專利名稱：一種頭孢克肟化合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗生素藥物的精制方法，特別涉及一種頭孢克肟化合物的精 制方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
頭孢克肟，其化學名稱為(6R,7R) -7- 〔(2Z) - (2-氨基噻唑-4-基)〔(羧 基甲氧基)亞氨基〕乙酰胺基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0) 辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式C16H15N5S2Or3H20，分子量507.5，結構 式為
OCH2COOH
COOH
是第三代口服頭孢菌素類抗菌素，其對革蘭氏陽性菌和陰性菌有〗、譜抗菌作用， 特別是對格蘭陽性菌中的流感菌屬、肺炎球菌及革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、 莫拉克氏菌屬、淋球菌、奇異變形菌、卡他菌屬等顯示出比其他口服頭孢菌素 更強的殺菌作用。它具有廣譜、高效、耐藥、低毒等特點，是臨床上廣泛使用 的抗感染口服藥物。
頭孢克肟的合成方法，根據(jù)文獻報道主要有以下幾種(1)以7-氨基-3-乙烯
基頭孢垸酸(7-AVCA)為起始原料，首先與MICA活性酯作用，分離得到頭孢 克肟中間體A，頭孢克肟中間體A再水解，得到頭孢克肟；(2)以7-苯乙酰胺 _3_氯甲基_4_頭孢垸酸對甲氧芐酯(GCLE)為起始原料合成頭孢克肟的方法。 上述合成方法，收率低，原料價格高，而且合成的頭孢克后純度很低，很難達到質量標準要求。
我們驚喜的發(fā)現(xiàn)，采取多個精制的步驟，本發(fā)明的方法可以克服上述方法的 缺點，大大提高產(chǎn)率，方便工業(yè)化，從而達到藥品生產(chǎn)的質量標準要求。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術制備頭孢克肟純度低的缺點，提供一種頭孢 克肟化合物的精制方法，從根本上大大提高了頭孢克肟的純度，保證了制劑的質量。
本發(fā)明提供的頭孢克肟化合物的精制方法，該方法是將現(xiàn)有技術制備的頭孢 克肟粗品，經(jīng)過以下步驟制備得到相對純的頭孢克肟化合物將頭孢克躬粗品 原料中加入堿溶液，或將粗品頭孢克肟溶于有機溶劑中，加入堿溶液反應，調 節(jié)pH值，充分反應至澄清，得頭孢克肟鹽溶液，加活性炭吸附，過濾，濾液加 入酸溶液，調節(jié)pH值，析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢克肟精制品。
上述所述的精制方法，堿性溶液為能和酸發(fā)生反應的有機堿、固體堿式鹽或 無機堿的水溶液，可以為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、
三丁胺、三乙醇胺、二甲基芐基胺，優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀溶液，調節(jié)pH值 至6-9，優(yōu)選為調節(jié)pH值7-8。
上述所述的精制方法，有機溶劑選自甲醇、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二 氯甲垸、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲 基乙酰胺、苯、甲苯。
上述所述的精制方法，酸性溶液為能和堿發(fā)生反應的有機酸或無機酸的水溶 液，選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸、乙酸溶液，優(yōu)選 鹽酸溶液，調節(jié)pH值至2-5，優(yōu)選為調節(jié)pH值至3-4。上述所述的精制方法，析出結晶過濾后用水洗滌，40-5(TC減壓干燥。 本發(fā)明提供的頭孢克肟化合物的精制方法，解決了目前技術合成的頭孢克肟 純度低、收率低、成本高的缺點，提高了臨床制劑的質量，保障了用藥的安全 性；該方法工藝簡單，操作方便，成本低，適合于規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內容，但實施例不應被理解 為對本發(fā)明保護范圍的限制。 實施例1
取頭孢克肟粗品100g，溶于10%碳酸氫鈉溶液中，調節(jié)pH值至7.8，充分 反應至澄清，得頭孢克肟鈉鹽溶液，加5g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾 液加入lmol/L的鹽酸溶液，調節(jié)pH值至3.6，析出結晶，過濾，用水洗滌，50 。C減壓干燥，得頭孢克肟精制品92.4g，收率92.4%， HPLC檢測純度為99.8%。 實施例2
取頭孢克肟粗品100g溶于600ml甲醇中，加入10%碳酸氫鉀溶液，調節(jié)pH 值至7.5，充分反應至澄清，得頭孢克肟鉀鹽溶液，加6g活性炭吸附20分鐘， 過濾脫碳，濾液加入5mol/L的甲酸溶液，調節(jié)pH值至3.4，析出結晶，過濾， 用水洗滌，40。C減壓干燥，得頭孢克肟精制品92.8g，收率92.8%， HPLC檢測 純度為99.9%。 實施例3
取頭孢克肟粗品100g，加入2mol/L氫氧化鉀溶液，調節(jié)pH值至7.9，充分 反應至澄清，得頭孢克肟鉀鹽溶液，加7g活性炭吸附20分鐘，過濾脫碳，濾 液加入2mol/L的硫酸溶液，調節(jié)pH值至3.7，析出結晶，過濾，用水洗滌，45 'C減壓干燥，得頭孢克肟精制品93.6g，收率93.6%， HPLC檢測純度為99.7%實施例4
取頭孢克肟粗品100g溶于800ml二甲亞砜中，加入5%碳酸鈉溶液，調節(jié)pH 值至7.6，充分反應至澄清，得頭孢克肟鈉鹽溶液，力tU0g活性炭吸附30分鐘， 過濾脫碳，濾液加入lmol/L的磷酸溶液，調節(jié)pH值至3.5，析出結晶，過濾， 用水洗滌，5CTC減壓干燥，得頭孢克肟精制品92.7g，收率92.7%， HPLC檢測 純度為99.8%。 實施例5
取頭孢克肟粗品100g溶于700mlN,N-二甲基乙酰胺中，加入lmol/L氫氧化 鈉溶液，調節(jié)pH值至9，充分反應至澄清，得頭孢克肟鈉鹽溶液，加7g活性 炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液加入lmol/L的檸檬酸溶液，調節(jié)pH值至2， 析出結晶，過濾，用水洗滌，5CTC減壓干燥，得頭孢克肟精制品94.7g，收率94.7%， HPLC檢測純度為99.6%。 實施例6
取頭孢克肟粗品100g溶于1000ml二氯甲烷中，加入5%乙酸鈉溶液，調節(jié) pH值至6，充分反應至澄清，得頭孢克肟鈉鹽溶液，加10g活性炭吸附20分鐘， 過濾脫碳，濾液加入lmol/L的乙酸溶液，調節(jié)pH值至5，析出結晶，過濾，用 水洗滌，45"C減壓干燥，得頭孢克肟精制品93.2g，收率93.2%， HPLC檢測純 度為99.7%。
權利要求
1、一種式(I)所示結構的頭孢克肟化合物及其制法，其特征在于包括如下步驟將頭孢克肟粗品原料中加入堿溶液，或將頭孢克肟粗品原料溶于有機溶劑中，加入堿溶液反應，調節(jié)pH值至6-9，充分反應至澄清，得頭孢克肟鹽溶液，加活性炭吸附，過濾，濾液加入酸溶液，調節(jié)pH值至2-5，析出結晶，過濾，用水洗滌，40-50℃減壓干燥，得頭孢克肟精制品。
2、 如權利要求1所述的頭孢克肟化合物的精制方法，其特征在于堿溶液可以為 氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、 乙酸鉀、乙基己酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基 芐基胺。
3、 如權利要求1所述的頭孢克肟化合物的精制方法，其特征在于堿溶液為碳酸 氫鈉或碳酸氫鉀溶液，優(yōu)選調節(jié)pH值至7-8。
4、 如權利要求1所述的頭孢克肟化合物的精制方法，其特征在于有機溶劑選自 甲醇、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N,N-二甲基 甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯或甲苯。
5、 如權利要求1所述的頭孢克肟化合物的精制方法，其特征在于酸溶液選自鹽 酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸或乙酸溶液。
6、 如權利要求1所述的頭孢克肟化合物的精制方法，其特征在于酸溶液為鹽酸， 優(yōu)選調節(jié)pH值至3-4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢克肟化合物及其制法，該方法是將現(xiàn)有技術制備的頭孢克肟粗品，經(jīng)過以下步驟制備得到相對純的頭孢克肟化合物將頭孢克肟粗品原料中加入堿溶液，或將粗品頭孢克肟溶于有機溶劑中，加入堿溶液反應，調節(jié)pH值，充分反應至澄清，得頭孢克肟鹽溶液，加活性炭吸附，過濾，濾液加入酸溶液，調節(jié)pH值，析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢克肟精制品。
文檔編號C07D501/22GK101544660SQ200910014978
公開日2009年9月30日 申請日期2009年5月7日 優(yōu)先權日2009年5月7日
發(fā)明者鄭仙鋒 申請人:鄭仙鋒