專利名稱：制備替諾福韋的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替諾福韋(Tenofovir，PMPA) 的制備方法。
背景技術(shù)：
替諾福韋⑴的化學(xué)名為00-{[2-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基] 甲基}膦酸或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，其結(jié)構(gòu)式為 替諾福韋屬于無(wú)環(huán)核苷膦酸類。由于其制備過(guò)程一般經(jīng)過(guò)水解步驟，產(chǎn)物是以替 諾福韋一水合物(II)的形式提供 已有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的II的合成路線概括起來(lái)有三種，具體如下。合成路線1該路線先將D-(+)_乳酸異丁酯中的羥基用二氫吡喃(DHP)保護(hù)，然后用雙(甲氧 基乙氧基)氫化鋁將酯還原成醇III，該醇的對(duì)甲苯磺酸酯和腺嘌呤(Adenine)縮合后脫 保護(hù)基得中間體IV。將IV的羥基用三甲基氯硅烷(TMSCl)保護(hù)后再將氨基?；Ｗo(hù)，水 解脫掉羥基保護(hù)基后，在氫化鈉作用下與對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯Va反應(yīng)得到中間 體VI，將VI的氨基上的保護(hù)基脫掉，得到中間體VIIa。用三甲基溴硅烷(TMSBr)將VIIaR 變?yōu)橄鄳?yīng)膦酸三甲基硅酯類VIII，最后水解得II (參見(jiàn)，Holy A,Masojidkova Μ. ,Collect CzechChem Commun，1995,60 1196 1212)。以上合成路線如合成路線1所示。另外，文獻(xiàn) (Holy A, Dvorakova H, DeClerq Ε, et al.，US6653296B1，2003-11-25)對(duì)上述路線做了部 分改進(jìn)省略了氨基的保護(hù)及脫保護(hù)，其余相同。該路線在還原制備III時(shí)用到特殊還原劑(即，雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁)，另 外整個(gè)路線中多次用到保護(hù)及脫保護(hù)反應(yīng)，合成路線較長(zhǎng)，操作繁瑣。
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合成路線1 合成路線2該路線從D_(+)_乳酸異丁酯到中間體III與合成路線1相應(yīng)部分相同，之后該路 線將III中的醇羥基用芐基保護(hù)，并脫掉另一羥基上的保護(hù)基，得到IX。得到IX之后可以 經(jīng)氯甲基化，接著進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)，得到X (參見(jiàn)，Holy A, Dvorakova H,Masojidkova M.， CollectCzech Chem Commun,1995,60(8) :1390 1409)。也可以將IX成醇鈉后與Va反應(yīng)，得到X(參見(jiàn)，Holy A,Dvorakova H5DeClerq E， et al. , US6653296B1，2003-11-25)。X經(jīng)催化氫化脫掉芐基，得到XIa，然后生成對(duì)甲苯磺 酸酯XIIa。腺嘌呤在氫化鈉作用下，與XIIaK應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體VIIa，之后與合成路線1 相同。該路線在還原制備中間體III時(shí)用到特殊還原試劑，在制備中間體XIa時(shí)用到貴 金屬催化劑；另外，整個(gè)合成路線中兩次用到保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，相對(duì)合成路線1雖有所縮 短，但仍顯得較長(zhǎng)。合成路線2 合成路線3該路線將(S)-脫水甘油醇還原成二醇，然后經(jīng)酯交換得到(R)-碳酸丙烯酯；將 (R)-碳酸丙烯酯與腺嘌呤反應(yīng)得手性醇中間體IV，將IV成醇鋰后和對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦 酸二乙酯Vb反應(yīng)得到膦酸乙酯類VIIb,然后和三甲基氯硅烷(TMSCl)反應(yīng)生成VIII，最后 水解得 II (參見(jiàn)，Munger J D, Rohloff J C, Schultze L M.，US5935946A1,1999-08-10)。 合成路線如合成路線3所示。該路線較為簡(jiǎn)短，但該文獻(xiàn)(US5935946A1，1999-08-10)同時(shí)指出所得目的物的 光學(xué)純度不高(R-型含量約90 94%)，經(jīng)過(guò)手性富集處理可提高產(chǎn)物的光學(xué)純度。但該 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明手性富集處理的收率很不穩(wěn)定。合成路線3 為此，目前仍然需要有合成替諾福韋的新方法，以便克服現(xiàn)有方法存在的不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找一條能提高收率和保證產(chǎn)品純度，并且操作簡(jiǎn)便、原料價(jià)廉易得的替諾福韋合成路線。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以(R)一l，2一丙二醇為起始原料使用取代或未取代的三苯基氯甲烷進(jìn)行端羥基然后與磺酰氧甲基膦酸二烷基酯類化合物縮合，再脫除端羥基保護(hù)基團(tuán)后形成磺酸酯，使該磺酸酯與腺嘌呤縮合，完全亙J-PA實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的。
發(fā)明扭述
本發(fā)明第一方面提供了
l、制備以下式II化合物的方法，
其包括以下步驟
使式 化合物與以下式X"工化合物反應(yīng)
得到以下式XIV化合物
2)使式XIV化合物與MH表示的堿金屬氫化物反應(yīng)，得到醇鈉化合物，然后使該醇鈉化合物與式V所示化合物縮合，
得到以下式XV化合物 3)使式XV化合物在有機(jī)酸催化下水解，得到以下式XI化合物 4)使式XI化合物與式Y(jié)SO2Cl表示的磺酰氯類化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的以下式XII
的磺酸酯類化合物
5)在無(wú)機(jī)堿存在下，使式XII化合物與腺嘌呤縮合，得到式VII化合物 6)使式VII化合物與式TMSX表示的三甲基鹵硅烷反應(yīng)，得到式VIII化合物 接著使式VIII化合物水解，得到式II化合物，其中R選自 甲基、乙基、正丙基、和異丙基；R1和R2 各自獨(dú)立地選自H、和OCH3 ；M選自 Li、Na、禾口 K;M，選自 K、和 Cs;Y選自 CH3、苯基、和甲基苯基(優(yōu)選對(duì)甲基苯基)；X 選自 Br、和 Cl。2、根據(jù)項(xiàng)目1的方法，其中所述步驟1)是在適宜的有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿存在下 進(jìn)行。3、根據(jù)項(xiàng)目2的方法，其中步驟1)中所述有機(jī)堿是選自以下的一種或多種三乙
胺、三丙胺、和三丁胺，優(yōu)選三乙胺。4、根據(jù)項(xiàng)目2或3的方法，其中在步驟1)中i)所述的有機(jī)溶劑是選自以下的一 種或多種二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；和/或ii)所述的式XIII化合物為三苯
基氯甲烷。5、根據(jù)項(xiàng)目1至4任一項(xiàng)的方法，其中在步驟2)中i)所述的堿金屬氫化物(MH) 可以是氫氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀，優(yōu)選氫化鈉；ii)所述的溶劑可以是四氫呋喃、或二氧六 環(huán)；和/或iii)所述的式V化合物為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯。6、根據(jù)項(xiàng)目1至5任一項(xiàng)的方法，其中步驟3)中所述的有機(jī)酸可以是選自以下的 一種或多種甲酸、乙酸、丙酸，優(yōu)選使用所述有機(jī)酸的水溶液，更優(yōu)選使用乙酸的水溶液。7、根據(jù)項(xiàng)目1至6任一項(xiàng)的方法，所述步驟4)是在有機(jī)堿存在下在適宜的有機(jī)溶 劑中進(jìn)行，其中步驟4)中i)所述有機(jī)堿可以是選自以下的一種或多種三乙胺、三丙胺、 三丁胺、和吡啶，優(yōu)選三乙胺；ii)所述的有機(jī)溶劑可以是選自以下的一種或多種二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、和二氯乙烷；和/或iii)所述的式Y(jié)SO2Cl表示的磺酰氯類化合物是甲 磺酰氯。8、根據(jù)項(xiàng)目1至7任一項(xiàng)的方法，其中在步驟5)中i)所述無(wú)機(jī)堿可以是選自以 下的一種或多種碳酸鉀、和碳酸銫，優(yōu)選碳酸鉀；和/或ii)所述的有機(jī)溶劑可以是選自 以下的一種或多種二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，優(yōu)選二甲基甲酰胺。9、根據(jù)項(xiàng)目1至8任一項(xiàng)的方法，其中在步驟6)中i)所述式VII化合物是在有 機(jī)溶劑中與式TMSX化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式VIII化合物；ii)所述的TMSX化合物可以 是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，優(yōu)選三甲基溴硅烷；和/或 iii)所述的式VIII化合物在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行水解
本發(fā)明第二方面提供以上項(xiàng)目1至9任一項(xiàng)所述方法制備的以下式II化合物 發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟1)是在適宜的有機(jī)溶劑中，在 有機(jī)堿存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟1)中所述有機(jī)堿可以是選自以下的一種或多 種三乙胺、三丙胺、和三丁胺等，優(yōu)選三乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟1)中所述的有機(jī) 溶劑可以是選自以下的一種或多種二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷等。在一個(gè)實(shí)施 方案中，步驟1)可以是在-30至40°C的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在0至30°C的范圍內(nèi)進(jìn)行；反應(yīng) 時(shí)間可以為5 50小時(shí)，優(yōu)選15 20小時(shí)。在步驟1)中，使用(取代)三苯基氯甲烷 XIII(優(yōu)選三苯基氯甲烷，即禮和&均為H)為保護(hù)試劑對(duì)(R)_l，2-丙二醇的端位羥基進(jìn)行
保護(hù)。在步驟ι)中，使用的有機(jī)堿可以作為有效的縛酸劑。通過(guò)步驟ι)可以使hra^ix
中的端羥基得到保護(hù)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟2)是在適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn) 行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟2)中所述的堿金屬氫化物(MH)可以是氫氫化鋰、氫化鈉、氫 化鉀等，優(yōu)選氫化鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟2)中所述的溶劑可以是四氫呋喃、二氧六環(huán) 等。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟2)中使用氫化物處理的溫度可以是在0°C至反應(yīng)混合物回流 的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選是在a)0°C至室溫和/或b)室溫至反應(yīng)混合物回流溫度的范圍內(nèi)；反 應(yīng)時(shí)間可以是1 8小時(shí)，優(yōu)選2 5小時(shí)。以上氫化物處理過(guò)程可以使式XIV中的羥基(即
HO^V^中未受保護(hù)的羥基)形成醇鈉化合物。在步驟2)中，可以使用U
與所得的醇鈉化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式XV化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟2)中所用
的溶劑可以是四氫呋喃、二氧六環(huán)等，即可以與用金屬氫化物處理所用的溶劑相同。在一個(gè)
實(shí)施方案中，步驟2)中的反應(yīng)溫度可以根據(jù)取代基Y的不同而作適當(dāng)?shù)倪x擇，例如，當(dāng)Y為
甲基時(shí)反應(yīng)溫度可以為30 70°C (優(yōu)選可以為45 55°C)；當(dāng)Y為苯基或甲苯基(例如
對(duì)甲基苯基)時(shí)反應(yīng)溫度可以為15 40°C (優(yōu)選可以為25 35°C)。在一個(gè)實(shí)施方案
中，步驟2)中所述的式V化合物為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯。 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟3)是在有機(jī)酸的水溶液中進(jìn)
行，由此使用該有機(jī)酸催化使式XV水解而脫去保護(hù)基，得到式XI化合物。在一個(gè)實(shí)施方案
中，步驟3)中所述的有機(jī)酸可以是選自以下的一種或多種甲酸、乙酸、丙酸等，優(yōu)選乙酸。
所述的有機(jī)酸水溶液可以是10 98% (優(yōu)選75 85% )的有機(jī)酸水溶液。反應(yīng)溫度可
以是20 100°C，反應(yīng)時(shí)間可以是5分鐘 2小時(shí)(例如10分鐘 1小時(shí)，例如15 25
分鐘)。一般而言，反應(yīng)溫度和時(shí)間等因素可因取代基R1和R2的不同而可以作適當(dāng)?shù)倪x擇，例如，對(duì)于R1 = R2 = H，優(yōu)選的反應(yīng)溫度可以是80 90°C ；對(duì)于R1 = H, R2 = OCH3,優(yōu)選反 應(yīng)溫度可以是50 60°C ；對(duì)于R1 = R2 = OCH3,優(yōu)選反應(yīng)溫度可以是40 50°C。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟4)是在有機(jī)堿存在下在適宜 的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟4)中所述有機(jī)堿可以是選自以下的一種或多 種三乙胺、三丙胺、三丁胺、和吡啶等，優(yōu)選三乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟4)中所述的 有機(jī)溶劑可以是選自以下的一種或多種二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和二氯乙烷等。在一個(gè) 實(shí)施方案中，步驟4)可以是在-20至50°C的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在0至40°C的范圍內(nèi)進(jìn)行； 反應(yīng)時(shí)間可以為10 30小時(shí)，優(yōu)選10 20小時(shí)。在步驟4)中，使式XI化合物與磺酰氯 類化合物縮合，生成相應(yīng)的式XII的磺酸酯化合物。在步驟4)中，所用的有機(jī)堿可以作為 有效的縛酸劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟5)是在無(wú)機(jī)堿存在下在適宜 的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟5)中所述無(wú)機(jī)堿可以是選自以下的一種或多 種碳酸鉀、和碳酸銫等，優(yōu)選碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟5)中所述的有機(jī)溶劑可以 是選自以下的一種或多種二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，優(yōu)選二甲基甲酰胺。在一個(gè)實(shí)施 方案中，步驟5)可以是在70至150°C的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在85至100°C的范圍內(nèi)進(jìn)行；反 應(yīng)時(shí)間可以為2 8小時(shí)，優(yōu)選4 6小時(shí)。在步驟5)中，使式XII的磺酸酯化合物與腺 嘌呤縮合，生成相應(yīng)的式VII化合物。在步驟5)中，所用的無(wú)機(jī)堿可以作為有效的縛酸劑。本發(fā)明第一方面所述方法的步驟6)是，先使具有膦酸烷基酯結(jié)構(gòu)的式VII化合物 在有機(jī)溶劑(優(yōu)選不含水的有機(jī)溶劑)中與式TMSX表示的三甲基鹵硅烷反應(yīng)使式VII化 合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式VIII膦酸三甲基硅酯類化合物，反應(yīng)完全后除去溶劑；然后向反應(yīng)物 中加水使式VIII化合物水解。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟6)中在 與TMSX反應(yīng)時(shí)所用的有機(jī)溶劑可以是乙腈，反應(yīng)溫度可以為10至40°C，優(yōu)選10至30°C，反 應(yīng)時(shí)間可以是10 48小時(shí)，優(yōu)選15 30小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其中 所述步驟6)中的水解過(guò)程可以是在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如在含水的丙酮中進(jìn)行，反應(yīng) 溫度可以為10至40°C，優(yōu)選10至30°C，反應(yīng)時(shí)間可以是2 25小時(shí)，優(yōu)選5 20小時(shí)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟6)中所述的式TMSX化合物可以是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、 三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，優(yōu)選三甲基溴硅烷。本發(fā)明第二方面提供了一種式II化合物，其由本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的方 法制得。在本發(fā)明的上下文中，提及式II化合物以及在合成式II化合物的過(guò)程中使用
的某些原料或中間體例如式化合物時(shí)，這些化合物中涉及一個(gè)手性碳原子，其
中的鍵“
”表示指向書寫紙張平面的下方，即與鍵“
·”表示相反的方向；例如式
化合物和式化合物分別表示的是(R)_l，2-丙二醇和(S)-l，2-丙二 OHOH 本發(fā)明以(R)-l，2_丙二醇為起始原料，用(取代)三苯基氯甲烷對(duì)其端位羥基 進(jìn)行保護(hù)，另一羥基成醇鈉，然后與磺酰氧甲基膦酸二烷基酯類V縮合得到中間體XV，在有 機(jī)酸水溶液中將XV脫去端位羥基保護(hù)基得XI，中間體XI的磺酸酯XII和腺嘌呤縮合生成VII，之后和文獻(xiàn)路線基本相同。本發(fā)明第一方面所述方法的一個(gè)示例性的合成路線如合成 路線4所示。合成路線4 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明和文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線1和合成路線2相比減少了保護(hù)及脫保護(hù)反應(yīng) 次數(shù)，合成路線相對(duì)簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)便；和文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線3相比避免了其收率不穩(wěn)定的 手性富集操作。(2)本發(fā)明避免了文獻(xiàn)中使用的昂貴及特殊試劑，原料價(jià)廉易得，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體的中間體和實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些中間
13體和實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā) 明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖 然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此 作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說(shuō)明，本發(fā)明所用材料和 操作方法是本領(lǐng)域公知的。實(shí)施例1 (R)-I-三苯甲氧基-2-丙醇(式XIV, R1 = R, = H)的制備向燒瓶中加入(R)-1，2-丙二醇(24.0g，0. 315moL)、N，N-二甲氨基吡啶(0. 25g, 2. OOmmoL)、二氯甲烷(350mL)和TEA (46. Og, 0. 45moL)，冰水浴冷卻，磁力攪拌。分批加入三 苯基氯甲烷(88. 7g，0. 315moL)，約1小時(shí)加完。反應(yīng)1. 5小時(shí)后，移除冰水浴，然后使溫度 升至室溫后，再在室溫下反應(yīng)約15小時(shí)(TLC檢測(cè)，至三苯基氯甲烷消失為止)。加入蒸餾 水(IOOmL)以溶解反應(yīng)生成的三乙胺鹽酸鹽，轉(zhuǎn)入分液漏斗分層，油相依次用5%碳酸氫鈉 溶液(2X100mL)、蒸餾水(IOOmL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余 物為淺橙色透明油狀物，重96. 6g，粗品收率約95% (以(R)-l，2-丙二醇計(jì))。粗品下步直 接使用(粗品用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后可得到白色晶體，mp 78 80°C )。實(shí)施例2:(R)-「(2_三苯甲氧某-1-甲某乙氧某)甲某1 _酸二異丙酯(式XV， R1 = R, = H)的制備向燒瓶中加入實(shí)施例1所得產(chǎn)物粗品(96. 6g，約0. 30moL)、無(wú)水THF(500mL)，磁 力攪拌，冰水浴冷卻。分批加入氫化鈉(70%油粉劑，11.3g，0. 33moL)，約40min加完。0.5 小時(shí)后移除冰水浴，再使溫度升至室溫后反應(yīng)約2小時(shí)，再加熱微回流3小時(shí)左右，至反應(yīng) 液面基本無(wú)氣沫產(chǎn)生。降溫至5°C以下，通過(guò)恒壓漏斗滴加式Va化合物(對(duì)甲苯磺酰氧甲 基膦酸二異丙酯，其中Y為對(duì)甲苯基，R為異丙基，106. 2g，0. 30moL)的無(wú)水THF (200mL)溶 液，約0. 5小時(shí)加完，1小時(shí)后移除冰水浴，再使溫度升至室溫后反應(yīng)約30小時(shí)(TLC檢測(cè)， 至式Va化合物消失為止)。反應(yīng)結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入乙酸乙酯(250mL)和蒸餾 水(200mL)，攪拌至殘余固體物溶解。轉(zhuǎn)入分液漏斗分層，水相再用乙酸乙酯(2X70mL)萃 取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，將濾液在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱 層析精制(柱層析條件硅膠200 300目；洗脫劑V V^m= 10 1到5 1)， 精制后得到黃色透明油狀物，重90. 6g，收率60. 8%。1H-NMR (DMS0-d6, 400ΜΗΖ) δ Η 7. 22-7. 48 (m, 15Η, Ph)，4. 51-4. 67 (m, 2H, 2 X POCHCH3)，3. 62-3. 88 (m, 3H, TrOCH2CH)，2. 99 (dd, J = 5. 9HZ, 9. 8HZ, 1H, 1/2 X OCH2P)， 2. 92 (dd, J = 3. 9ΗΖ，9· 8ΗΖ, 1Η, 1/2 X OCH2P)，1. 12-1. 28 (m, 12H, 4 X POCHCH3)，1. 07 (d, J = 6. 2HZ, 3H, TrOCH2CHCH3)。實(shí)施例3:(R)-「(2_羥基-1-甲基乙氧基)甲基1膦酸二異丙酯(XI，R=iPr)的 制備向燒瓶中加入實(shí)施例2所得產(chǎn)物(90. 6g，0. 182mol)和80%乙酸溶液(380mL)，攪 拌使成均一溶液，置于85°C油浴中加熱攪拌反應(yīng)20分鐘，冰水浴冷卻過(guò)夜，使副產(chǎn)物三苯 基甲醇充分析出。過(guò)濾，濾餅用80%乙酸溶液(3X15mL)洗滌，合并濾液，減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去乙酸和水，殘余物加入乙酸乙酯(250mL)，用飽和鹽水(2X50mL)洗滌，相分離，得到有 機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析精制(柱層析條件硅膠200 300目；洗脫劑鴨Vw= 50 1到10 1)，精制后得到淡 黃色透明油狀產(chǎn)物，重24. lg，收率52. 1%。實(shí)施例4: (R)-U-甲某-2-「(1-甲磺酰氧某)乙氧某1甲某酸二異丙酯(XII， Y = CH,, R = iPr)的制備向燒瓶中加入實(shí)施例3所得產(chǎn)物XIa(22.9g，90mmol)、二氯甲烷(150mL)和三乙胺 (18.4g，180mmOl)，磁力攪拌，冰水浴冷卻。通過(guò)恒壓漏斗滴加甲磺酰氯(Y為甲基，12. 6g， 0. 108mol)，約1小時(shí)加完，半小時(shí)后移除冰水浴，再使溫度升至室溫后反應(yīng)過(guò)夜(TLC檢測(cè)， 至化合物XIjg失為止)。加入蒸餾水(70mL)，使反應(yīng)生成的三乙胺鹽酸鹽溶解，轉(zhuǎn)入分液 漏斗分層，水相再用二氯甲烷(70mL)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減 壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析精制(柱層析條件硅膠200-300目；洗脫劑V二 氯甲燒Vw= 60 1到20 1)，精制后得到淺橙色透明油狀產(chǎn)物，重27. lg，收率90. 5% (以XI計(jì))。 1H-WR (CDCl3,400ΜΗΖ) δ Η 4. 72-4. 78 (m, 2H, 2 X POCHCH3)，4. 24 (dd, J = 3. 5HZ, 11. IHz, 1H, 1/2 X MsOCH2CH)，4· 18(dd，J = 6· 2HZ, 11. 2HZ, 1H, 1/2 XMsOCH2CH)，3. 73-3. 90 (m, 3H, MsOCH2CH, OCH2P)，3. 09 (s，3H，CH3SO3)，1. 33-1. 37 (m，12H，4 X POCHCH3)，1. 24 (d，J = 6. 4HZ，3H，MsOCH2CHCH3)。實(shí)施例5:(幻-{「2-(6-氡某-冊(cè)-口票呤-9-某)-1-甲某乙氧某1甲某1 _酸雙異 丙基酯(VII，R= iPr)的制備向燒瓶中加入實(shí)施例4所得產(chǎn)物(16. 6g，50. OmmoL)、二甲基甲酰胺(180mL)、腺嘌 呤(8. 27g，60. OmmoL)和無(wú)水碳酸鉀(21.0g，0. 150moL)，磁力攪拌，于95°C油浴中加熱反應(yīng) 5. 5小時(shí)，降至室溫后過(guò)濾，濾餅用二甲基甲酰胺(2X30mL)洗滌，合并濾液，減壓下旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)掉溶劑。殘余物冷卻后加入乙酸乙酯(250mL)和飽和鹽水(IOOmL)攪拌溶解，轉(zhuǎn)入分液 漏斗分層，有機(jī)層用飽和鹽水(2X50mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓下旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)掉溶劑，殘余物經(jīng)柱層析提純(柱層析條件硅膠200 300目；洗脫劑Vw = 20 1)，得到白色晶體 11. 34g，收率 61. ;mp :108 109°C。實(shí)施例6 :(R)-{T2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-l-甲基乙氧基1甲基丨膦酸一水 合物(II)的制備向燒瓶中加入實(shí)施例5所得的式VII化合物(0.612g，1.65mmOL)、無(wú)水乙腈 (6mL)、三甲基溴硅烷(1. 32mL，9. 90mmoL)，磁力攪拌，室溫反應(yīng)約20小時(shí)。將反應(yīng)物料減壓 蒸去溶劑等揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物加水(2. ImL)攪拌0. 5小時(shí)，加入丙酮(15mL)，攪拌10小時(shí) 后抽濾，依次用3X2mL丙酮、3X3mL乙醚洗滌，干燥后溶于90°C水(38mL)中。停止加熱后 加入等體積的乙醇。降溫到室溫，抽濾，濾餅在50°C下真空干燥20小時(shí)，得到白色粉末產(chǎn) 物，收率91.1% (以式VII化合物計(jì))；mp:275°C (dec·)。1H-NMR (Na0D+D20, 400ΜΗΖ) δ H -J. 92 (s, 1H，2_H) ,7. 79 (s, 1H，8_H) ,4. 02 (dd, J = 3. 9HZ, 14. 6HZ, 1H, 1/2 X NCH2CH), 3. 89 (dd, J = 5. 6HZ，14. 6HZ，1H，1/2 X NCH2CH)， 3. 60-3. 66 (m, 1H, NCH2CH)，3. 20 (dd, J = 9. 2HZ, 12. 4HZ, 1H, 1/2 X OCH2P)，3. 10 (dd, J = 9. 2HZ, 12. 3HZ, 1H, 1/2 X OCH2P)，0. 76 (d, J = 6. 4HZ, 3H, NCH2CHCH3)。實(shí)施方案的其它變換型式以上實(shí)施例1至實(shí)施例6以三苯基氯甲烷作為起始物制備式II化合物。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，還可以容易地以其它的式XIII化合物進(jìn)行反應(yīng)。例如，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，分別以(R1為氫、R2為甲氧基)和(R1為甲氧基、R2為甲氧基) 表示的式XIII化合物作為起始物質(zhì)時(shí)，除了該起始物較貴以外，在步驟1至步驟6中的反 應(yīng)所采用的試劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、產(chǎn)率等均與實(shí)施例1至實(shí)施例6基本上相同。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在步驟2中選用本發(fā)明所述的其它金屬氫化物均可以順利的實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明的目的。另外，在步驟2)中，對(duì)于反應(yīng)物式V，其中使用不同的Y取代基所需要的反應(yīng)條件 可以根據(jù)需要作適當(dāng)調(diào)整(這也是為了使反應(yīng)更為有效，但這些調(diào)整并無(wú)實(shí)質(zhì)性的改變， 例如本發(fā)明上文所述)外，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率并無(wú)實(shí)質(zhì)影響。式Y(jié)SO2Cl化合物中對(duì)取代基Y的不 同取值與上述情況基本相同。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，式V化合物中的基團(tuán)R在不同取值的情況下， 對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率無(wú)明顯影響。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，步驟3)中所用的有機(jī)酸、步驟5)所用的堿金屬碳酸鹽以及步驟6) 使用的TMSX在不同的取值情況下，在本發(fā)明的反應(yīng)條件下，反應(yīng)產(chǎn)率與實(shí)施例1至實(shí)施例 6的產(chǎn)率基本上相同。因此，申請(qǐng)本發(fā)明未在實(shí)施例部分詳述合成式II化合物的其它可選條件，但是本 領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以根據(jù)本發(fā)明的上述方法和精神而容易地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
制備以下式II化合物的方法，其包括以下步驟1)使式化合物與以下式XIII化合物反應(yīng)得到以下式XIV化合物2)使式XIV化合物與MH表示的堿金屬氫化物反應(yīng)，得到醇鈉化合物，然后使該醇鈉化合物與式V所示化合物縮合，得到以下式XV化合物3)使式XV化合物在有機(jī)酸催化下水解，得到以下式XI化合物4)使式XI化合物與式Y(jié)SO2Cl表示的磺酰氯類化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的以下式XII的磺酸酯類化合物5)在無(wú)機(jī)堿存在下，使式XII化合物與腺嘌呤縮合，得到式VII化合物6)使式VII化合物與式TMSX表示的三甲基鹵硅烷反應(yīng)，得到式VIII化合物接著使式VIII化合物水解，得到式II化合物，其中R選自 甲基、乙基、正丙基、和異丙基；R1和R2 各自獨(dú)立地選自H、和OCH3；M選自 Li、Na、和K；M’選自K、和Cs；Y選自 CH3、苯基、和甲基苯基(優(yōu)選對(duì)甲基苯基)；X選自 Br、和Cl。F2009101435245C0000011.tif,F2009101435245C0000012.tif,F2009101435245C0000013.tif,F2009101435245C0000014.tif,F2009101435245C0000015.tif,F2009101435245C0000021.tif,F2009101435245C0000022.tif,F2009101435245C0000023.tif,F2009101435245C0000024.tif,F2009101435245C0000031.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟1)是在適宜的有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿存在下 進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟1)中所述有機(jī)堿是選自以下的一種或多種三乙 胺、三丙胺、和三丁胺，優(yōu)選三乙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其特征在于在步驟1)中i)所述的有機(jī)溶劑是選自以下的一種或多種二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷； 和/或ii)所述的式XIII化合物為三苯基氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟2)中i)所述的堿金屬氫化物(MH)可以是氫氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀，優(yōu)選氫化鈉； )所述的溶劑可以是四氫呋喃、或二氧六環(huán)；和/或iii)所述的式V化合物為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中步驟3)中所述的有機(jī)酸可以是選自以下的 一種或多種甲酸、乙酸、丙酸，優(yōu)選使用所述有機(jī)酸的水溶液，更優(yōu)選使用乙酸的水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，所述步驟4)是在有機(jī)堿存在下在適宜的有機(jī)溶 劑中進(jìn)行，其特征在于在步驟4)中i)所述有機(jī)堿可以是選自以下的一種或多種三乙胺、三丙胺、三丁胺、和吡啶，優(yōu)選 三乙胺； )所述的有機(jī)溶劑可以是選自以下的一種或多種二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和二 氯乙烷；和/或iii)所述的式Y(jié)SO2Cl表示的磺酰氯類化合物是甲磺酰氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟5)中i)所述無(wú)機(jī)堿可以是選自以下的一種或多種碳酸鉀、和碳酸銫，優(yōu)選碳酸鉀；和/或 )所述的有機(jī)溶劑可以是選自以下的一種或多種二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，優(yōu) 選二甲基甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟6)中i)所述式VII化合物是在有機(jī)溶劑中與式TMSX化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式VIII化合物； )所述的TMSX化合物可以是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基碘 硅烷，優(yōu)選三甲基溴硅烷；和/或iii)所述的式VIII化合物在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行水解
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述方法制備的以下式II化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備替諾福韋的新方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替諾福韋特別是其一水合物的方法，該方法采用(取代)三苯基氯甲烷XIII對(duì)(R)-1，2-丙二醇的端位羥基保護(hù)，然后和磺酰氧甲基膦酸二烷基酯類V縮合得到XV，在有機(jī)酸水溶液中水解脫去XV端位羥基的保護(hù)基得中間體XI；將中間體XI的磺酸酯XII和腺嘌呤縮合得到中間體VII，然后用三甲基溴硅烷(TMSBr)將VII轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)膦酸三甲基硅酯類VIII，最后水解得目的物。本發(fā)明闡述的工藝路線簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)便，原料價(jià)廉易得，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/6561GK101906119SQ20091014352
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日
發(fā)明者仲伯華, 何新華, 劉河, 朱紅元, 陳蘭福 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所