有利的活性譜。
“動(dòng)物”可以是任何動(dòng)物，例如，昆蟲、哺乳動(dòng)物、爬蟲、魚。兩棲動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為壬?！爸委煛敝冈诰哂形⑸锴秩镜膭?dòng)物上使用以減少和延緩和停止侵染的增加和擴(kuò)展，或減少侵染，或治療侵染?！邦A(yù)防”指在沒有維生物侵染的表現(xiàn)特征的動(dòng)物上使用以阻止任何未來(lái)侵染，或減少或延緩任何未來(lái)侵染的增加或擴(kuò)展。
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物在制造供治療和/或預(yù)防動(dòng)物中微生物侵染的藥劑中的用途。還提供了式(I)化合物作為藥劑的用途。還提供了式(I)化合物作為抗微生物劑在治療動(dòng)物中的用途。根據(jù)本發(fā)明提供了包含式(I)化合物作為活性成分，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可被用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物中抗菌侵染。該藥物組合物可以為適于口服的形式，例如藥片、錠劑、硬膠囊、水懸浮劑、油懸浮劑、乳液可分散粉劑、可分散顆粒劑、糖漿和酏劑。或者該藥物組合物可以為適于局部施用的形式，例如噴霧劑、乳膏劑或洗液?；蛘咴撍幬锝M合物可以為適于腸胃外用藥的形式，例如注射?；蛘咴撍幬锝M合物可以為可吸入形式，例如氣溶膠噴霧。式(I)化合物可優(yōu)選對(duì)抗多種能夠引起動(dòng)物微生物侵染的微生物種類。所述微生物種類是那些引起曲霉病的微生物例如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、黃曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、構(gòu)巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；那些引起芽生菌病的微生物例如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；那些引起念珠菌病的微生物例如白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克魯斯念珠菌(C.krusei)和解脂念珠菌(C.lusitaniae)；那些引起球孢子菌病的微生物例如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；那些引起隱球菌病的微生物例如新型隱球菌(Cryp tococcus neoformans)；那些引起組織胞漿菌病的微生物例如莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)和那些引起接合菌病的微生物例如傘狀犁頭霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。進(jìn)一步的例子為鐮刀菌屬例如煙草尖鏈孢(Fusarium oxysporum)茄病鐮刀菌(Fusarium solani)以及足放線菌屬例如尖端賽多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和多育賽多孢子菌(Scedosporiumprolificans)。更進(jìn)一步的例子為小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、毛霉屬、Sporothorix Spp、瓶霉屬、芽枝霉屬、Petriellidiumspp、副球霉菌屬和組織胞漿菌屬。
下列非限制性實(shí)施例更加詳細(xì)地舉例說(shuō)明了上面描述的發(fā)明而不是進(jìn)行限制。
制備實(shí)施例 實(shí)施例P13-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-乙?；?對(duì)-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.098)的制備
向4-羥基苯乙酮(0.14g；1mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中分批小心加入氫化鈉50％/油(0.04g；1mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，隨后加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2，2-二氧代-2-λ-*6*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮(0.33g；1.1mmol)，其如實(shí)施例P5c中描述的那樣制備，在二甲基甲酰胺中(0.5ml)的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1h，然后倒在1M HCl(40ml)上并且用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并的乙酸乙酯層用水(20ml)洗滌并且隨后在Na2SO4上干燥。除去溶劑之后，殘余物通過(guò)硅膠上的快速層析法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯73)。以樹脂形式獲得0.16g(理論的46％)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-乙酰-對(duì)-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.098)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CH3)，4.05-4.12(m，2H，CH2)，4.52-4.57(m，1H，CH)，6.68(m寬峰，1H，NH)，6.71-6.98(t，1H，CHF2)，6.94-6.97(d，2H，Ar-H)，7.90-7.94(m，3H，2H-Ar+1H，吡唑-H). MS[M+H]+ 352. 實(shí)施例P23-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.166)和3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.168)的制備
在0℃攪拌下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.29g；1.5mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加入0.35g(1.5mmol)的2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.168)和2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.166)的4∶1-混合物，其如實(shí)施例P6描述的那樣制備，和三乙胺(0.3g；3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌混合物1h并且隨后保持2h。用1M NaOH(10ml)和1M HCl(10ml)洗滌反應(yīng)混合物，并且隨后在Na2SO4上干燥。在除去溶劑后，留下0.65g的殘余物。兩個(gè)反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法分離(來(lái)自Waters的柱，RP PrepC18，10μm，50mm×250mm；溶劑A＝乙腈，B＝水；梯度15分鐘內(nèi)50％至0％B；流速2.0ml/分鐘) a)90mg(理論的18％)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.166)以固體形式獲得(m.p.142-146℃)。該化合物的保留時(shí)間為10.78分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.48(d，3H)，2.21(2s，6H)，3.77-3.87(ddd，2H)，3.94(s，3H)，4.47-4.53(m，1H)，6.76-7.03(t，1H)，6.79(s，1H)，6.91(d，1H)，7.00(d，2H)，7.93(s，1H). MS[M+H]+ 338. b)390mg(理論的63％)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.168)以固體形式獲得(m.p.119-121℃)。該化合物的保留時(shí)間為12.53分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.46(d，3H)，2.21(2s，6H)，3.72-3.85(ddd，2H)，3.89(s，3H)，4.46-4.51(m，1H)，6.76(s，1H)，6.77-7.03(t，1H)，7.11(s，1H)，7.93(s，1H). MS[M+H]+ 416/418. 實(shí)施例P33-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-甲基-2-(2，4，6-三溴-苯氧基)-乙基]-酰胺(化合物1.193)的制備
在氮?dú)夥諊?，?.3g(0.8mmol)1-甲基-2-(2，4，6-三溴-苯氧基)-乙胺(化合物Z1.193，如實(shí)施例P7所描述的那樣制備)和0.15g(0.9mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸在2ml吡啶中的混合物冷卻至0℃。滴加入三氯氧化磷(0.08ml，0.9mmol)并且在80℃下攪拌混合物12h。用水稀釋反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯萃取3-次?；旌系囊宜嵋阴佑?.5N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并且蒸干。殘余物用柱層析法純化(使用60-120目-硅膠，己烷；洗脫液∶乙酸乙酯)以獲得0.12g黃色固體的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-甲基-2-(2，4，6-三溴-苯氧基)-乙基]-酰胺(理論的27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.50(d，3H)，3.93(s，3H，NCH 3)，4.02-4.12(ddd，2H，CH2)，4.50-4.55(m，1H)，6.67(s，1H，NH)，6.78-7.05(t，1H，CHF2)，7.65(s，1H)，7.88(S，1H，吡唑-H)， LCMS{ESI+模式}543.8/545.77/549.81 實(shí)施例P43-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.239)的制備
在環(huán)境溫度下，將2.3g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺(10.0mmol，如實(shí)施例P5a中描述的那樣制備)和2.6g 2-溴-3-氯-5-三氟甲基-吡啶(10mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液用2.8g碳酸鉀(20mmol)處理。得到的懸浮液在100℃下攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，倒在水上(200ml)并且用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的乙酸乙酯層用水(20ml)洗滌并且在Na2SO4上干燥。在除去溶劑后，殘余物(4.2g油的形式)通過(guò)硅膠上的快速層析法純化(洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶7)。獲得1.4g(理論的34％)固體形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.239)(mp.115-118℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.41(d，3H，CH3)，3.91(s，3H，CH3)，4.46-4.54(m，2H，CH2)，4.60-4.66(m，1H，CH)，6.63(s，1H，NH)，6.67-6.81(t，1H，CHF2)，7.85(d，1H，Py-H)，7.90(s，1H，吡唑-H)，8.30(t，1H，Py-H). MS[M+H]+ 413/415. 實(shí)施例P53-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2，2-二氧代-2-λ-*6*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮的制備 a)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺的制備
在0℃，將38.9g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.2mol)的100ml二氯甲烷溶液滴加入攪拌的15g氨基丙醇(0.2mol)和25g三乙胺(0.25mol)400ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，然后讓其在室溫下保持3h。在除去溶劑之后，殘余物通過(guò)在400g硅膠上的快速層析法進(jìn)行純化(洗脫液∶乙酸乙酯/甲醇19∶1)。獲得固體形式(mp.81-87℃)的42g(理論的90％)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.26(d，3H)，2.97(s，1H，OH)，3.57-3.73(ddd，2H)，3.94(s，3H)，4.17-4.23(m，1H)，6.57(s，1H)，6.75-7.02(t，1H)，7.90(s，1H). MS[M+H]+ 234. b)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-氧代-2-λ-*4*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮的制備
在氮?dú)夥諊?，?4.6ml SOCl2(200mmol)的98ml干燥乙醇溶液冷卻至-40℃，并且滴加入18.6g的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺(80mmol)的70ml乙腈溶液。緩慢加入32.2ml干燥吡啶。然后讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?.5h。將溶劑的體積減少到100ml，加入200ml乙酸乙酯并且將得到的沉淀濾出。濾液濃縮成油狀殘余物。通過(guò)在40g硅膠上用400ml乙酸乙酯過(guò)濾進(jìn)行純化，獲得10.5g(理論的47％)樹脂形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-氧代-2-λ-*4*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮。
MS[M+H]+ 280. c)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2，2-二氧代-2-λ-*6*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮的制備
在0℃，向0.73g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-氧代-2-λ-*4*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮(2.6mmol)的3.8ml乙腈溶液中滴加入0.85mg氯化釕(III)水合物和820mg高碘酸鈉(3.8mmol)。滴加入3.8ml水。反應(yīng)變得放熱直至8℃，同時(shí)冷卻。得到的黑色懸浮液讓其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且攪拌2h，倒在40ml水上并且用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。有機(jī)層用在無(wú)水硫酸鈉上干燥，在5g硅膠上過(guò)濾并且除去溶劑以獲得0.63g(理論的82％)的樹脂形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2，2-二氧代-2-λ-*6*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-基)-甲酮。在實(shí)施例P1中使用該化合物，沒有進(jìn)一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.53(d，3H)，3.98(s，3H)，4.30-4.34+4.77-4.81(m，2H)，4.91-4.99(m，1H)，6.85-7.12(t，1H)，8.18(s，1H). MS[M+H]+ 296. 實(shí)施例P62-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.166)和2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.168)的制備
在磺化燒瓶中，將0.43g美西律(mexiletine)鹽酸鹽(CAS5370-01-4，2mol)加入至10ml冰醋酸中。將得到的溶液冷卻至10℃。滴加入0.32g溴(2mmol)。在室溫下將混合物攪拌14h并且倒在冰水上。使用5M的NaOH將合并物的pH調(diào)節(jié)至10并且用乙酸乙酯萃取混合物(2×30ml)。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，在MgSO4上干燥，在減壓條件下過(guò)濾并干燥。獲得0.42g褐色油形式的2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.166)和2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.168)的1∶4的混合物?；旌衔镌趯?shí)施例P2中使用而沒有進(jìn)一步純化。
實(shí)施例P71-甲基-2-(2，4，6-三溴-苯氧基)-乙胺(化合物Z1.193) a)制備1-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙-2-酮
在27℃下，攪拌5g 2，4，6-三溴苯酚(15mmol)、1.4g 1-氯丙酮(15mmol)、4.16g無(wú)水碳酸鉀(30mml)和20ml DMF的混合物。通過(guò)TLC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)物用水稀釋并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并且濃縮，獲得5.6g 1-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙-2-酮(97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)-2.42δ(s，3H)，4.48δ(s，2H)，7.67δ(s，1H). b)1-甲基-2-(2，4，6-三溴-苯氧基)-乙胺(化合物Z1.193)的制備
向1g 1-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙-2-酮(2.6mmol)的20ml甲醇溶液中加入2.9g乙酸銨(39mmol)。將混合物冷卻至0℃并且加入0.81g氰基硼氰化鈉(13mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)TLC確定反應(yīng)的完成。濃縮反應(yīng)混合物并且用1.5N HCl溶解剩余殘余物并用二乙醚洗滌。中和水層并用乙酸乙酯萃取。在無(wú)水硫酸鈉上于燥乙酸乙酯并且除去溶劑。獲得0.32g 1-甲基-2-(2，4，6-三溴-苯氧基)-乙胺(32％)。
LCMS-385.8/389.79/391.80 實(shí)施例P8(S)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物Z1.166(S-對(duì)映異構(gòu)體))的制備 a)(S)-4-甲基-2-氧代-2-λ-*4*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的制備
在0.5h內(nèi)，向冷卻的(-50℃)SOCl2(53ml，77mmol)、咪唑(18.6g，274mmol)和Et3N(20.4ml，147mmol)的無(wú)水CH2Cl2(550mL)溶液中滴加入(S)-N-Boc氨基丙醇(12.0g，68mmol)的無(wú)水CH2Cl2(150mL)溶液。然后將混合物溫?zé)嶂?℃并且攪拌4h，然后加入水(600ml)。分離有機(jī)部分，用鹽水(600ml)洗滌干燥(Na2SO4)并且在真空中濃縮，得到無(wú)色油狀的環(huán)狀氨基亞磺酸酯中間體(15.14g，100％)。在下一步中立即使用該材料，沒用進(jìn)一步純化。
b)(S)-4-2，2-二氧代-2-λ-*6*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的制備
向來(lái)自步驟a)中的冰冷卻(0℃)的環(huán)狀氨基亞磺酸酯中間體(15.14g，68mmol)的MeCN(540mL)溶液中依次加入NaIO4(72.0g，337mmol)、RuCl3*H2O(13mg)然后水(420mL)。在0℃攪拌混合物2h，然后用水(900mL)稀釋并且用Et2O洗滌(2×1100mL)。合并有機(jī)萃取物，并且先用水(1200mL)然后用鹽水(1200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并且在真空中濃縮。殘余物通過(guò)SiO2墊過(guò)濾(60，用Et2O洗脫)，獲得無(wú)色晶狀固體的環(huán)狀氨基磺酸酯4(12.6g，78％，4∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率)；m.p.112-120℃(EtOAc-己烷)；[α]D25+5.29(c＝5.4，CHCl3)；δH(400MHz，CDCl3)(僅主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體數(shù)據(jù))1.50(3H，d，J＝6.5，C4-CH3)，1.53(9H，s，NCO2C(CH3)3)，4.00-4.10(1H，m，C4-H)，4.68(1H，dd，J＝9.5和9.0，C3-H)，4.79(1H，dd，J＝9.0和7.0，C3-H)。
c)(S)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(化合物Z1.166(S-對(duì)映異構(gòu)體))的制備
向2，6-二甲基苯酚(122mg，1.01mmol)的無(wú)水DMF(11ml)溶液中加入NaH(50％礦物油分散體，50mg，1.01mmol)并且將得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入(S)-4-2，2-二氧代-2-λ-*6*-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(200mg，0.84mmol)的無(wú)水DMF(4ml)溶液，并且在室溫下攪拌混合物3h，然后在真空中濃縮。將殘余物懸浮在二氧雜環(huán)己烷(6ml)中，加入水(100μL)和濃H2SO4(100μL)并且在室溫下攪拌混合物0.5h。進(jìn)一步加入濃H2SO4(100μL)并且在室溫下將混合物再攪拌0.5h。混合物用飽和的NaHCO3水溶液中和，并用CH2Cl2洗滌(3×30mL)。在真空中濃縮混合的有機(jī)萃取物，獲得褐色油狀的粗胺(200mg)。將該原料粗品溶于二乙醚(3ml)中并且用1N HCl/二乙醚處理，形成沉淀。濾出固體并且在真空中干燥，獲得(55mg；37％)白色固體形式的純(S)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(mp.190-193℃)。[α]D24+2.6(c＝1.0，MeOH)。
通過(guò)已知方法將化合物Z1.166(S-對(duì)映異構(gòu)體)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成化合物1.166(S-對(duì)映異構(gòu)體)。
表1至7式IA化合物 本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下文表1至7中列出的式(IA)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)行進(jìn)一步舉例說(shuō)明。表征數(shù)據(jù)在表12中給出。

其中 B為優(yōu)選基團(tuán)B1至B26、B28或B29之一
表1至7中的每一個(gè)，其根據(jù)隨下面的表Y，包含643個(gè)式(IA)化合物，其中R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14具有表Y中給出的值，并且A具有相關(guān)表1至7中給出的值。因此當(dāng)Y為1并且A具有表1標(biāo)題下給出的值時(shí)，表1對(duì)應(yīng)于表Y，當(dāng)Y為2并且A具有表2標(biāo)題下給出的值時(shí)，表2對(duì)應(yīng)于表Y等等，對(duì)表3至表7也是如此。
在下面的表1至11中，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“i-Pr”代表異丙基，“c-Pr”代表環(huán)丙基和“t-Bu”代表叔丁基。
表Y

























表1提供了653個(gè)式(IA)化合物，其中A為
其中虛線表示基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中的定義相同。例如化合物1.001具有下列結(jié)構(gòu)
表2提供了653個(gè)式(IA)化合物其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表3提供了653個(gè)式(IA)化合物其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表4提供了653個(gè)式(IA)化合物其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表5提供了653個(gè)式(IA)化合物其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表6提供了653個(gè)式(IA)化合物其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表7提供了653個(gè)式(IA)化合物其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表1a至7a式IB化合物 本發(fā)明通過(guò)下面表1a至7a中列出的式(IB)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)行進(jìn)一步舉例說(shuō)明。

其中 B為優(yōu)選基團(tuán)B1至B26、B28或B29之一
表1a至7a中的每一個(gè)，其根據(jù)上面的表Y，包含643個(gè)式(IB)化合物，其中R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14具有表Y中給出的值，并且A具有相關(guān)表1a至7a中給出的值。因此，當(dāng)Y為1a并且A具有表1a標(biāo)題下給出的值時(shí)，表1a對(duì)應(yīng)于表Y，當(dāng)Y為2a并且A具有表2a標(biāo)題下給出的值時(shí)，表2a相當(dāng)于表Y等等，對(duì)表3a至7a也是如此。
表1a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。例如化合物1a.001具有下列結(jié)構(gòu)
表2a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表3a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表4a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表5a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表6a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表7a提供了653個(gè)式(IB)化合物，其中A為
其中虛線代表基團(tuán)A與酰胺基的連接點(diǎn)，并且R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13和R14與表Y中定義相同。
表8式IIA化合物 本發(fā)明通過(guò)式(IIA)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)一步舉例說(shuō)明
其中B為優(yōu)選基團(tuán)B1至B5或B20至B26、B28或B29之一
式(IIA)化合物列在下面的表8中。表征數(shù)據(jù)在表12中給出。
表8















表8a式IIB化合物 本發(fā)明通過(guò)式(IIB)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)一步舉例說(shuō)明
其中B為優(yōu)選基團(tuán)B1至B5或B20至B26、B28或B29之一
式(IIB)化合物列于下列表8a中。
表8a















表9式IVA化合物 本發(fā)明通過(guò)式(IVA)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)一步舉例說(shuō)明
其中B為優(yōu)選基團(tuán)B1至B5或B20至B26、B28或B29之一
式IVA化合物列于下列表9中。表征數(shù)據(jù)在表12中給出。
表9 表10式XXIV化合物 本發(fā)明通過(guò)式(XXIV)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)一步舉例說(shuō)明
其列于下面的表10中。特征數(shù)據(jù)在表12中給出。
表10 表11式XXIIB化合物 本發(fā)明通過(guò)式(XXIIB)的優(yōu)選個(gè)體化合物進(jìn)一步舉例說(shuō)明
其列于下面的表11中。特征數(shù)據(jù)在表12中給出。
表11 表12特征數(shù)據(jù) 表12顯示了表1至11化合的選擇熔點(diǎn)和選擇NMR數(shù)據(jù)。CDCl3用作NMR測(cè)量的溶劑，除非另有說(shuō)明。如果存在溶劑混合物，這表明為，例如CDCl3/d6-DMSO)。不打算試圖列出所有情況中的所有特征數(shù)據(jù)。在分析Waters LC-MS儀(W2790，ZMD-2000)上獲得物理化學(xué)特征LCMS-數(shù)據(jù)。柱為Atlantis dC18，3um 3.0mm×20mm。溶劑為A＝0.1％甲酸/水，B＝0.1％甲酸/乙腈。梯度為在2.9分鐘內(nèi)10％至90％B；流速為1.7ml/分鐘。物理化學(xué)數(shù)據(jù)以下列形式報(bào)告保留時(shí)間(分鐘)；在正電離作用模式中測(cè)定M(m/z+)。
在表12和整個(gè)下述說(shuō)明書中，溫度以攝氏溫度給出；“NMR”指核磁共振波譜；MS代表質(zhì)譜；“％”為重量百分?jǐn)?shù)，除非以其他單位表示相應(yīng)濃度。在整個(gè)說(shuō)明書中使用下列縮寫 m.p.＝熔點(diǎn)b.p.＝沸點(diǎn) S＝單峰 br＝寬峰 d＝重峰 dd＝雙二重峰 t＝三重峰 q＝四重峰 m＝多重峰 ppm＝百萬(wàn)分之 表12 式I化合物的制劑實(shí)施例 實(shí)施例F-1.1至F-1.2乳油
任何要求濃度的乳液都可以通過(guò)用水稀釋上述濃縮物而制備。
實(shí)施例F-2乳油

任何要求濃度的乳液都可以通過(guò)用水稀釋上述濃縮物而制備。
實(shí)施例F-3.1至F-3.4溶液
溶液適于以微滴形式使用。
實(shí)施例F-4.1至F-4.4顆粒劑
新化合物溶于二氯甲烷，將溶液噴霧在載體上，然后通過(guò)真空蒸餾除去溶劑。
實(shí)施例F-5.1和F-5.2粉劑
通過(guò)直接混合所有組分獲得即用粉劑。
實(shí)施例F-6.1至F-6.3可濕性粉劑
混合所有組分，并且在適合的研磨機(jī)中徹底研磨混合物以得到可濕性粉劑，所述可濕性粉劑能夠用水稀釋成任何要求濃度的懸浮液。
實(shí)施例F7拌種用懸浮劑 表1至7的化合物(1a至7a)40％ 丙二醇5％ 丁醇共聚物PO/EO 2％ 具有10-20摩爾EO的三苯乙烯酚 2％ 1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(以20％水溶液形式) 0.5％ 單氮-顏料鈣鹽 5％ 硅油(以水中75％乳液的形式)0.2％ 水45.3％ 將細(xì)磨活性成分與助劑緊密混合，得到膠懸劑，可以通過(guò)用水稀釋從所述膠懸劑獲得任何要求稀釋程度的懸浮液。使用上述稀釋液，活體植物以及植物繁殖材料可以通過(guò)噴霧、澆灌和浸泡進(jìn)行處理，并防止微生物侵染。
生物實(shí)施例殺真菌作用 實(shí)施例B-1抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)作用-真菌生長(zhǎng)分析 將來(lái)自低溫存儲(chǔ)器的真菌分生孢子直接混入肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)。在將測(cè)試化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置入微滴定板(96孔格式)后，加入包含真菌孢子的肉湯。測(cè)試板在24℃培養(yǎng)，并且在3-4天之后光度測(cè)定測(cè)量生長(zhǎng)抑制。化合物的活性用真菌生長(zhǎng)抑制來(lái)表示(0＝?jīng)]有生長(zhǎng)抑制；80％至99％的等級(jí)意味著良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.101、1.166和1.193在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.221和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-2抗落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)(落花生的早期葉斑病落花生尾孢(Cercospora arachidicola)[anamorph])作用-真菌生長(zhǎng)分析 來(lái)自低溫存儲(chǔ)器的真菌分生孢子直接混入肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)。在將測(cè)試化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置入微滴定板(96孔格式)后，加入包含真菌孢子的肉湯。測(cè)試板在24℃培養(yǎng)，并且在6-7天之后光度測(cè)定測(cè)量生長(zhǎng)抑制?；衔锏幕钚杂谜婢L(zhǎng)抑制來(lái)表示(0＝?jīng)]有生長(zhǎng)抑制；80％至99％的等級(jí)意味著良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.101、1.102、1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體(racemat))、1.193、1.221和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.100、1.102和1.103在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-3抗小麥殼針孢(Septoria tritici)作用-真菌生長(zhǎng)分析 來(lái)自低溫存儲(chǔ)器的真菌分生孢子直接混入肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)。在將測(cè)試化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置入微滴定板(96孔格式)后，加入包含真菌孢子的肉湯。測(cè)試板在24℃培養(yǎng)，并且在72小時(shí)之后光度測(cè)定測(cè)量生長(zhǎng)抑制?；衔锏幕钚杂谜婢L(zhǎng)抑制來(lái)表示(0＝?jīng)]有生長(zhǎng)抑制；80％至99％的等級(jí)意味著良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.099、1.101、1.103、1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)、1.193、1.221和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.102在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-4抗Tapesia yallundae作用-真菌生長(zhǎng)分析 來(lái)自低溫存儲(chǔ)器的真菌分生孢子直接混入肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)。在將測(cè)試化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置入微滴定板(96孔格式)后，加入包含真菌孢子的肉湯。測(cè)試板在24℃培養(yǎng)，并且在6-7天之后光度測(cè)定測(cè)量生長(zhǎng)抑制。化合物的活性用真菌生長(zhǎng)抑制來(lái)表示(0＝?jīng)]有生長(zhǎng)抑制；80％至99％的等級(jí)意味著良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.101和1.102在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
實(shí)施例B-5抗小麥雪腐病菌(Monographella nivalis)(anamorph雪腐鐮刀菌(Fusarium nivale)，雪腐鐮孢菌(Microdochium nivale)；雪腐病)作用-真菌生長(zhǎng)分析 來(lái)自低溫存儲(chǔ)器的真菌分生孢子直接混入肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)。在將測(cè)試化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置入微滴定板(96孔格式)后，加入包含真菌孢子的肉湯。測(cè)試板在24℃培養(yǎng)，并且在72小時(shí)之后光度測(cè)定測(cè)量生長(zhǎng)抑制?；衔锏幕钚杂谜婢L(zhǎng)抑制來(lái)表示(0＝?jīng)]有生長(zhǎng)抑制；80％至99％的等級(jí)意味著良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.101、1.102、1.103、1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)、1.193和1.221在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.099和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-6抗立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)作用-真菌生長(zhǎng)分析 真菌的新生長(zhǎng)液體培養(yǎng)物的菌絲體碎片直接混入肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)。在將測(cè)試化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置入微滴定板(96孔格式)后，加入包含真菌孢子的肉湯。測(cè)試板在24℃培養(yǎng)，并且在3-4天之后光度測(cè)定測(cè)量生長(zhǎng)抑制?；衔锏幕钚杂谜婢L(zhǎng)抑制來(lái)表示(0＝?jīng)]有生長(zhǎng)抑制；80％至99％的等級(jí)意味著良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)和1.193在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.101在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-7抗致病疫霉(Phythophthora infestans)(晚疫病)作用-真菌生長(zhǎng)分析 將番茄葉盤置于多孔盤(24孔格式)中的水瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后4天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-8在菜豆上抗灰葡萄孢(Botrytis cinera)作用 將菜豆葉盤置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后3天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.099、1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)、1.193、1.221和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.101在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-9抗禾白粉菌小麥?；?Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麥白粉病)作用 將小麥葉部(leafs egments)置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后7天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.66(外消旋體)、1.193、1.221和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.103在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-10抗隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)(葉銹病)作用 將小麥葉部(leaf segments)置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后8天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)和1.193在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.101和1.221在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-11抗小麥上隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)(葉銹病)治療作用 將小麥葉部置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用真菌的孢子懸浮液接種。接種1天之后葉部用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。在適當(dāng)培育后，在接種后8天評(píng)估化合物治療性殺真菌活性。
化合物1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)和1.193在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
實(shí)施例B-12抗水稻上的稻梨孢菌(Pyricularia oryzae)(稻瘟病)作用 將水稻葉部置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后5天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體和1.166(外消旋體)在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-13抗小麥上的潁枯殼針孢(Leptosphaeria nodorum)(潁枯殼針孢(Septoria nodorum)；潁斑)作用 將小麥葉部置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后4天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.098、1.101、1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)、1.193和1.221在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
實(shí)施例B-14抗大麥上的大麥網(wǎng)斑內(nèi)臍蠕孢(Pyrenophora teres)(網(wǎng)斑病)作用 將大麥葉部置于多孔盤(24孔格式)中的瓊脂上，并且用測(cè)試溶液(0.02％活性成分)噴霧。干燥后，用真菌的孢子懸浮液接種葉盤。在適當(dāng)培育后，在接種后4天評(píng)估化合物預(yù)防性殺真菌活性。
化合物1.100、1.101、1.103、1.166(S)-對(duì)映異構(gòu)體、1.166(外消旋體)、1.193，1.221和1.239在測(cè)試中表現(xiàn)出非常好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.099和1.102在測(cè)試中表現(xiàn)良好的活性(≤50％抑制)。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
A為含有一至三個(gè)雜原子的5-元雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立選自氧、氮和硫，所述雜環(huán)被R5、R6和R7基團(tuán)取代；
R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)或C1-C4鹵代烷氧基(C1-C4烷基)，條件是R5、R6和R7中至少一個(gè)不為氫；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6鹵代烷硫基；
或者R1和R2一起是C2-C5亞烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
或者R1和R3一起是C1-C5亞烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
或者R3和R4一起是C2-C5亞烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
R15為H或者C3-C7環(huán)烷基；
B為苯基、萘基或者含有1-3個(gè)雜原子的5-至10-元雜芳香環(huán)體系，其中雜原子各自獨(dú)立地選自O(shè)、N和S，其中所述苯基、萘基或者5-至10-元雜芳香環(huán)體系被一個(gè)或多個(gè)R8取代基所取代；
各個(gè)取代基R8彼此獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷氧基、-C(O)H、C1-C6烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、氰基、硝基、-C(Ra)＝N(ORb)、-N＝C(Re)-N(Rf)2、
C1-C6烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、
C2-C6烯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、
C2-C6炔基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、
C2-C6烯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、
C3-C6環(huán)烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、
C6-C14雙環(huán)烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、
苯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、或者
苯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代；
各個(gè)R9各自獨(dú)立地為鹵素、硝基、C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、苯基、鹵代苯基、三-C1-C6烷基甲硅烷基或者-C(Rc)＝N(ORd)；
各個(gè)Ra、Rc、Re和Rf各自獨(dú)立地為H或者C1-C6烷基；
各個(gè)Rb和Rd各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；
和這些化合物的互變異構(gòu)體/同分異構(gòu)體/對(duì)映異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R15為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A為含有一至三個(gè)雜原子的5-元雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立選自氧、氮和硫；所述雜環(huán)被R6、R7和R8基團(tuán)取代；
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A為A1
其中
R16為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
R17為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；以及
R18為氫、鹵素或氰基；
或者A為A2
其中
R26為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；以及
R27為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或者A為A3
其中
R36為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
R37為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；以及
R38為氫、鹵素或氰基；
或者A為A4
其中
R46和R47各自獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為甲基；以及R2、R3和R4為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中B選自
其中R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、-C(O)H、C1-C6烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、氰基、硝基、-C(Ra)＝N(ORb)、-N＝C(Re)-N(Rf)2、
C1-C6烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C2-C6烯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C2-C6炔基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C2-C6烯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C3-C6環(huán)烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C6-C14雙環(huán)烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
苯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，或者
苯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代；
各個(gè)R9各自獨(dú)立地為鹵素、硝基、C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、苯基、鹵代苯基、三-C1-C6烷基甲基硅烷基或者-C(Rc)＝N(ORd)；
各個(gè)Ra、Rc、Re和Rf各自獨(dú)立地為H或者C1-C6烷基；
各個(gè)Rb和Rd各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；
條件是R10、R11、R12、R13和R14中至少一個(gè)不是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中B為B1
其中R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、-C(O)H、C1-C6烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、氰基、硝基、-C(Ra)＝N(ORb)、-N＝C(Re)-N(Rf)2，
C1-C6烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C2-C6烯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C2-C6炔基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C2-C6烯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C3-C6環(huán)烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
C6-C14雙環(huán)烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，
苯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，或者
苯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代；
各個(gè)R9各自獨(dú)立地為鹵素、硝基、C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、苯基、鹵代苯基、三-C1-C6烷基甲硅烷基或者-C(Rc)＝N(ORd)；
各個(gè)Ra、Rc、Re和Rf各自獨(dú)立地為H或者C1-C6烷基；
各個(gè)Rb和Rd各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；
條件是R10、R11、R12、R13和R14中至少一個(gè)不是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中B為B1A
其中R10、R12和R14各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、-C(Ra)＝N(ORb)、C1-C6烷基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、C2-C6烯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、C2-C6炔基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、苯基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代、苯氧基，其為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代；以及
各個(gè)R9各自獨(dú)立為氫或C1-C6烷氧基；條件是R10、R12和R14中至少一個(gè)不是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R10、R12和R14各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；條件是R10、R12和R14中至少一個(gè)不是氫。
10.式II化合物
其中B、R1、R2、R3和R4各自與權(quán)利要求1中定義相同。
11.式IV化合物
其中B與權(quán)利要求1中定義相同；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6鹵代烷硫基；或R1和R3一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基；或R3和R4一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基。
12.式XXIV化合物
其中A與權(quán)利要求1中定義相同；并且R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基或C2-C6鹵代炔基；或R1和R2一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基；或R1和R3一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基；或R3和R4一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基。
13.式XXIIB化合物
其中A與權(quán)利要求1中定義相同；X1為-S(O)-或-S(O)2-；并且R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基或C2-C6鹵代炔基；或R1和R2一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基；或R1和R3一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基；或R3和R4一起為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的C2-C5亞烷基。
14.防治或預(yù)防有用植物被植物致病微生物侵染的方法，其中將權(quán)利要求1的式I化合物或者包含該化合物作為有效成分的組合物施用至植物、植物部分或其所在地。
15.防治或保護(hù)植物對(duì)抗植物致病微生物的組合物，其包含權(quán)利要求1的式I化合物和惰性載體。
全文摘要
式I化合物，其中取代基與權(quán)利要求1中定義相同，適于用作殺微生物劑。
文檔編號(hào)C07D277/32GK101778827SQ200880100548
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月26日
發(fā)明者D·施蒂爾利, A·黛娜, H·沃爾特, H·托布勒, R·拉簡(jiǎn) 申請(qǐng)人:先正達(dá)參股股份有限公司