專利名稱：用于治療肺部和心血管病癥的聯(lián)芳基pde4抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為用于治療和預(yù)防中風(fēng)、心肌梗塞和心血管炎性疾病及病癥的聯(lián) 芳基磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑的化學(xué)物質(zhì)。
發(fā)明背景
PDE4是在炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的主要cAMP-代謝酶。已證實(shí)PDE4抑 制劑具有特別是在炎性肺病，如哮喘、COPD和鼻炎中作為抗炎藥物的潛力。它們抑制 細(xì)胞因子及其他炎性信號(hào)的釋放，并抑制活性氧的產(chǎn)生。已開(kāi)發(fā)了大量的PDE4抑制劑用 于多種臨床適應(yīng)證(Torphy and Page.2000.TIPS 21，157-159 ； Burnouf and Praniaux.2002. Curr.Pharm.Design 8, 1255-1296 ； Lipworth.2005.Lancet 365，167-175)。 弓 | 用 British Journal of Pharmacology中的一篇近期文章，“自80年代起，已開(kāi)發(fā)PDE4抑制劑作為 以哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)為主要適應(yīng)證的新型抗炎療法。盡管最初是樂(lè)觀的， 但這些治療劑尚無(wú)一種上市。在大多數(shù)情況下，包括西洛司特、非明司特、利米司特 (Iirimilast)、吡拉米司特、妥非司特(tofimilast)等在內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)類型的PDE4抑制劑 的開(kāi)發(fā)已由于缺乏療效而中斷。主要問(wèn)題是這些化合物的低治療比，其嚴(yán)重地限制了 可以給予的劑量。實(shí)際上，對(duì)于這些化合物中的許多化合物，似乎最高耐受劑量或是 亞治療的，或是處于有效劑量-反應(yīng)曲線的非常低的位置。因此，挑戰(zhàn)是去克服該限 制?！?[Giembycz, BritJ.Pharmacol.155, 288-290(2008)] 由于嘔吐的不良副作用，現(xiàn) 有技術(shù)的許多PDE4抑制劑尚未上市(Giembycz 2005.Curr.Opin.Pharm.5，238-244)。對(duì)所 有已知PDE4抑制劑的分析表明，它們與cAMP競(jìng)爭(zhēng)并在活性位點(diǎn)內(nèi)結(jié)合(Houslay等人， 2005.DDT 10，1503-1519)；這可以解釋它們較窄的治療比。本發(fā)明的化合物是cAMP 的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，并同時(shí)是基因特異性抑制劑(PDE4D)，并且，根據(jù)目標(biāo)原理(target rationale)和體外藥效，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)期待所述化合物用作治療、改善或預(yù)防炎性疾 病及由此引發(fā)的并發(fā)癥的抗炎劑。
發(fā)明_既述
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出PDE4酶抑制的化合物，其具有通式la、lb、Ic或Id
權(quán)利要求
1.式la、lb、Ic或Id的化合物或其鹽R1是具有三個(gè)或更少個(gè)環(huán)的任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)； Rla選自 (a)選自
2.如權(quán)利要求1所述的式Ia或Ic的化合物或鹽，其中X是N或N— O。
3.如權(quán)利要求1所述的式Ia或Ic的化合物或鹽，其中X是CR5。
4.如權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中M選自直 接鍵、-CH2-、-CH (oh)-、-c[ (CH3) (oh)]-、-c[ (CH3) (NH2) ]-、-c(= o)-、-O-、-NH-> -N(CH3) -S(0)n-、-CH2NH-、_CH2CH2-、-CH =CH-> -CH2S (O) n_、-CH2O-和
5.如權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1或Rla是取代苯基。
6.如權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1或Rla是任選取代的 雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并 二噁烷、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、嗎啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、呋 喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑烷、異噁唑、二噁烷、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、 吡咯烷、噠嗪、氮雜罩、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、嘌呤、咪唑并吡啶、吡嗪、 噻唑烷、異噻唑、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、2，6，7-三氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、喹核 堿、異噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并 噁二唑、四氫呋喃、四氫吡喃、苯并噻吩、硫嗎啉、硫嗎啉亞砜、硫嗎啉砜、噁二唑、三唑、四唑、異吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及它們的二氫和四氫同源物。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中R1或Rla是任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選 自吡唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、嗎啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、噁唑 烷、異噁唑、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、吡咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑并吡啶、吡嗪、1，2-噻 嗪-1，1-二氧化物、苯并咪唑、噻二唑、苯并三唑、苯并噁唑、噁二唑、三唑、四唑、 異吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及它們的二氫和四氫同源物。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物或鹽，其中R1是由以下取代基取代的苯基，所述取代 基選自鹵素、鹵代烷基、烷基、?；?、烷氧基烷基、羥烷基、羰基、苯基、雜芳基、 苯磺?；?、羥基、烷氧基、商代烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、 烷氧羰基氨基、羧基烷基、羧基烷氧基、羧基烷硫基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰 基氨基、甲酰氨基、氨基羰氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰 基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基 烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羥烷基)氨基、雜環(huán) 基烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基磺酰氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰氨基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、酰氨基烷基、酰氨 基烷氧基、酰氨基、脒基、芳基、芐基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、苯氧基、芐氧基、雜芳 氧基、雜環(huán)基氨基、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、氧雜烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、 脒基、胍基、脲基、-NHC ( = O) NH烷基、-NHC ( = O) NH-雜環(huán)基、-烷基_NHC( = 0)N(烷基)2、雜環(huán)基烷基羰基氨基、芐氧基苯基、芐氧基、氨基酸殘基、氨基酸酰胺、 受保護(hù)的氨基酸殘基、受保護(hù)的氨基酸酰胺殘基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酸 酰胺。
9.如權(quán)利要求5所述的化合物或鹽，其中R1是由以下取代基取代的苯基，所述取代 基選自_CH3、-CH2CF3> _CF3、-CHO> -COOH、-CN、鹵素、-OH、-OEt、-C (= 0)NH2、-C ( = O) NHEt> -C( = O) NMe2 > -COOCH3、-COOEt、-CH2NHC (= 0)NH2、-CH(CH3) NHC ( = 0)NH2、-CH2NHC ( = O) H、-CH2NHC ( = O) CH3、-CH2C ( = 0)NH2、-CH2COOH、_CH2COOEt、-CH2NHC ( = O) OEt、-CH2NHC ( = O) O-C6H5^ -CH2NHC ( = O) C ( = 0)NH2、-CH2NHC (= 0)NHEt、-C (CH3) 20H> -CH2NHC ( = O) N (CH3) 2> -CH2NHC ( = O) NHCH3、-CH2NH2、-CH (CH3) NH2、-C(CH3)2NH2> -CH2oh、-CH2CH2OH、 -CH2NHSO2CH3^ -CH2OC ( = O) NHEt> -0CH3、-OC ( = 0)NH2、-OCH2CH2 N (CH3) 2、-OCH2CH2OCH3^ _0CH (CH3) C00H、_SCH2C00H、-NHC ( = O) NH2 > -NHC ( = O) NHEt> -NHCH3 > —NHEt、—NH(tBoc)、-NHCH2C00H> -N(CH3) CH2COOH> -NHC ( = O) NHCH2CH2CL -NHSO2NH2^ -NHEt、-N (CH3) 2、-NH2 > -NH (CH3) C ( = 0)NH2、-NHSO2CH3 > -N (SO2CH3) 2、-NHC ( = 0)0CH3、-NHC (= O) OtBu> -NHC ( = 0)CH3、-SO2NH2 > -NHC ( = O) CH2CH2COOH^ -NHC (= 0)NHCH2C00H、-CH2NHCHO > -NHC ( = O) NHCH2COOEt > -NHC ( = O) NH (CH2) 3C00Et、-NHC ( = O) NH (CH2) 2C00Et、-N(CH3) CH2CH2OH^ -NHC (= O) OEt > -N(Et) C ( = O) OEt > -NHC ( = O) NH (CH2) 2C00H、-NHC (= O) CH2N (CH3) 2、 -NHC ( = O) NH (CH2) 3C00H > -NHC ( = O)
10.如權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中R1是由以下取代基取代的雜環(huán)，所述取代 基選自鹵素、鹵代烷基、烷基、?；?、烷氧基烷基、羥烷基、羰基、苯基、雜芳基、 苯磺?；?、羥基、烷氧基、商代烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、 烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基、羧基烷氧基、羧基烷硫基、羧基烷基羰基氨基、甲酰氨 基、氨基羰氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰基、乙酰氧基、 硝基、氨基、燒基氨基、二燒基氨基、氨基燒基、(燒基)(芳基)氨基燒基、燒基氨基 烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羥烷基)氨基、雜環(huán)基烷氧基、巰 基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳硫基、芳基 磺?；⒎蓟酋０被?、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基烷基、酰氨基烷氧基、酰 氨基、脒基、芳基、芐基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基 氨基、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、氧雜烷基、氨基磺?；⑷郊谆?、脒基、胍基、 脲基、-NHC ( = O) NH 烷基、-NHC ( = O) NH-雜環(huán)基、-烷基 _NHC( = 0)N (烷基)2、 雜環(huán)基烷基羰基氨基、芐氧基苯基、芐氧基、氨基酸殘基、氨基酸酰胺、受保護(hù)的氨基 酸殘基、受保護(hù)的氨基酸酰胺殘基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酸酰胺。
11.如權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中R1是由以下取代基取代的雜環(huán)，所述取代 基選自_CH3、-CH2CF3> _CF3、-CHO> -C00H、-CN、鹵素、-OH、-OEt、-C (= 0)NH2、-C ( = O) NHEt> -C( = O) NMe2 > -COOCH3、-COOEt、-CH2NHC (= 0)NH2、-CH(CH3) NHC ( = 0)NH2、-CH2NHC ( = O) H、-CH2NHC ( = O) CH3、-CH2C ( = 0)NH2、-CH2COOH、_CH2COOEt、-CH2NHC ( = O) OEt、-CH2NHC ( = O) O-C6H5^ -CH2NHC ( = O) C ( = 0)NH2、-CH2NHC (= 0)NHEt、-C (CH3) 20H> -CH2NHC ( = O) N (CH3) 2> -CH2NHC ( = O) NHCH3、-CH2NH2、-CH (CH3) NH2、-C(CH3)2NH2> -CH2oh、-CH2CH2OH、 -CH2NHSO2CH3^ -CH2OC ( = O) NHEt> -0CH3、-OC ( = 0)NH2、-OCH2CH2 N (CH3) 2、-OCH2CH2OCH3^ -OCH (CH3) COOH、_SCH2C00H、-NHC ( = O) NH2 > -NHC ( = O) NHEt> -NHCH3 > —NHEt、-NH (tBoc) > -NHCH2C00H> -N(CH3) CH2COOH> -NHC ( = O) NHCH2CH2CL -NHSO2NH2^ -NHEt、-N (CH3) 2、-NH2 > -NH (CH3) C ( = 0)NH2、-NHSO2CH3 > -N (SO2CH3) 2、-NHC ( = 0)0CH3、-NHC (= O) OtBu> -NHC ( = 0)CH3、-SO2NH2 > -NHC ( = O) CH2CH2COOH^ -NHC (= 0)NHCH2C00H、-CH2NHCHO > -NHC ( = O) NHCH2COOEt > -NHC ( = O) NH (CH2) 3C00Et、-NHC ( = O) NH (CH2) 2C00Et、-N(CH3) CH2CH2OH^ -NHC (= O) OEt、-N (Et) C ( = O) OEt、-NHC ( = O) NH (CH2) 2C00H、-NHC ( = O) CH2N (CH3) 2、-NHC ( = O) NH (CH2) 3C00H> -NHC ( = O) CH2NH2、-NHC ( = O)
12.如權(quán)利要求1所述的式Ia的化合物或鹽，其中妙選自具有三個(gè)或更少個(gè)環(huán)的取代雜環(huán)；與取代單環(huán)雜環(huán)相連接的單環(huán)雜環(huán)；和具有三個(gè)或更少個(gè)環(huán)的取代碳環(huán)其中所述雜環(huán)或碳環(huán)上的取代基選自-COOH、-OH> -C00CH3、-COOEt、-CH2CO OH、-CH2C00Et、-CH2NHC ( = O) OEt> -CH2NHC ( = O) C ( = O) NH2、-OCH (CH3) COOH、-SCH2COOH> -NHCH2C00H> -N(CH3) CH2COOH、-NHSO2NH2^ -NHC (= O) CH2CH2COOH^ -NHC ( = O) NHCH2C00H、-NHC ( = O) NHCH2COOEt> -NHC (= O) NH (CH2) 3C00Et、-NHC ( = O) NH (CH2) 2COOEt、-NHC ( = O) NH (CH2) 2C00H、-NHC ( = O) NH (CH2) 3C00H 和 5-四唑基。
13.如權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2選自任選取代的苯 基、任選取代的單環(huán)不飽和雜環(huán)、未取代的雙環(huán)不飽和雜環(huán)以及氟代雙環(huán)不飽和雜環(huán)。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，其中R2選自任選取代的苯基、吲哚、苯并間 二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁二唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧 化物。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中R2選自間位取代的苯基、吲哚、苯并 間二氧雜環(huán)戊烯、2，2-二氟苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁二唑、苯并咪唑、5-(吡 啶-4-基)[1，2，4]噁二唑、5-(吡啶-4-基)[1，3，4]噁二唑、苯并二噁烷、4-氯吡 唑、4-(吡啶-4-基)吡唑、6-氯吡啶、3-(三氟甲基)吡唑和吡啶N-氧化物。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中R2是以下取代苯基
17.如權(quán)利要求16所述的化合物或鹽，其中R8和R13是H，并且R7選自氫、氟、氯、 溴、硝基、氰基、乙?；⑷谆?、甲氧基、三氟甲氧基、噁二唑基、四唑基、甲硫 基、甲基亞磺?；⒓谆酋；⒓谆酋０被?、氨基、甲氧基甲基、羥乙基和嗎啉基。
18.如權(quán)利要求1所述的式lb、Ic或Id的化合物或鹽，其中R1選自任選取代的 苯基；任選取代的5-元雜芳基，其選自噻唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、異噁唑、三唑、 咪唑、噻吩、四唑和噁唑；任選取代的6-元雜芳基，其選自吡啶、嘧啶、噠嗪酮、嘧 啶酮、吡啶酮、吡嗪和二嗪；任選取代的5-元和6-元非芳基雜環(huán)，其選自四氫噻吩、 哌嗪、噁唑烷酮、咪唑啉酮、嗎啉、哌啶、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡咯烷、哌啶酮、 哌啶二酮以及三氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；以及任選取代的稠合雙環(huán)，其選自苯并噁唑酮、 吲哚、異二氫吲哚二酮、2H-吡咯并吡啶二酮、嘌呤、二氫吲哚二酮、三唑并吡啶酮、 苯并咪唑、苯并噁二唑、喹啉和喹諾酮；其中所述取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代 (C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基(-CONH2)、 (C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、羰基(氧代)、?；?、羥基(C1-C6)烷基、商代(C1-C6) 烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基 氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基、巰基、(C1-C6)烷硫基、亞砜、砜、磺酸酯、磺酰亞胺、酰氨基、脒基、苯基、芐基、雜芳基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、氨基羰基(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、甲酰氨基(C1-C6)烷基、羧基 (C1-C6)烷基氨基、-(CH2)p-NR12CO-(CH2) q-NR9R1Q、-NHSO2R11、-OCH2CH2NR9R10> _ NHSO2NR9R10 > -SO2NR9R10> _ (CH2) p-NHCOR9、OCONR9R10 以及 NR12COORi1 ； R3 選自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2 以及-CH2F ； R5 選自 H、-F、-OH> -CH3> -OCH3> -CF3> _CN、-NH2 以及-C 三 CH ； R2是(a)苯基，并且R7選自H、鹵素、硝基、乙?；?、羥乙基、-NH2、-SCH3、甲氧羰 基、_S0CH3、-SO2CH3> -OCH3> _0CF3、-CN、-CF3、-CH2OCH3 ；或(b)苯并噁二唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、2，2-二氟苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁二 唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物；R9選自H、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、羧基(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷氧基羧基(C1-C6)烷基； Rltl是H、(C1-C6)烷基，或共同是，或 R9和Rltl共同形成任選地被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)； P是 或1， q是O、1或2， Rn是直鏈(C1-C6)烷基， R12是H或(C1-C6)烷基；或 兩個(gè)相鄰的取代基共同形成任選取代的稠合雜環(huán)。
19.如權(quán)利要求1所述的式Ia的化合物或鹽，其中Rla選自取代苯基；取代 5-元雜芳基，其選自噻唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、異噁唑、三唑、咪唑、噻吩、四 唑和噁唑；取代6-元雜芳基，其選自吡啶、嘧啶、噠嗪酮、嘧啶酮、吡啶酮、吡嗪 和二嗪；取代5-元和6-元非芳基雜環(huán)，其選自四氫噻吩、哌嗪、噁唑烷酮、咪唑啉 酮、嗎啉、哌啶、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡咯烷、哌啶酮、哌啶二酮以及三氧雜雙 環(huán)[2.2.2]辛烷；取代稠合雙環(huán)，其選自苯并噁唑酮、吲哚、異二氫吲哚二酮、2H-口比 咯并吡啶二酮、嘌呤、二氫吲哚二酮、三唑并吡啶酮、苯并咪唑、苯并噁二唑、喹 啉和喹諾酮；以及取代雜環(huán)基雜環(huán)，其選自氮雜環(huán)丁基嘧啶、吡咯烷基嘧啶、哌啶 基嘧啶、氮雜環(huán)丁基吡啶、吡咯烷基吡啶和哌啶基吡啶；其中所述取代基獨(dú)立地選 自-C00H、-OH> -COOCH3 > -COOEt、-CH2C00H、-CH2C00Et、-CH2NHC (= O) OEt> -CH2NHC ( = O) C ( = O) NH2> -OCH(CH3) COOH> _SCH2C00H、-NHCH2C OOH> -N (CH3) CH2COOH、-NHSO2NH2^ -NHC ( = O) CH2CH2COOH、-NHC ( = O) NHCH2C00H> -NHC ( = O) NHCH2COOEt> -NHC ( = O) NH (CH2)3COOEt^ -NHC (= O) NH (CH2) 2C00Et、-NHC ( = O) NH (CH2) 2C00H、-NHC ( = O) NH (CH2) 3C00H 和 5-四唑基；R3 選自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2 以及-CH2F ；R5 選自 H、-F、-OH> -CH3> -OCH3> -CF3> _CN、-NH2 以及-C 三 CH ；R2是(a)苯基，并且R7選自H、鹵素、硝基、乙酰基、羥乙基、-NH2、-SCH3、甲氧羰基、_SOCH3、-SO2CH3> -OCH3> _OCF3、-CN、-CF3、-CH2OCH3 ；或(b)苯并噁二唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、2，2-二氟苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁二 唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物；R9選自H、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、羧基(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷氧基羧基(C1-C6)烷基； Rltl是H、(C1-C6)烷基，或共同是，或 R9和Rltl共同形成任選地被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)； P是 或1， q是O、1或2， Rn是直鏈(C1-C6)烷基，R12是H或(C1-C6)烷基；或兩個(gè)相鄰的取代基共同形成任選取代的稠合雜環(huán)。
20.如權(quán)利要求1所述的下式的化合物或鹽
21.如權(quán)利要求1所述的下式的化合物或鹽
22.如權(quán)利要求20或21所述的化合物或鹽，其中R27和R28表示在3-位和4-位的稠 合雜環(huán)，以使由R27和R28同與它們相連接的苯基共同形成的殘基選自
23.如權(quán)利要求20或21所述的化合物或鹽，其中R27選自鹵素、硝基、乙?；⒘u 乙基、氨基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧羰基、三氟甲氧基、氰基和1，3， 4-噻二唑-2-基，或R7和R8共同是亞甲二氧基或二氟亞甲二氧基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物或鹽，其中Rlb或Rle選自苯環(huán)、三唑、吡啶或吡啶 N-氧化物、吡唑、四氫噻吩、咪唑、嘧啶、噻二唑以及咪唑并吡啶。
25.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R5是氟、H、CN或OH。
26.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R3是甲基或氟甲基。
27.如權(quán)利要求1所述的下式的化合物或鹽
28.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物的鹽，其中所述鹽是藥學(xué)可接受的鹽。
29.藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化 合物或藥學(xué)可接受的鹽。
30.藥物組合物，其包含(a)藥學(xué)可接受的載體；(b)如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)可接受的鹽；以及(C)選自膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑、鈣蛋白酶抑制劑和抗氧化劑的另一種藥劑。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所述另一種藥劑選自他克林、石杉?jí)A、多 奈哌齊、拉尼西明、瑞馬西胺、奈拉美生、美金剛、維生素E和輔酶Q10。
32.治療或預(yù)防由外周磷酸二酯酶-4介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給 藥治療有效量的如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述疾病或病癥選自中風(fēng)、心肌梗塞和心血管炎 性病癥。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述疾病或病癥選自哮喘和COPD。
36.治療或預(yù)防骨丟失的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的如權(quán)利要求1至 3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
37.治療膀胱炎癥、膀胱過(guò)度活動(dòng)或由膀胱炎癥引發(fā)的疼痛的方法，其包括向哺乳動(dòng) 物給藥治療有效量的如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。
38.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽在需要其的對(duì)象中治療、預(yù)防或 改善對(duì)外周磷酸二酯酶-4的抑制敏感的病癥中的用途。。
39.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述病癥選自中風(fēng)、心肌梗塞和心血管炎性病癥。
40.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述病癥是癌癥。
41.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述病癥選自哮喘和COPD。
42.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療或預(yù)防骨丟失中的用途。
43.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療、預(yù)防或改善膀胱炎癥、 膀胱過(guò)度活動(dòng)或由膀胱炎癥引發(fā)的疼痛中的用途。
44.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽在制備用于治療、預(yù)防或改善 病癥的藥物中的用途，所述病癥選自中風(fēng)、心肌梗塞、心血管炎性病癥、癌癥、哮喘、 COPD、骨丟失、膀胱炎癥、膀胱過(guò)度活動(dòng)或由膀胱炎癥引發(fā)的疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類包含至少一個(gè)其它環(huán)的聯(lián)芳基化合物。所述化合物是用于治療和預(yù)防中風(fēng)、心肌梗塞和心血管炎性疾病及病癥的PDE-4抑制劑。所述化合物具有通式Ia、Ib、Ic或Id具體實(shí)施方案是(I)
文檔編號(hào)C07D239/42GK102026970SQ200880125183
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日
發(fā)明者A·吉謝廖夫, A·布爾金, J·辛格, M·拉奧, M·格尼, T·哈根 申請(qǐng)人:解碼遺傳Ehf公司