專(zhuān)利名稱(chēng)：一種n-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-d-苯丙氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
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3甲酸酐，再與D-苯丙氨酸反應(yīng)制得那格列奈(WO 2004018408) 5.以反式-4-異丙 基環(huán)己甲酸與草酰氯在二氯甲垸溶劑中反應(yīng)制得反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯，D-苯丙氨酸與HMDS (N,0-2-三甲基硅垸)和MeCN反應(yīng)制得D-苯丙氨酸縮合物， 然后二者在乙腈溶劑中反應(yīng)制得那格列奈(WO 2007113650)。以上幾種方法主要 存在以下缺點(diǎn)l.反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，使得成本較高；2.反應(yīng)中要用到縮合劑，保護(hù) 劑，使得步驟變長(zhǎng)，成本增加.所選擇的鹵化劑毒性較大，后處理較麻煩，而且 會(huì)部分改變?cè)系姆词綐?gòu)型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了改進(jìn)現(xiàn)有操作復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)步驟長(zhǎng)產(chǎn)率低、
成本高等不足，而提供一種條件溫和、操作簡(jiǎn)便、高效、低成本的一種N-(反式 -4-異丙基環(huán)已基-1-甲酰萄-0-苯丙氨酸(那格列奈)的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為 一種N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-D-苯丙氨酸
的制備方法，其具體步驟為
A.鹵化反應(yīng)將反式-4-異丙基環(huán)己甲酸(IV)、鹵化劑(V)和反應(yīng)溶劑 按摩爾比為1:1.5 5.0:5 20置于反應(yīng)瓶中，控制溫度為5 6(TC攪拌反應(yīng)3-25h， 尾氣干燥后用堿液吸收，減壓蒸餾，收集餾分制得反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯 (III);
b.成酰胺反應(yīng)將d-苯丙氨酸(n)、堿液、反應(yīng)溶劑于反應(yīng)瓶中，攪拌 下加入反式-4-異丙基環(huán)已基甲酰氯(III),其中所述的D-苯丙氨酸、反式-4-異 丙基環(huán)已基甲酰氯、堿液(以溶質(zhì)計(jì))、反應(yīng)溶劑的摩爾比為 1:0.5~2.0:1.0~2.0:10~30;加畢控制溫度為0-5(TC反應(yīng)l-15h，反應(yīng)結(jié)束加水溶解， 用酸進(jìn)行酸化處理后，過(guò)濾得到N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-D-苯丙氨酸 (I )。
iv m i
上述步驟A中所述的鹵化劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯， 優(yōu)選鹵化劑為草酰氯；反應(yīng)溶劑為丙酮、正己垸、環(huán)己垸、石油醚、四氫呋喃或二氯甲垸中的任意一種或兩種，優(yōu)選正己烷或環(huán)己垸；步驟B中的反應(yīng)溶劑為 丙酮、水、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或二氯甲垸中的任意一種或兩種，優(yōu)選水 和/或丙酮。
優(yōu)選所述的反式-4-異丙基環(huán)己甲酸、鹵化劑、反應(yīng)溶劑的摩爾比為1:1.5 3.0:10 15;所述的D-苯丙氨酸、反式-4-異丙基環(huán)已基甲酰氯、以溶質(zhì)計(jì)的堿液、 反應(yīng)溶劑的摩爾比為1:0.8~1.5:1.0~1.2:15~25。
優(yōu)選鹵化反應(yīng)溫度為10 30°C，反應(yīng)時(shí)間為15 20h;所述的成酰胺反應(yīng)溫 度為0 35。C，反應(yīng)時(shí)間為2 10h。
上述成酰胺反應(yīng)中所選用的堿液為氫氧化鉀或氫氧化鈉配制的水溶液，其中 堿液濃度為質(zhì)量百分濃度1% 50%的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，優(yōu)選質(zhì)量百 分濃度1% 20%的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；鹵化反應(yīng)中吸收尾氣的堿液為質(zhì) 量百分濃度10% 30%的氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。優(yōu)選成酰胺反應(yīng)結(jié)束 后酸化處理所使用的酸為鹽酸或醋酸。酸化處理中控制溶液的pH值為2 5。
為了提高N-(反式-4-異丙基環(huán)已基-l-甲酰基)-D-苯丙氨酸的精度，在成酰胺 反應(yīng)結(jié)束后還可以對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑為石油醚、乙酸乙酯、正己垸、 環(huán)己烷、二氯甲烷、水或丙酮中的任意一種或兩種，優(yōu)選水和/或丙酮溶液,其中 水和丙酮的混合液體積比為1: 0.1 10，優(yōu)選l: 0.5 5。
有益效果
原料廉價(jià)易得，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，條件溫和，反應(yīng)所 用有機(jī)溶劑少，對(duì)環(huán)境影響小，所選用反應(yīng)試劑不會(huì)對(duì)原料和產(chǎn)物的構(gòu)型產(chǎn)生影
響，后處理簡(jiǎn)單，收率和純度高，兩步收率分別達(dá)90%和80%以上，高效液相 檢測(cè)終產(chǎn)物N-(反式-4-異丙基環(huán)已基-l-甲酰基)-D-苯丙氨酸的含量為99.8%,適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施方式更好的說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實(shí)例。 實(shí)施例1:
在150ml的三頸瓶中加入反式-4-異丙基環(huán)已甲酸(IV) 6.8g(0. 04mol)，加 入正已烷60ml，攪拌溶解后加草酰氯11.7g(0.09mol)(V)， 25。C攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生 的氯化氫氣體經(jīng)氯化鈣干燥管到質(zhì)量百分濃度為20%氫氧化鈉液中吸收。攪拌反應(yīng)約16h至幾乎沒(méi)有氣泡逸出，結(jié)束反應(yīng)。水泵減壓蒸去溶劑和過(guò)量的草酰氯后 (外溫〈80。C)，油泵減壓蒸餾收集79~8rC/3mmHg餾分，得到無(wú)色液體反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯(III),重7.7g，收率95.1%。
在150ml的三頸瓶中，將D-苯丙氨酸(II ) 3.14g(0.02mol)溶解在質(zhì)量百分 濃度為2%氫氧化鈉溶液35g中，加入丙酮30ml，冰水浴冷卻，維持溫度IO'C 左右。在激烈攪拌下同時(shí)滴加上述制得的反式-4-異丙基環(huán)已基甲酰氯(III) 3.5g(0.02mol)和質(zhì)量百分濃度為2%氫氧化鈉溶液35g，約0.5h滴畢。加入丙酮 15ml，有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)維持在l(TC攪拌反應(yīng)2h后，取少量反應(yīng)混合物加 水溶解，點(diǎn)樣，茚三酮試驗(yàn)幾乎呈陰性，說(shuō)明反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)瓶中加 水約20ml溶解，維持在5X:以下滴加6mol/L鹽酸至溶液pH為4，析出大量白 色固體，過(guò)濾，冷丙酮-水溶液(1:1 v/v)洗滌，抽濾，烘干，得N-(反式-4-異丙 基環(huán)已基-l-甲?；?-D-苯丙氨酸(I)(那格列奈)產(chǎn)品5.41g，收率89.8%， mp 128.5 130.5°C。粗品用丙酮-水(1:1 v/v)配制的溶液重結(jié)晶進(jìn)行精制，所制備的 那格列奈的含量為99.8%。 實(shí)施例2:
在1升的三頸瓶中加入反式-4-異丙基環(huán)已甲酸(IV) 68.1g(0.4mo1)，加入正 已烷600ml，攪拌溶解后加草酰氯116.7g(0.92mol)(V), 5(TC攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生的 氯化氫氣體經(jīng)氯化鈣干燥管到質(zhì)量百分濃度為20%氫氧化鈉溶液中吸收。攪拌反 應(yīng)約10h至幾乎沒(méi)有氣泡逸出，結(jié)束反應(yīng)。水泵減壓蒸去溶劑和過(guò)量的草酰氯后 (外溫<80匸)，油泵減壓蒸餾收集79 8rC/3mmHg餾分，得到無(wú)色液體反式-4-異丙基環(huán)已基甲酰氯(III)，重68.2g，收率90.3%。
在500ml的三頸瓶中，將D-苯丙氨酸(II ) 31.4g(0.19mol)溶解在質(zhì)量百分 濃度為10。/。氫氧化鈉溶液78g中，加入丙酮160ml，冰浴冷卻，維持溫度5'C。 在激烈攪拌下同時(shí)滴加上述制得的反式-4-異丙基環(huán)已基甲酰氯(III) 53g和質(zhì)量 百分濃度10%氫氧化鈉溶液78g，約lh滴畢。加入丙酮80ml，有白色沉淀產(chǎn)生， 繼續(xù)維持在25。C攪拌反應(yīng)6h后，取少量反應(yīng)混合物加水溶解，點(diǎn)樣，茚三酮試 驗(yàn)幾乎呈陰性，說(shuō)明反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)瓶中加水約100ml溶解，維持在 5。C下滴加2N鹽酸溶液至pH-3，析出大量白色固體，過(guò)濾，冷丙酮-水溶液(1:1 v/v)洗滌，抽濾，烘千，得那格列奈(l)產(chǎn)品49.7g，收率81.9%， mp 12S.5 130.5'C 。實(shí)施例3:
在150ml的三頸瓶中加入反式-4-異丙基環(huán)已甲酸(IV) 10.2g，加入環(huán)已烷 lOOml，攪拌溶解后加草酰氯34.5g(V)， 15'C攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生的氯化氫氣體經(jīng)氯 化鈣干燥管到質(zhì)量百分濃度為30%氫氧化鈉液中吸收。攪拌反應(yīng)約20h至幾乎沒(méi) 有氣泡逸出，結(jié)束反應(yīng)。水泵減壓蒸去溶劑和過(guò)量的草酰氯后(外溫〈8(TC)，油 泵減壓蒸餾收集79 8rC/3mmHg餾分，得到無(wú)色液體反式-4-異丙基環(huán)已基甲酰 氯(III),重7.4g，收率91.4%。
在150ml的三頸瓶中，將D-苯丙氨酸(II) 9.2g溶解在質(zhì)量百分濃度為20% 氫氧化鈉溶液21.8g中，加入丙酮110ml，冰水浴冷卻，維持溫度0'C左右。在 激烈攪拌下同時(shí)滴加上述制得的反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯(III) 8.4g和質(zhì)量 百分濃度為20。/。氫氧化鈉溶液21.8g，約1.5h滴畢。加入丙酮20ml，有白色沉 淀產(chǎn)生，繼續(xù)維持在35'C攪拌反應(yīng)10h后，取少量反應(yīng)混合物加水溶解，點(diǎn)樣， 茚三酮試驗(yàn)幾乎呈陰性，說(shuō)明反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)瓶中加水約60ml溶解， 維持在5。C以下滴加2mol/L鹽酸至溶液pH為2，析出大量白色固體，過(guò)濾，冷 丙酮-水溶液(1:1 "/力洗漆，抽濾，烘干，得^(反式-4-異丙基環(huán)已基-1-甲?；?-0-苯丙氨酸(I)(那格列奈)產(chǎn)品14.7g，收率80.9%， mpl28.5 130.5°C。
權(quán)利要求
1、一種N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸的制備方法，其具體步驟為A.鹵化反應(yīng)將反式-4-異丙基環(huán)己甲酸、鹵化劑和反應(yīng)溶劑按摩爾比為1∶1.5～5.0∶5～20置于反應(yīng)瓶中，控制溫度為5～60℃攪拌反應(yīng)3-25h，減壓蒸餾，收集餾分制得反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯；反應(yīng)過(guò)程中的尾氣干燥后用堿液吸收；B.成酰胺反應(yīng)將D-苯丙氨酸、堿液、反應(yīng)溶劑置于反應(yīng)瓶中，攪拌下加入反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯，其中D-苯丙氨酸、反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯、以溶質(zhì)計(jì)的堿液和反應(yīng)溶劑的摩爾比為1∶0.5～2.0∶1.0～2.0∶10～30；控制溫度為0～50℃反應(yīng)1-15h，反應(yīng)結(jié)束加水溶解，用酸進(jìn)行酸化處理后，過(guò)濾得到N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中所述的鹵化劑為氯化亞砜、 三氯化磷、五氯化磷或草酰氯；反應(yīng)溶劑為丙酮、正己烷、環(huán)己垸、石油醚、四 氫呋喃或二氯甲烷中的任意一種或兩種；步驟B中的反應(yīng)溶劑為丙酮、水、正 己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或二氯甲垸中的任意一種或兩種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中所述的鹵化劑為草酰氯； 反應(yīng)溶劑為正己垸或環(huán)己垸；步驟B中的反應(yīng)溶劑為水和/或丙酮。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的反式-4-異丙基環(huán)己甲酸、鹵 化劑、反應(yīng)溶劑的摩爾比為1: 1.5 3.0:10 15;所述的D、苯丙氨酸、反式-4-異丙 基環(huán)已基甲酰氯、以溶質(zhì)計(jì)的堿液、反應(yīng)溶劑的摩爾比為1:0.8 1.5:1.0 1.2:15 25。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的鹵化反應(yīng)溫度為10 30°C， 反應(yīng)時(shí)間為15 20h;所述的成酰胺反應(yīng)溫度為0 35。C,反應(yīng)時(shí)間為2 10h。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中所用的堿液為質(zhì)量百分濃 度1% 50%的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液；步驟A中鹵化反應(yīng)中吸收尾氣的堿 液為質(zhì)量百分濃度10% 30%的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中酸化處理用的酸為鹽酸或 醋酸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中進(jìn)行酸化處理時(shí)調(diào)節(jié)溶液 的pH值為2 5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸的制備方法。其具體步驟為A.將反式-4-異丙基環(huán)己甲酸、鹵化劑和反應(yīng)溶劑置于反應(yīng)瓶中，控制溫度為5～60℃攪拌反應(yīng)3-25h，減壓蒸餾，收集餾分制得反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯；B.將D-苯丙氨酸、堿液、反應(yīng)溶劑于反應(yīng)瓶中，攪拌下加入反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯，控制溫度為0～50℃反應(yīng)1-15h，反應(yīng)結(jié)束加水溶解，用酸進(jìn)行酸化處理后，過(guò)濾得到N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸。原料廉價(jià)易得，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，條件溫和，收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/02GK101560169SQ20091002731
公開(kāi)日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者李新華, 正 楊, 靜 柏, 歐陽(yáng)平凱, 王德才, 濤 蓋 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)