專利名稱：一種2-甲基噻吩衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種2-甲基噻吩衍生物的制 備方法。
背景技術(shù)：
3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)和2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)是五元雜環(huán) 噻吩的衍生結(jié)構(gòu)，可以轉(zhuǎn)化為頭孢噻吩藥物母體，是藥物合成領(lǐng)域常用的中間體。特別是在 制備治療細(xì)菌感染的抗菌素、多種驅(qū)蟲藥、抗艾滋病毒藥、抗乙肝病毒及抗感冒藥物中有著 廣泛的應(yīng)用。文獻(xiàn)1 (Macromolecules Vol. 38. 2005，pp. 6236-6290)報(bào)道了 3_ 溴 _2_ 甲基噻吩
(化合物3)的制備方法，其合成路線如下
Br.Br、
S' tir, 、5一
化合物1化合物2化合物3同樣，2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)的合成也要通過丁基鋰進(jìn)行，且反應(yīng)須 要在低溫下進(jìn)行(Acta Chemica Scandinavica 15. 1961, pp. 1393 ；Synthesis 4 1980 327-329 J.Heterocylic Chemistry 28(1)1991 81-87)。Rr.
HOOC.
BuLi
化合物3化合物4 由于存在成本高，操作危險(xiǎn)、復(fù)雜和溶劑用量大等缺點(diǎn)，難以在工業(yè)化制備中獲得 令人滿意的結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的制備2-甲基噻吩衍生物的方法中 存在的，由于使用了丁基鋰，反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行，溶劑用量大，操作復(fù)雜，成本高和難以工 業(yè)化等缺陷，提供了一種簡(jiǎn)單可行，成本較低，收率較高，且適于工業(yè)化生產(chǎn)的新方法。本發(fā)明提供了一種3-溴-2甲基噻吩(化合物3)的制備方法(反應(yīng)路線1)，其包 含下述步驟在溶劑中，化合物2與金屬粉末進(jìn)行還原反應(yīng)，即制得化合物3。
權(quán)利要求
一種3 溴 2 甲基噻吩的制備方法，其特征在于其包含下述步驟在溶劑中，化合物2與金屬粉末進(jìn)行還原反應(yīng)，得化合物3，即3 溴 2 甲基噻吩；F2009100557048C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的金屬粉末 為鐵粉、鎂粉、鋁粉和鋅粉中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的化合物2 與金屬粉末的摩爾比為1 1 1 20。
4.如權(quán)利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)在一 元烷基酸和/或一元烷基酸鹽的催化作用下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求4所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的一元烷基 酸為碳原子數(shù)1 5的一元烷基酸；化合物2與一元烷基酸的摩爾比為1 1 1 10; 所述的一元烷基酸鹽為碳原子數(shù)1 5的一元烷基酸鹽；化合物2與一元烷基酸鹽的摩爾 比為 1 0. 05 1 0. 2。
6.如權(quán)利要求5所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的碳原子數(shù) 1 5的一元烷基酸為甲酸、乙酸和丙酸中的一種或多種；所述的碳原子數(shù)1 5的一元烷 基酸鹽為醋酸鐵、醋酸鋅、醋酸鈉和醋酸鉀中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的溶劑為水 和/或極性有機(jī)溶劑；所述的反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)化合物2消耗完為止；所述的反應(yīng)的溫度為 90 110°C。
8.如權(quán)利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的化合物2 由下列方法制得在極性有機(jī)酸或極性有機(jī)酸溶液中，化合物1與溴化試劑反應(yīng)生成化合 物2。化合物1化合物2
9.如權(quán)利要求8所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的溴化試劑 為溴素、溴代丁二酰亞胺、氫溴酸和二溴海因中的一種或多種；化合物1與溴化試劑的摩爾 比為1 1 1 20 ；所述的有機(jī)酸溶液中有機(jī)酸與溶劑的質(zhì)量比為1 5 1 20;所 述的溶劑為水和/或極性有機(jī)溶劑；所述的有機(jī)酸為碳原子為1 5的一元烷基酸，所述的 有機(jī)酸與化合物1的摩爾比為1 1 1 10 ；所述的反應(yīng)溫度為0 5°C;所述的反應(yīng)時(shí) 間以檢測(cè)化合物1消耗完全為止。
10.如權(quán)利要求9所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的碳原子 為1 5的一元烷基酸為丙酸和/或乙酸；所述的極性有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚和甲基四氫呋喃中的一種或多種。
11.一種3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于其包含下述步驟(1)在溶劑中，在一元烷基酸的作用下，將化合物1與溴化試劑反應(yīng)，即制得化合物2；(2)將步驟(1)中所得物質(zhì)不進(jìn)行后處理直接與金屬粉末反應(yīng)，即制得化合物3;
12.如權(quán)利要求11所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于步驟(2)在一 元烷基酸鹽的作用下進(jìn)行；所述的一元烷基酸鹽的種類和用量均同權(quán)利要求5或6所述。
13.如權(quán)利要求11所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的一元烷基酸為碳原子數(shù)1 5的一元烷基酸；所述的一元烷基酸與 化合物1的摩爾比為1 1 1 5 ；所述的溶劑為極性有機(jī)溶劑和/或水；所述的溴化試 劑的選擇或用量均同權(quán)利要求9所述；所述的反應(yīng)溫度為O 5°C ；步驟(2)中，所述的金屬粉末的選擇同權(quán)利要求2所述；化合物1與金屬粉末的摩爾比 為 1 1 1 20。
14.如權(quán)利要求13所述的3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其特征在于所述的極性有 機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚和甲基四氫呋喃中的一種或多種；所述的一元烷基酸為甲酸、乙酸 和丙酸中的一種或多種。
15.一種2-甲基-3-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于其包括下述步驟(1)在極性有機(jī)溶劑中，將化合物3進(jìn)行格式反應(yīng)，制得相應(yīng)的格式試劑；(2)將步驟(1)所得的格式試劑與二氧化碳反應(yīng)，即可得到2-甲基-3-噻吩甲酸；
16.如權(quán)利要求15所述的2-甲基-3-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的格式反應(yīng)包含下列步驟在極性非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，將化合物3 與鎂和碘的混合物，或與異丙基氯化鎂進(jìn)行格式反應(yīng)，得到相應(yīng)的格式試劑；所述的格式反 應(yīng)的反應(yīng)溫度為O 65°C ；步驟(2)中，所述的化合物3與二氧化碳的摩爾比為1 1.05 1 20;反應(yīng)溫度 為-40 20°C ；反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)原料消耗完為止。
17.如權(quán)利要求16所述的2-甲基-3-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于步驟(1)中 所述的極性非質(zhì)子性有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚和甲基四氫呋喃中的一種或多種；化合物 3與鎂的摩爾比為1 1 1 20 ；碘與化合物3的摩爾比為1 10 1 100 ；化合物 3與異丙基氯化鎂的摩爾比為1 1 1 10。
18.如權(quán)利要求15所述的2-甲基-3-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于所述的化合 物3按照權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的方法制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-甲基噻吩衍生物的制備方法。本發(fā)明提供了一種3-溴-2-甲基噻吩的制備方法，其包含下述步驟在溶劑中，化合物2與金屬粉末反應(yīng)，制得化合物3，即3-溴-2-甲基噻吩。本發(fā)明還提供了一種2-甲基-3-噻吩甲酸的制備方法，其包括下述步驟(1)在極性有機(jī)溶劑中，將化合物3進(jìn)行格式反應(yīng)，得到相應(yīng)的格式試劑；(2)與二氧化碳反應(yīng)，得2-甲基-3-噻吩甲酸。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有制備2-甲基噻吩衍生物由于使用了丁基鋰，反應(yīng)須在低溫下進(jìn)行，溶劑用量大，操作復(fù)雜，成本高和難以工業(yè)化等缺陷。提供了一種簡(jiǎn)單可行，成本較低，收率較高，且適于工業(yè)化生產(chǎn)的新方法。
文檔編號(hào)C07D333/38GK101987842SQ20091005570
公開日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2009年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者何成江, 李健新, 李原強(qiáng), 汪淏 申請(qǐng)人:上海開拓者醫(yī)藥發(fā)展有限公司;上海睿智化學(xué)研究有限公司