專利名稱：制備取代的1,3-氧硫雜環(huán)戊烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備取代的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(l，3-0Xathi0lane)的方法。本發(fā)明 具體涉及制備拉米夫定(lamivudine)的方法。
背景技術(shù)：
通式I的取代的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷及其立體異構(gòu)體 (式中R1是氫、烷基或芳基，R2是取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物 或衍生物)是重要的一類治療劑，它們對于抵抗反轉(zhuǎn)錄病毒如人免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝 病毒(HBV)和人T淋巴細胞病毒(HTLV)表現(xiàn)出抗病毒活性。拉米夫定是取代的1，3_氧 硫雜環(huán)戊烷，目前該藥物可作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒劑從市場上購得。拉米夫定是順-(-)_異構(gòu) 體，其化學名稱為(2R，順)-4-氨基-1- (2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(IH)-啼 唳-2-酮，具有通式I (A)所示的結(jié)構(gòu)。通式I(C)通式I(D 上述現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻使用手性色譜或酶拆分來從所述混合物中分離通式 I(A)的拉米夫定。Synthetic Communications, (2OO2)，型 J355-2359 提供一種使用手 性助劑從拉米夫定與通式I (B)的化合物的混合物中分離拉米夫定的方法。美國專利第 5，204，466號在通式II的中間體與甲硅烷基化的胞嘧啶的縮合反應(yīng)中使用氯化錫而不是 甲硅烷基路易斯酸。但是，J. Org. Chem.，(1992) ,57 =2217-2219描述到使用氯化錫作為催 化劑也會得到外消旋混合物(基于所得產(chǎn)物的旋光性和手性HPLC分析)。第二種途徑包括將通式III的中間體或其立體異構(gòu)體
通式III(式中P1是保護基團，L2是OCOCH3, L3是鹵素)與甲硅烷基和/或乙?；Ｗo的啼 啶堿或嘌呤堿縮合。最終縮合產(chǎn)物還原并脫保護，得到所需的取代的1，3_氧硫雜環(huán)戊烷。 美國專利第5，663，320號提供一種在甲硅烷基路易斯酸如碘代三甲基硅烷存在下進行縮 合反應(yīng)的方法。美國專利第5，663，320號使用在5位(L2)具有OCOCH3基團的通式III的 化合物作為中間體。美國專利第5，663，320號還提及甲硅烷基路易斯酸的選擇是上述方法
通式I(A)
通式I(B)
術(shù)的參考文獻描述的方法中，縮合反應(yīng)在甲硅烷基路易斯酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸 酯存在下進行。但是，該途徑不能提供光學純的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，通過該方法制備拉米 夫定會得到以下異構(gòu)體中至少兩種的混合物。
的關(guān)鍵所在。但是，TetrahedronLetters，(2005) ,A& =8535-8538描述到所述涉及碘代三甲 基硅烷的方法被證實產(chǎn)率低，因而不能有效地制備拉米夫定，并且需要中間體選擇性結(jié)晶 以獲得所需的光學純度，并由此造成低產(chǎn)率。為了克服與路易斯酸催化劑有關(guān)的純度和產(chǎn) 率方面的問題，Tetrahedron Letters, (2005) ,46 :8535_8538 和美國專利第 6，329，522 號 提供一種在無任何路易斯酸催化劑存在下進行所述縮合反應(yīng)的方法，該方法是通過選擇性 地使用在5位(L3)具有鹵素基團的通式III的化合物作為中間體來實現(xiàn)。但是，該方法需 要立體選擇性合成在5位具有鹵素基團的通式III的化合物，并且縮合步驟需要在甲苯之 類的高沸點溶劑中高回流溫度的條件。美國專利第6，329，522號還提供了通過制備拉米夫定的水楊酸鹽來純化拉米夫 定的方法。該方法包括通過在71°C加熱而將拉米夫定與過量水楊酸的混合物溶解在水 中，冷卻到58°C，用標準拉米夫定水楊酸鹽弓I晶。將用可信拉米夫定水楊酸鹽弓I晶的拉米夫 定水楊酸鹽溶液冷卻到5° -IO0C，在該溫度攪拌4小時，得到固體拉米夫定水楊酸鹽。通過 過濾分離該拉米夫定水楊酸鹽，在工業(yè)用甲醇變性酒精(industrial methylated spirit) 存在下用三乙胺處理。溶液濃縮，對濃縮的溶液進行引晶。經(jīng)過引晶的混合物用乙酸異丙 酯進行處理，得到拉米夫定。但是，該方法需要將反應(yīng)混合物加熱到70°C _75°C，同時用三 乙胺處理，并同時進行引晶。而且，美國專利第6，329，522號中沒有揭示或暗示任何方法來 得到拉米夫定水楊酸鹽或拉米夫定堿的晶種。美國專利第6，329，522號也沒有揭示該方法 中所用的晶種的量。此外，美國專利第6，329，522號沒有提供任何方法用于有效地除去拉 米夫定中殘余的水楊酸。發(fā)明概述我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，取代的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷例如拉米夫定可通過在縮合步 驟中使用非甲硅烷基路易斯酸以高光學純度和化學純度制得。該方法還提供了以更好的產(chǎn) 率獲得取代的1，3_氧硫雜環(huán)戊烷的途徑。在實施該方法中可能必需使用手性助劑，但是不 需要在縮合步驟中使用光學純中間體和高溫條件。本發(fā)明方法可在約等于或低于50°C的溫 度下進行。我們還開發(fā)了一種純化拉米夫定的有利方法，該方法通過在任何階段無引晶過 程的情況下制備拉米夫定水楊酸鹽來實現(xiàn)。此外，本發(fā)明的鹽純化步驟可在約等于或低于 55°C的溫度條件下進行。本發(fā)明報導(dǎo)的方法還提供基本不含水楊酸的純拉米夫定。本發(fā)明 方法還適用于以工業(yè)規(guī)模制備拉米夫定。在本發(fā)明中，術(shù)語“嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物”指可在天然核苷中找 到的嘌呤堿或嘧啶堿，或者在結(jié)構(gòu)上模擬這些堿或由這些堿得到的合成類似物或衍生物， 它們可比天然堿具有某些更多的功能性質(zhì)或者比天然堿缺乏某些功能性質(zhì)。類似物或衍生 物包括但不限于通過用氮原子替換CH2部分和/或用CH2部分替換氮原子得到的化合物，或 者引入環(huán)取代基、除去環(huán)取代基、或用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)取代基改性環(huán)取代基的其他化 合物。還可以用羥基、氨基或羧基保護基團保護嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物的 官能團。在本發(fā)明中，術(shù)語“保護基團”指本領(lǐng)域中已知并使用的封閉羧基、氨基或羥基而 使反應(yīng)在分子的其它部位進行的基團。羧基保護基團的例子包括但不限于取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的氨基、碳酸氫鹽化的甲硅烷基、碳酸氫鹽化的甲錫烷基和藥學活性酯形成基團。羥基和
9氨基保護基團的例子包括但不限于低級烷基甲硅烷基、低級烷氧基甲基、芳烷基、酰基、低 級烷氧基羰基、烯氧基羰基和芳烷氧基羰基。氨基保護基團的例子包括但不限于被任選保 護的羥基取代的亞烷基。羥基或羧基保護基團還可以是手性輔助基團，可具有一個或多個 手性中心。在本發(fā)明中，術(shù)語“離去基團”指與嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物反應(yīng) 時可被置換的原子或基團。離去基團的例子包括但不限于取代或未取代的飽和或不飽 和的酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、商素、酰氨基、疊氮基、氰基、異氰酸酯基、取代或未取代 的飽和或不飽和的硫醇鹽，和取代或未取代的硒基、亞硒?；蛭；?。離去基團的例子 還包括但不限于-0X，其中X是取代或未取代的芳基、雜芳基、膦酸鹽、亞硫?；蚧酋；?(sulfonoyl group)。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一方面提供一種制備通式I的取代的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷或其立體異 構(gòu)體以及其鹽的方法， 式中R1是氫、烷基或芳基，R2是取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或 衍生物，該方法包括以下步驟a)通式III的化合物或其立體異構(gòu)體與取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其 類似物或衍生物在路易斯酸存在下反應(yīng)，前提是路易斯酸不含任何甲硅烷基，得到通式IV 的化合物或其立體異構(gòu)體， 式中P1是氫或保護基團，L是離去基團， 式中P1是氫或保護基團，R2是取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍 生物；b)通式IV的化合物或其立體異構(gòu)體還原，得到通式I的化合物或其立體異構(gòu)體；和c)從反應(yīng)混合物中分離通式I的化合物或其立體異構(gòu)體以及其鹽。通式III的化合物或其立體異構(gòu)體可按照美國專利第5，663，320號或 Tetrahedron Letters, (2005) ,46 =8535-8538所述的方法制備。通式III的化合物可作為 單獨一種異構(gòu)體或者兩種或更多種異構(gòu)體的混合物使用。通式III的化合物的離去基團L 優(yōu)選自下組酰氧基、烷氧基和烷氧基羰基。離去基團更優(yōu)選是乙酰氧基。通式III的化合 物與取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物在路易斯酸存在下進行反應(yīng)， 前提是所述路易斯酸不含任何甲硅烷基。嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物優(yōu)選自下 組 式中P1是保護基團，R3和R4獨立地選自下組氫、羥基、氨基，和取代或未取代的 CV6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、CV6?；蚍减；?；R5和R6獨立地選自下組氧、鹵素、羥基、 氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、羥基甲基、三氟甲基、硫代芳基，和取代或未取 代的Cp6烷基、CV6烯基、Ch6炔基或C1,酰氧基；R7是Ch6烷基、CV6烯基或CV6炔基；R8選 自下組氫、羥基、烷氧基、巰基、硫代烷基、取代或未取代的氨基、商素、氰基、羧基、烷氧基 羰基、氨基甲?；?，和取代或未取代的Cp6烷基、Ch6烯基、CV6炔基或C1,酰氧基；R9和Rltl 選自下組氫、羥基、烷氧基、取代或未取代的氨基、鹵素、疊氮基，和取代或未取代的(V6烷 基、C1^6烯基、CV6炔基或C1,酰氧基。路易斯酸優(yōu)選是氯化錫或四氯化鈦。相對于通式III的化合物的量，路易斯酸的 用量約為0.5-1. 5摩爾當量。路易斯酸的用量優(yōu)選為約0.8-1. 1摩爾當量。反應(yīng)在選自下 組的有機溶劑存在下進行脂族烴、芳族烴、商代烴、腈、酰胺、酯和酮。反應(yīng)優(yōu)選在等于或低 于約50°c的溫度下進行。反應(yīng)進行約10分鐘到約100小時。通式IV的化合物或其立體異 構(gòu)體可從反應(yīng)混合物中分離，或者不分離而直接用于之后的步驟。優(yōu)選將通式IV的化合物 或其立體異構(gòu)體從反應(yīng)混合物中分離?？蓪νㄊ絀V的化合物或其立體異構(gòu)體進行純化，以 除去化學雜質(zhì)和/或不利的異構(gòu)體。如果通式IV的化合物中存在保護基團，則除去保護基 團，脫保護的化合物進行還原，得到通式I的化合物或其立體異構(gòu)體。使用還原劑進行還原通式I (A)通式I (C)該方法包括以下步驟a)通式III (A)或通式III⑶的化合物或它們的混合物與其中氨基和/或羥基 任選地被保護基團保護的胞嘧啶在路易斯酸存在下反應(yīng)，前提是路易斯酸不含任何甲硅燒 基，得到通式IV㈧或通式IV⑶的化合物或它們的混合物，
通式III(A)通式III(B)式中P1是手性輔助基團，L是離去基團，
通式IV (A)通式IV (B)式中P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶，所述胞嘧啶的氨基和/或羥基任選地被保 護基團保護；b)還原通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它們的混合物，得到通式I (A)的拉米 夫定或通式I (C)的化合物或它們的混合物；c)從反應(yīng)混合物中分離通式I (A)的拉米夫定或通式I (C)的化合物或它們的混合 物。通式III㈧或通式(IIIB)的化合物或它們的混合物可按照美國專利第 5，663，320 號或 Tetrahedron Letters, (2005)，巡8535_8538 所述的方法制備。通式 III(A)或通式(IIIB)的化合物或它們的混合物中的離去基團L優(yōu)選自酰氧基、烷氧基和燒
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反應(yīng)。還原劑可以是例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰或硼氫化鋰。通式I的化合物或其立體異構(gòu) 體可通過成鹽、結(jié)晶、異構(gòu)體分離或色譜方法或它們的組合方法進一步純化。本發(fā)明的第二方面提供一種制備通式I (A)的拉米夫定或通式I (C)的化合物或它 們的混合物的方法
通式I(A)該方法包括以下步驟a)通式III (C)的化合物與其中氨基和/或羥基任選地被保護基團保護的胞嘧唳 在路易斯酸存在下反應(yīng)，前提是路易斯酸不含任何甲硅烷基，得到通式IV(C)的化合物， 式中P1是手性輔助基團，L是離去基團， 氧基羰基。離去基團更優(yōu)選是乙酰氧基。通式III (A)或通式III (B)的化合物或它們的混 合物的手性輔助基團P1優(yōu)選是L-薄荷基。通式III (A)或通式III (B)的化合物或它們的 混合物與胞嘧啶反應(yīng)，所述胞嘧啶的氨基和/或羥基任選地被保護基團保護。胞嘧啶優(yōu)選 被乙酰基和/或甲硅烷基保護基團保護。該反應(yīng)在路易斯酸存在下進行，前提是路易斯酸 不含任何甲硅烷基。路易斯酸優(yōu)選是氯化錫或四氯化鈦。相對于通式III的化合物的量， 路易斯酸的用量約為0.5-1. 5摩爾當量。路易斯酸的用量優(yōu)選為約0.8-1. 1摩爾當量。反 應(yīng)在選自下組的有機溶劑存在下進行脂族烴、芳族烴、鹵代烴、腈、酰胺、酯和酮。反應(yīng)優(yōu)選 在等于或低于約50°C的溫度下進行。反應(yīng)進行約10分鐘到約100小時。通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它們的混合物可從反應(yīng)混合物中分離，或者 不進行分離而直接用于之后的步驟中。優(yōu)選將通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它們的 混合物從反應(yīng)混合物中分離。如果通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它們的混合物的R2 中存在任何保護基團，則進行脫保護步驟以除去保護基團?？蓪νㄊ絀V(A)或通式IV (B)的 化合物或它們的混合物進行純化，以除去化學雜質(zhì)和/或不利的異構(gòu)體。對通式IV (A)或通 式IV(B)的化合物或它們的混合物進行還原，得到通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化 合物或它們的混合物。還原反應(yīng)用還原劑進行。還原劑可以是例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼 氧化鋰、三乙基硼氫化鋰或三仲丁基硼氫化鋰。通式I (A)的拉米夫定或通式I (C)的化合 物或它們的混合物可通過成鹽、結(jié)晶、異構(gòu)體分離或色譜法或它們的組合方法進一步純化。本發(fā)明的第三方面提供制備通式I (A)的拉米夫定的方法， 式中P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶，所述胞嘧啶的氨基和/或羥基任選地被保 護基團保護，b)從反應(yīng)混合物中分離通式IV(A)的化合物， 式中P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶，所述胞嘧啶的氨基或羥基任選地被保護基 團保護；c)對通式IV(A)的化合物進行還原；和d)從反應(yīng)混合物中分離通式I (A)的拉米夫定。通式III (C)的化合物可按照美國專利第5，663，320號或Tetrahedron Letters, (2005)，巡8535-8538所述的方法制備。通式III(C)的化合物的離去基團L優(yōu)選自酰氧 基、烷氧基和烷氧基羰基。離去基團更優(yōu)選是乙酰氧基。通式III (C)的化合物的手性輔助 基團P1優(yōu)選是L-薄荷基。通式III (C)的化合物與胞嘧啶反應(yīng)，所述胞嘧啶的氨基和/或 羥基任選地被保護基團保護。胞嘧啶優(yōu)選被乙?；?或甲硅烷基保護基團保護。該反應(yīng) 在路易斯酸存在下進行，前提是路易斯酸不含任何甲硅烷基。路易斯酸優(yōu)選是氯化錫或四 氯化鈦。相對于通式III的化合物的量，路易斯酸的用量約為0.5-1. 5摩爾當量。路易斯 酸的用量優(yōu)選為約0. 8-1. 1摩爾當量。反應(yīng)在選自下組的有機溶劑存在下進行脂族烴、芳 族烴、鹵代烴、腈、酰胺、酯和酮。反應(yīng)優(yōu)選在等于或低于約50°C的溫度下進行。反應(yīng)進行約 10分鐘到約100小時。如果胞嘧啶基團中存在任何甲硅烷基保護基團，則對得到的通式IV(C)的化合物 進行脫保護，以除去甲硅烷基保護基團。通過濃縮反應(yīng)混合物而將通式IV(C)的化合物從 反應(yīng)混合物中分離。通過選擇性結(jié)晶法、手性色譜法或手性成鹽或它們的組合方法將通式 IV(A)的化合物與通式IV(C)的化合物分離。優(yōu)選通過用溶劑處理通式IV(C)的化合物來 分離通式IV (A)的化合物，所述溶劑選擇性地溶解不利的異構(gòu)體，而通式IV㈧的化合物部 分或完全不溶于所述溶劑。溶劑處理可進行一次或多次，以得到所需的光學純度。溶劑優(yōu) 選是Cu烷醇或脂族酯或它們的混合物，更優(yōu)選是甲醇或乙酸異丙酯或它們的混合物。在 用溶劑處理后通過過濾從反應(yīng)混合物中分離通式IV(A)的化合物。如果通式IV㈧的化合物的R2中存在任何乙?；Ｗo基團，則對通式IV㈧的化 合物進行脫保護，以除去乙?；Ｗo基團，進行還原，得到通式I (A)的拉米夫定。還原反應(yīng) 使用還原劑進行。還原劑可以是例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰或三仲丁基硼氫化鋰。還原劑優(yōu)選是硼氫化鈉。還原反應(yīng)在磷酸鹽或硼酸鹽緩沖劑存在下進行。 緩沖劑優(yōu)選是磷酸氫二鉀。通式I (A)的拉米夫定可通過成鹽、結(jié)晶或色譜法或它們的組合
方法進一步純化。本發(fā)明的第四方面提供一種分離拉米夫定的方法，該方法包括a)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下還原通式IV(A)的化合物，得到拉米夫
定， 式中，P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶；b)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下用水楊酸處理拉米夫定；c)在無拉米夫定水楊酸鹽引晶的情況下，從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定水楊酸鹽；d)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下，用堿處理拉米夫定水楊酸鹽；和e)從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。本發(fā)明的第五方面提供一種分離拉米夫定的方法，該方法包括a)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下還原通式IV(A)的化合物，得到拉米夫
定， 式中，P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶；b)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下用水楊酸處理拉米夫定；c)從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定水楊酸鹽；d)在有機溶劑或水與有機溶劑的混合物存在下，用堿處理拉米夫定水楊酸鹽；和e)在無拉米夫定引晶的情況下從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。用作原料的通式IV(A)的化合物可按照美國專利第5，663，320號或Tetrahedron Letters, (2005)，巡8535_8538提供的方法或本發(fā)明上述方面中揭示的方法制得。通式 IV(A)的化合物在水或有機溶劑或它們的混合物存在下還原，得到拉米夫定。有機溶劑優(yōu) 選自烷醇、醚和酯。有機溶劑更優(yōu)選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二卩惡烷、乙酸異丙酯和乙酸乙 酯。還原反應(yīng)使用還原劑進行。還原劑優(yōu)選是硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、三乙基硼氫 化鋰或三仲丁基硼氫化鋰。還原劑更優(yōu)選是硼氫化鈉。還原反應(yīng)優(yōu)選在磷酸鹽或硼酸鹽緩 沖劑存在下進行。緩沖劑優(yōu)選是磷酸氫二鉀。這樣得到的拉米夫定不需要從反應(yīng)混合物中分離，用水楊酸處理該拉米夫定。在不加入拉米夫定水楊酸鹽晶種的情況下，從反應(yīng)混合物 中分離拉米夫定水楊酸鹽。通過在約10_25°C的溫度下攪拌反應(yīng)混合物來進行拉米夫定水 楊酸鹽的分離。攪拌優(yōu)選首先在約25-30°C進行，然后在約10-15°C進行。攪拌可進行約10 分鐘到100小時。在有機溶劑或水與有機溶劑的混合物存在下，用堿處理得到的拉米夫定 水楊酸鹽。較佳地，在用堿處理拉米夫定水楊酸鹽的同時，用水和有機溶劑的混合物作為溶 劑介質(zhì)。有機溶劑優(yōu)選自烷醇、醚和酯。有機溶劑更優(yōu)選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二P惡烷、 乙酸異丙酯和乙酸乙酯。堿優(yōu)選是胺，更優(yōu)選是叔胺。用堿處理拉米夫定水楊酸鹽在等于 或低于約55°C、優(yōu)選約40-50°C的溫度下進行。邊攪拌邊進行上述過程，以促進拉米夫定 作為游離堿釋放。在不加入任何晶種的情況下，從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。通過在約 0-35°C、優(yōu)選約15-30°C的溫度攪拌該反應(yīng)混合物，然后過濾、蒸餾和/或濃縮來進行該分 離過程。在分離后，任選用有機溶劑洗滌拉米夫定。這樣得到的拉米夫定可進一步純化，以除去任何雜質(zhì)，包括任何殘余的水楊酸。該 純化過程可這樣進行在回流溫度下將拉米夫定溶解在(V3烷醇中，用活性炭處理該溶液。 通過將溶液在約0-15°C攪拌并且通過過濾分離固體，在除去活性炭后得到作為固體的拉米 夫定。這樣得到的拉米夫定是純產(chǎn)物，基本不含水楊酸。這樣得到的拉米夫定的水楊酸含 量等于或小于約0. 1 % w/w,優(yōu)選等于或小于約0. 05 % w/w,更優(yōu)選等于或小于約0. 01 % w/ W0這樣得到的拉米夫定的化學純度等于或高于約99%，手性純度等于或高于約99. 5%，優(yōu) 選等于或高于約99.8%。本發(fā)明的第六方面提供一種藥物組合物，該組合物包含基本不含水楊酸的拉米夫 定和賦形劑/載體?；静缓畻钏岬睦追蚨ǖ乃畻钏岷康扔诨蛐∮诩s0. w/w，優(yōu) 選等于或小于約0. 05% w/w，更優(yōu)選等于或小于約0. 01% w/w。本發(fā)明的第七方面提供一種藥物組合物，該組合物包含化學純度等于或高于約 99 %且手性純度等于或高于約99. 5 %、優(yōu)選等于或高于約99. 8 %的拉米夫定和賦形劑/載 體。雖然已經(jīng)就具體的實施方式描述了本發(fā)明，但是某些改變和等同對于本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員而言是顯而易見的，它們包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例實施例1 制備(2R，5S)-5-「4_(乙酰基氨基)氧代嘧啶(2H)-基1 _1，3_氧 硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(lR,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯將N-乙酰基胞嘧啶(100克)加入二甲苯(200毫升)中，然后添加六甲基二硅氮 烷(200毫升)和三甲基氯硅烷(5. 0毫升)。將該反應(yīng)混合物在140° _145°C加熱3_4小 時。將該反應(yīng)混合物冷卻到100°C，將二甲苯(200毫升)加入到反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混 合物在真空下于120° -130°C蒸餾。向反應(yīng)混合物中加入二甲苯(200毫升)，在真空下回 收，得到殘余物。向殘余物中加入二氯乙烷(2升)，然后添加(2R)-5-(乙酰氧基)-1，3_氧 硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(194克)。在40° _45°C，向反 應(yīng)混合物中滴加氯化錫(152克)，并在40° -45°C攪拌5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到25°C， 然后加入甲醇(1升)和水(1升)的混合物。將反應(yīng)混合物靜置，將有機層加入到水(1 升)和甲醇(1升)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌5-10分鐘，靜置。有機層在真空下于40° -50°C濃縮。向所得物質(zhì)中加入乙酸異丙酯(1.5升)，在約25°C攪拌過夜。反應(yīng)混合 物過濾，用乙酸異丙酯(2X100毫升)洗滌，在45° -50°C干燥5小時。將這樣得到的固體 在約25°C懸浮在甲醇(500毫升)中，在相同溫度下攪拌3小時?；旌衔镞^濾，用甲醇(100 毫升)洗滌，在45° -50°C干燥5小時，得到標題化合物。產(chǎn)量28克實施例2 制備(2R, 5S) ~5~ (4~氨基氧代嘧啶(2H)-基)-1, 3_氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-異丙某-5-甲某環(huán)P1某酯在約25°C，將實施例1中得到的(2R，5S)-5-[4_(乙?；被?-2_氧代嘧 啶-1 (2H)-基]-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R) -2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(100 克)懸浮在甲醇(600毫升)中。在25° -30°C，在15-20分鐘內(nèi)，向該懸浮液中滴加甲磺 酸(29. 4克)，在約25°C攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物緩慢加入二氯甲烷(1升)和碳酸氫 鈉水溶液(28克碳酸氫鈉溶解在1. 2升水中)的混合物中。將該反應(yīng)混合物攪拌5-10分 鐘，靜置。各層分離，用二氯甲烷(250毫升)反萃取水層。將有機層合并，濃縮，然后加入 己烷(500毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌約2小時，過濾。先用己烷(100毫升)后用乙酸異丙 酯(200毫升)洗滌固體，在45° -50°C干燥，得到標題化合物。產(chǎn)量82克實施例3 制備拉米夫定水楊酸鹽將正磷酸氫二鉀(205. 5克)加入去離子水(423毫升)中，在25° -30°C攪拌，得 到溶液。該溶液冷卻到17° _22°C，然后在相同溫度下加入變性酒精(900毫升)，攪拌5 分鐘。在17° -22°C，向混合物中加入實施例2中得到的(2R，5S)-5-(4-氨基_2_氧代嘧 啶-1 (2H)-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R) -2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(150 克)，在18° -20°C攪拌30分鐘。在18° -20°C，在2-3小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入硼 氫化鈉溶液。(硼氫化鈉溶液的制備將氫氧化鈉(0. 75克)溶解在去離子水(143毫升) 中。在20° _35°C向該溶液中加入硼氫化鈉(30克)，在20° _35°C攪拌，得到溶液，冷卻到 17° -22°C )。將該反應(yīng)混合物在18° -22°C攪拌6小時，將該反應(yīng)混合物在18° -25°C靜 置。分離有機層，在18° _25°C向水層中加入變性酒精(150毫升)。將該反應(yīng)混合物在相同 溫度下攪拌15分鐘，靜置。分離有機層，與之前得到的有機層合并。在18° _25°C，用稀鹽 酸(20毫升；通過混合10毫升濃鹽酸與10毫升去離子水制得)將合并的有機層的pH調(diào)節(jié) 到6. 0-6. 5，然后在相同溫度下攪拌10分鐘。在18° _25°C，用氫氧化鈉水溶液(28毫升；通 過將2. 1克氫氧化鈉溶解在27毫升去離子水中制得)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到8. 0-8. 5。 將該反應(yīng)混合物在約55°C的真空下濃縮，直到殘余物體積約為375毫升。在25° -30°C， 向該濃縮的反應(yīng)混合物中加入去離子水(300毫升)，攪拌10分鐘。在25° -30°C，用甲苯 (2X 150毫升)洗滌反應(yīng)混合物，在25° -30°C，用去離子水(150毫升)萃取甲苯層。將水 層合并，在25° -30°C添加水楊酸(57克)。向該反應(yīng)混合物中加入去離子水(150毫升)， 加熱到78° _82°C，得到澄清溶液。將該反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)冷卻到25° -30°C，在相同 溫度下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物進一步冷卻到10° -15°C，在10° _15°C攪拌2小時。過 濾固體，用去離子水(150毫升)洗滌，通過抽吸干燥。得到的固體用甲醇(90毫升，預(yù)冷至 5° -10°C)洗滌，在熱空氣烘箱中于45° -50°C干燥，得到標題化合物。產(chǎn)量132克
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實施例4 制備拉米夫定在25° -35°C，將實施例3中得到的拉米夫定水楊酸鹽(120克)加入到乙酸乙 酯(720毫升)和水(6毫升)的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱到45° -50°C，然后在 45° -50°C，在30分鐘內(nèi)添加三乙胺(104. 76克)。將該反應(yīng)混合物在相同溫度攪拌4小 時，冷卻到25° -30°C。將該反應(yīng)混合物在25° -30°C再攪拌30分鐘，過濾，通過抽吸干 燥。用乙酸乙酯洗滌得到的固體。向經(jīng)過洗滌的固體中加入乙酸乙酯(600毫升)，加熱到 50° -55°C。將該混合物在50° -55°C攪拌15分鐘，冷卻到25° -30°C，再攪拌30分鐘。 在25° -30°C過濾固體，用乙酸乙酯(60毫升)洗滌，在真空下于45° -50°C干燥，得到標 題化合物。產(chǎn)量68·5 克實施例6 拉米夫定的純化在25° _35°C，將實施例4中得到的拉米夫定(60克)加入無水乙醇(1.2升)中。 將該反應(yīng)混合物加熱到75° _78°C，攪拌，得到溶液。在75° _78°C，向該得到的溶液中加 入活性炭(6克)，在相同溫度下攪拌30分鐘，在相同溫度下通過C鹽(Celite)床過濾。用 無水乙醇(60毫升；預(yù)熱到75° -76°C )洗滌該碳床，將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，使體 積達到約300毫升。將濃縮的反應(yīng)混合物加熱到74° -76°C，攪拌15分鐘，在1小時內(nèi)冷 卻到20° -25°C。在1小時內(nèi)將反應(yīng)混合物進一步冷卻到5° -10°C，攪拌30分鐘。過濾 固體，用無水乙醇(30毫升，預(yù)冷卻到5° -10°C )洗滌，在真空下于50° _55°C干燥，得到 標題化合物。產(chǎn)量53克HPLC 純度99. 0%手性純度99. 8%水楊酸含量(HPLC)未檢測到
權(quán)利要求
一種制備通式I的取代的1，3 氧硫雜環(huán)戊烷或其立體異構(gòu)體以及其鹽的方法，式中R1是氫、烷基或芳基，R2是取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物，該方法包括以下步驟a)通式III的化合物或其立體異構(gòu)體與取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物在路易斯酸存在下反應(yīng)，前提是路易斯酸不含任何甲硅烷基，得到通式IV的化合物或其立體異構(gòu)體，式中P1是氫或保護基團，L是離去基團，式中P1是氫或保護基團，R2是取代或未取代的嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生物；b)通式IV的化合物或其立體異構(gòu)體還原，得到通式I的化合物或其立體異構(gòu)體；和c)從反應(yīng)混合物中分離通式I的化合物或其立體異構(gòu)體以及其鹽。FPA00001186349300011.tif,FPA00001186349300012.tif,FPA00001186349300013.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述嘌呤堿或嘧啶堿或者其類似物或衍生 物選自下組通式I通式III 式中P1是氫或保護基團，L是離去基團， 通式1 (A)通式I (C)該方法包括以下步驟a)通式III (A)或通式III (B)的化合物或它們的混合物與其中氨基和/或羥基未保護 或被保護基團保護的胞嘧啶在路易斯酸存在下反應(yīng)，前提是路易斯酸不含任何甲硅烷基， 得到通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它們的混合物， 和式中P1是保護基團，R3和R4獨立地選自下組氫、羥基、氨基，和取代或未取代的CV6烷 基、CV6烯基、Cp6炔基、CV6?；蚍减；?；R5和R6獨立地選自下組氫、鹵素、羥基、氨基、氰 基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、羥基甲基、三氟甲基、硫代芳基，和取代或未取代的CV6 燒基、Cp6烯基、CV6炔基或C1,酰氧基；R7是Ch6烷基、CV6烯基或CV6炔基；R8選自下組 氧、羥基、烷氧基、巰基、硫代烷基、取代或未取代的氨基、商素、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨 基甲酰基，和取代或未取代的Ch6烷基、Ch6烯基、Ch6炔基或C1,酰氧基；R9和Rltl選自下 組氫、羥基、烷氧基、取代或未取代的氨基、鹵素、疊氮基，和取代或未取代的CV6烷基、CV6 烯基、Ch6炔基或C1,酰氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化錫或四氯化鈦。如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化錫。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)通過使用還原劑進行。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通式I的化合物是拉米夫定。
6.一種制備通式I (A)的拉米夫定或通式I (C)的化合物或它們的混合物的方法 a)通式III (C)的化合物與其中氨基和/或羥基未保護或被保護基團保護的胞嘧啶在 路易斯酸存在下反應(yīng)，前提是路易斯酸不含任何甲硅烷基，得到通式IV(C)的化合物， 通式III(A)
7. 式中P1是手性輔助基團，L是離去基團，通式III(B) 通式IV (A)通式IV (B)式中P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶，該胞嘧啶的氨基和/或羥基任選地被保護基團 保護；b)還原通式IV(A)或通式IV (B)的化合物或它們的混合物，得到通式I (A)的拉米夫定 或通式I (C)的化合物或它們的混合物；c)從反應(yīng)混合物中分離通式I(A)的拉米夫定或通式I (C)的化合物或它們的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，通式III(A)或通式III (B)的化合物或它們 的混合物的手性輔助基團P1以及通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它們的混合物的手 性輔助基團P1是L-薄荷基。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述胞嘧啶被乙?；?或甲硅烷基保護基 團保護。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化錫或四氯化鈦。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化錫。
12.—種制備通式I (A)的拉米夫定的方法，NH, 通式III (C)式中P1是手性輔助基團，L是離去基團， 通式IV(C)式中P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶，該胞嘧啶的氨基和/或羥基未保護或被保護基 團保護，b)從反應(yīng)混合物中分離通式IV(A)的化合物，式中P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶，該胞嘧啶的氨基和/或羥基未保護或被保護基 團保護；c)對通式IV(A)的化合物進行還原；和d)從反應(yīng)混合物中分離通式I(A)的拉米夫定。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化錫或四氯化鈦。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化錫。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，步驟b)中通式IV(A)的化合物的分離通 過用溶劑處理通式IV(C)的化合物來進行，所述溶劑選擇性地溶解不利的異構(gòu)體，而通式 IV(A)的化合物部分或完全不溶于所述溶劑。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述溶劑是CV3烷醇或脂族酯或它們的混 合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述溶劑是甲醇或乙酸異丙酯或它們的 混合物。
18.一種分離拉米夫定的方法，該方法包括a)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下還原通式IV(A)的化合物，得到拉米夫定，通式IV(A) 通式IV(A) 式中，P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶；b)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下用水楊酸處理拉米夫定；c)在無拉米夫定水楊酸鹽引晶的情況下，從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定水楊酸鹽；d)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下，用堿處理拉米夫定水楊酸鹽；和e)從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。
19.一種分離拉米夫定的方法，該方法包括a)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下還原通式IV(A)的化合物，得到拉米夫定， 通式IV(A)式中，P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶；b)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下用水楊酸處理拉米夫定；c)從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定水楊酸鹽；d)在有機溶劑或水與有機溶劑的混合物存在下，用堿處理拉米夫定水楊酸鹽；和e)在無拉米夫定引晶的情況下從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。
20.一種水楊酸含量等于或小于約0.的拉米夫定，該拉米夫定通過包括以下步 驟的方法制得a)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下還原通式IV(A)的化合物，得到拉米夫定， 通式IV(A)式中，P1是手性輔助基團，R2是胞嘧啶；b)在水或有機溶劑或它們的混合物存在下用水楊酸處理拉米夫定；c)從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定水楊酸鹽；d)在有機溶劑或水與有機溶劑的混合物存在下，用堿處理拉米夫定水楊酸鹽；和e)從反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。
21.一種化學純度等于或高于約99%且手性純度等于或高于約99. 5%的拉米夫定。
22.一種化學純度等于或高于約99%且手性純度等于或高于約99. 8%的拉米夫定。
23.一種包含如權(quán)利要求20所述的拉米夫定的藥物組合物。
24.一種包含如權(quán)利要求21所述的拉米夫定的藥物組合物。
25.一種包含如權(quán)利要求22所述的拉米夫定的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備取代的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷的方法。本發(fā)明具體涉及一種制備拉米夫定的方法。
文檔編號C07D411/04GK101918394SQ200880125625
公開日2010年12月15日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者D·S·奈爾, H·N·P·N·梅雷, M·帕拉薩德, N·特瓦里 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司