專利名稱：一種吡咯基丙烯酰胺類化合物及其在舒尼替尼合成中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種舒尼替尼的前體化合物一吡咯基丙烯酰胺類化合物，該化 合物的制備方法，以及一種用該化合物制備舒尼替尼的新方法。
背景技術(shù)：
舒尼替尼(simitinib，I)是一種具有高選擇性的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué) 名稱為N- [2- ( 二乙胺基)乙基]-5- [ (Z) -5-氟-1，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-基亞甲 基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式⑴所示 WO 01/45689、US 6，316，429、US 7，119，209、WO 01/60814 等禾口 J.Med· Chem. 2003 1116-1119> Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005 4380-4384> J. Org. Chem.，2003 =6447-6450等報導(dǎo)了舒尼替尼的合成方法。以上舒尼替尼的合成方法，都是以5-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮(II)為原料， 與2，4_ 二甲基-5-甲?；?IH-吡咯-3-羧酸衍生物㈧或其類似物通過縮合反應(yīng) (Knoevenagel縮合)，再經(jīng)必要的轉(zhuǎn)化得到，反應(yīng)過程如反應(yīng)式(1)所示反應(yīng)式(1) 上述反應(yīng)式中，5-氟-1，3_ 二氫吲哚-2-酮(II)制備方法，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)如 J. Chem. Educ. 1993，70 (4) :332、Pharmazie, 1958,23 :1858_1861、WO 2001060814 所述，需 要使用大量危險性的水合胼(NH2NH2.H20)等原料，制備過程的廢酸及生成的深色副產(chǎn)物后 處理困難，環(huán)境污染大。反應(yīng)過程如反應(yīng)式(2)所示反應(yīng)式(2) 特別地，反應(yīng)式⑵所述反應(yīng)過程中，水合胼還原反應(yīng)(WolfT-Kishner反應(yīng))需 用過量甚至大大過量的水合胼以提高反應(yīng)收率，生產(chǎn)過程中存在很大的危險性。所以，研究 新的舒尼替尼的合成方法，避免使用5-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮(II)為原料，從根本上克 服生產(chǎn)過程中的危險性是必要和有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種舒尼替尼前體的前體化合物——吡咯基丙烯酰胺類 化合物。本發(fā)明的另一目的是提供了該吡咯基丙烯酰胺類化合物的制備方法，該化合物在 制備舒尼替尼中的用途。本發(fā)明的另一目的是提供一種新穎的制備舒尼替尼的方法。本發(fā)明所述的吡咯基取代的丙烯酰胺類化合物，化學(xué)名稱為N-[2_( 二乙胺基)乙 基]-5- [- (E) -2- (4-氟-2-鹵代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲 酰胺，結(jié)構(gòu)如式(III)所示 上述(III)式結(jié)構(gòu)中的X為鹵族元素Cl、Br或I。本發(fā)明中，吡咯基取代的丙烯酰胺類化合物(III)的制備，可以由相應(yīng)的 [(4-氟-2-鹵代-苯氨基甲?；?_甲基]_膦酸二乙酯(IV)與N- (2- 二乙胺基乙基)-2， 4- 二甲基-5-甲?；?IH-吡咯-3-甲酰胺(V)通過Homer-Emmons-Wittig反應(yīng)(HEW反 應(yīng))縮合得到，反應(yīng)過程如反應(yīng)式(3)所示反應(yīng)式(3) 上述反應(yīng)式(3)中的X為鹵族元素Cl、Br或I ;R為甲基或乙基。上述Horner-Emmons-Wittig反應(yīng)通常在一種極性非質(zhì)子溶劑中，堿性條件下進 行。具體地講，化合物(IV)、化合物(V)與溶劑的混合物中，加入堿后，攪拌反應(yīng)液來完成 的。反應(yīng)中使用的極性非質(zhì)子溶劑的例子是醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)；腈溶 劑，例如乙腈；以及酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。反應(yīng)溶劑優(yōu) 選是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)所用的堿的例子為三級胺，例如1，8_ 二氮雜雙環(huán) [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀；以及堿 金屬碳酸鹽，如碳酸銫、碳酸鉀。反應(yīng)優(yōu)選的堿是氫氧化鋰或氫氧化鉀。上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬泛的范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不重要， 一般為o°c至溶劑的回流溫度。根據(jù)本發(fā)明，上述反應(yīng)結(jié)束后，無需進一步結(jié)晶純化得到化合物(III)的純品。反 應(yīng)所得粗產(chǎn)物即可用于下步反應(yīng)以制備舒尼替尼。具體地講，上述Horner-Emmons-Wittig 反應(yīng)完成后，反應(yīng)液過濾濃縮后所得的殘余物可直接用于舒尼替尼的合成。此外，該殘余物 也可進一步處理，例如，加入水，用有機溶劑提取，除去水溶性物質(zhì)后，合并有機相后，干燥 脫溶，再用于舒尼替尼的合成。上述制備過程所述的化合物(IV)，可以參照相關(guān)的文獻，如Org. Biomol. Chem. 2004,2 =3427-3431類似的方法，由相應(yīng)的4-氟-2-鹵代-苯胺(VI)與氯乙酰氯縮 合得到中間體(VII)，然后再與亞磷酸三甲酯或亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到。反應(yīng)過程如反應(yīng)式 ⑷所示反應(yīng)式(4) 同樣地，上述反應(yīng)式⑷中的X為鹵族元素Cl、Br或I ;R為甲基或乙基。上述制備過程所說的化合物(V)，可以通過本領(lǐng)域公知的那些方法，例如，中國醫(yī) 藥工業(yè)雜志 2007,38 :539-541、0rg. Prep. Proced. Int. 1981，13 :97_102 制備。根據(jù)本發(fā)明，上述形式的吡咯基取代的丙烯酰胺類化合物(III)，可以通過分子內(nèi) 的環(huán)合反應(yīng)，制備藥用化合物——舒尼替尼，反應(yīng)過程如反應(yīng)式(5)所示反應(yīng)式(5) 其中，X 為 Cl、Br 或 I1
上述環(huán)合反應(yīng)是一種分子內(nèi)的Heck偶聯(lián)反應(yīng)。具體地講，吡咯基丙烯酰胺類化合 物(III)在Heck偶聯(lián)反應(yīng)所允許的催化劑和弱堿存在的條件下進行的化合反應(yīng)。雖然本 領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道該反應(yīng)可在多種過渡金屬催化劑存在下進行，本發(fā)明推薦使用的催 化劑是鈀類化合物?？勺鳛閮?yōu)選的鈀類化合物包括氯化鈀、醋酸鈀、二(三苯基膦)二氯化 鈀(II)、醋酸鈀-三苯基膦等。 此反應(yīng)中的堿選自脂肪族三級胺，如1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳_7_烯、三 乙胺；堿金屬碳酸鹽如碳酸銫、碳酸鉀。上述反應(yīng)通常優(yōu)選在一種極性非質(zhì)子溶劑中進行。適宜的溶劑有醚類，如四氫呋 喃、1，4_ 二氧六環(huán)；腈類，如乙腈；以及酰胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。反應(yīng)溶 劑優(yōu)選為腈類、酰胺類。反應(yīng)溫度與所選溶劑和堿有關(guān)，選擇不同的溶劑、堿，反應(yīng)溫度不同，優(yōu)選的溫度 35°C 至 120°C。根據(jù)本發(fā)明，其特征在于，上述舒尼替尼的制備過程中，分子內(nèi)的Heck偶聯(lián)反應(yīng) 所用的原料還可以用反應(yīng)式(3)所述反應(yīng)液直接進行。具體的講，反應(yīng)式(3)所述反應(yīng)完 成后，反應(yīng)液經(jīng)簡單的過濾、濃縮等操作后，即可由所得濃縮物在上述Heck偶聯(lián)條件下進 行反應(yīng)制備舒尼替尼，而無需通過結(jié)晶、干燥等復(fù)雜工序得到化合物(III)的純品，有利于 工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明的上述的吡咯基取代的丙烯酰胺類化合物(III)制備舒尼替尼時， 與已知文獻所報導(dǎo)的相關(guān)制備方法相比，一個顯著的優(yōu)點是避免使用5-氟-1，3-二氫吲 哚-2-酮(II)為原料，從而避免了相關(guān)生產(chǎn)過程中需要的危險性的水合胼等原料，解決了 制備過程大量的廢酸及生成的深色副產(chǎn)物后處理問題。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，一步環(huán)合 構(gòu)建舒尼替尼的吲哚酮結(jié)構(gòu)，避免了 5-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮(II)合成過程中的產(chǎn)生 的吲哚酮類副產(chǎn)物，而這些副產(chǎn)物是較難處理，并影響中間體的純度的，最終影響最終產(chǎn) 物——舒尼替尼的純度。根據(jù)上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，按照本領(lǐng)域的普通 技術(shù)知識和慣用手段，對上述的內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。下面通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說 明。但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi) 容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。HPLC的測試條件 色譜柱Prodigy (Phenomenex) 5 μ m C-18 column, 4. 6 X 250mm ；流動相CH3CN/Me0H/20mM，pH6. 7KHP(V(體積比 3 1 1)；流速1· 5mL/min ；檢測器紫外檢測器，波長240nm。
具體實施例方式實例1. 2-氯-N- (4-氟-2-碘-苯基)-乙酰胺(VII-A) 在裝有干燥管，溫度計，滴液漏斗及機械攪拌漿的250mL四口瓶中，加入 4-氟-2-碘-苯胺(15. Og, 0. 63mol)，二異丙基乙胺(8. 4g，0. 65mol)，以及二氯甲烷 (IOOmL)，攪拌溶解，降溫。在-10 0°C下，滴加氯乙酰氯(7. 3g,0. 64mol)的二氯甲烷 (30mL)溶液，加畢，自然升溫并于室溫反應(yīng)至原料完全轉(zhuǎn)化。依次用2X80mL飽和鹽水 和SOmL去離子水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓脫去二氯甲烷。殘余物用 乙醇重結(jié)晶，真空干燥后，得淡黃色片狀結(jié)晶18. lg，收率91.8%。熔點106. 6-107. 7°C ； C8H6ClFINO, ESI-MS m/z [M-H]"312. 32 ；1H NMR(CDCl3, 400MHz) □ 8. 62 (br, 1H),
8.18-8. 146 (m, 1H)，7. 55-7. 53 (m, 1H)，7. 13-7. 09 (m, 1H)，4. 23 (s, 2H) ppm ； 13C NMR (CDCl3, 100MHz) □ 164. 1，160. 3(d，JC_F = 248. 4Hz)，133. 9，125. 9(d，JC_F = 24. 8Hz)，122. 7(d，JC_F =7. 9Hz)，116. 2(d, JC_F = 21. 7Hz) ,89. 6(d, JC_F = 8. 2Hz) ,43. Ippm0實例2. [(4-氟-2-碘代-苯氨基甲?；?_甲基]-膦酸二乙酯(IV-A)的制備 在裝有回流冷凝管，溫度計，氮氣導(dǎo)入管的IOOmL三口瓶中，依次加入 2-氯-N-(4-氟-2-碘-苯基)-乙酰胺(VII-A) (11. lg，35. 4mmol)、亞磷酸三乙酯(6. Ig, 36. 5mmol)。氮氣保護下，于130 140°C下攪拌反應(yīng)16小時左右，TLC顯示原料基本消 失。冷卻后，所得的反應(yīng)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥后，得白色針狀結(jié)晶13.6g收率 92.6%。熔點89· 1-90. 6 °C ； C12H16FINO4P, ESI-MS m/z :[M+H]+ 416.04 ；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) □ 9. 51 (s, 1H) , 7. 78-7. 75 (m, 1Η)，7. 47-7. 43 (m, 1Η)，7. 30-7. 25 (m, 1H)， 4. 13-4. 05(m,4H) ,3. 20 (d, J = 21Hz,2H), 1. 25 (t, J = 8. 0Hz,3H)ppm ； 13C NMR(1 OOMHz, DMS0-d6) □ 164. 0，160. 8 (d, JC_F = 246Hz)，136. 5 (d, JC_F = 5. 7Hz)，128. 1 (d, JC_F = 8. 4Hz)， 125. 9 (d, JC_F = 24. 1Hz), 116. 1 (d, JC_F = 22Hz)，96. 0 (d，JC_F = 8. 1Hz) ,62. 3(d, JC_P =
9.1Hz)，36. 1,34. 7，16. 8，16. 7ppm。實例3. [(4-氟-2-溴代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二乙酯(IV-B)的制備 根據(jù)實例2的方法，以2-氯-N-(4-氟_2_溴-苯基)-乙酰胺為原料制備目標化 合物(IV-B)，收率 93. 6%。熔點:112-114°C ；C12H16BrFNO4P, ESI-MS m/z :[M+H]+ 369.04 ； 1H NMR (400MHz, CDCl3) □ = 9· 96 (br，1H)，7· 70-7. 68 (m，1H)，7· 36-7. 32 (m，1H)，6· 85 (t， J = 8. 4Hz，1Η)，4. 28-4. 20(m，4H)，3. 08(d，J = 21. 8Hz，2Η)，1. 41 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(100MHz，CDCl3) □= 162. 2(d，JC_P = 4. 7Hz)，155. 5(d，JC_F = 242. 8Hz)，135. 3(d，JC_F =3. OHz)，123. 9，119. 5 (d，JC_F = 6. 7Hz)，116. 0(d，JC_F = 23. 1Hz)，108. 6(d，JC_F = 21. 7Hz)， 63. 3 (d, JC_P = 6. 7Hz)，37. O (d, JC_P = 128. 9Hz)，16. 4 (d, JC_P = 6. 1Hz)。實例4. [(4-氟-2-氯代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二乙酯(IV-C)的制備 根據(jù)實例2的方法，以2-氯-N-(4-氟_2_氯-苯基)-乙酰胺為原料制備目標 化合物(IV-C)，收率 95. 6%。熔點:102-104°C ；C12H16ClFNO4P, ESI-MS m/z :[M+H]+ 324.6 ； 1H NMR (400MHz, CDCl3) □ = 9· 94 (br，1H)，7· 58—7. 56 (m，1H)，7· 28—7. 24 (m，1H)，6· 87 (t， J = 8. 8Hz，1Η)，4. 27-4. 20(m，4H)，3. 07(d，J = 21. 7Hz，2Η)，1. 41 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(100MHz，CDCl3) □= 162. 3(d，JC_P = 4. 7Hz)，155. 5(d，JC_F = 244. 1Hz)，135. 0(d，JC_F = 3. 2Hz)，121. 2，120. 8 (d, JC_F = 23. 2Hz) 118. 7(d, JC_F = 6. 7Hz)，116. 1 (d, JC_F = 21. 8Hz)， 63. 3 (d, JC_P = 6. 6Hz)，37. O (d, JC_P = 128. 9Hz)，16. 4 (d, JC_P = 6. 2Hz)。實例5. N-[2-(二乙胺基)乙基]-5_[-(E)-2-(4-氟-2-碘代-苯氨基甲?；?_乙 烯基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-A)的制備 在裝有回流冷凝管，溫度計，氮氣導(dǎo)入管的250mL三口瓶中，依次加入 [(4-氟-2-碘代-苯氨基甲?；?-甲基]-膦酸二乙酯(IV-A) (25. Og,60. 2mmol), N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲?；?IH-吡咯-3-甲酰胺(V)(參考Org. Prep. Proced. Int. 1981，13 :97_102 制備)(16. Og,60. 2mmol)、氫氧化鋰(2. 2g，90. 3mmol)以及 二甲基甲酰胺(100mL)。氮氣保護下，于100°C攪拌反應(yīng)10小時左右，TLC顯示原料基本消 失。減壓回收溶劑二甲基甲酰胺，殘余物加入二氯甲烷300mL溶解后，依次用飽和食鹽水 (2X IOOmL)、去離子水(IOOmL)洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得油狀物 32. lg，該油狀物可直接用于下步合成。該油狀物用乙腈重結(jié)晶，真空干燥后，得淡黃色片狀 結(jié)晶 24. lg，收率 76. 1% ο 熔點68. 6-70. 6°C ；C22H28FIN4O2，ESI-MS m/z :[M+H]+ 527. 40 ； 1H NMR (DMS0-d6，400MHz) □ 11. 31 (s，1H)，9· 28 (s，1H)，7· 78—7. 76 (m，1H)，7· 53—7. 51 (m， 1Η)，7. 46 (d, J = 15. 6Hz, 1H)，7. 30-7. 26 (m, 1H)，7. 17-7. 14 (m, 1H)，6. 36 (d, J = 15. 6Hz, 1H)，3. 28-3. 23 (m, 2H)，2. 54-2. 47 (m, 6H)，2. 34 (s, 3H)，2. 12 (s, 3H) ,0. 97 (t, J = 7. 08，6H) ppm ；13C NMR(DMS0-d6,100MHz) □ 165. 5，160. 8，158. 3，137. 3，134. 3，129. 3，128. 6，125. 7， 125. 4，123. 3，119. 1，116. 0，115. 8，113. 3,52. 2,47. 0,37. 3，13. 1，12. 4，11. Oppm0實例6. N- [2- (二乙胺基)乙基]-5- [- (E) _2_ (4_氟_2_溴代-苯氨基甲?；?-乙烯基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-B)的制備
根據(jù)實施例5的方法，以[(4_氟-2-溴代_苯氨基甲酰基)_甲基]_膦酸二乙酯 (IV-B) (24. Og, 65. 2mmol)為原料，得油狀物 31. Ig (化合物 III-B 的 HPLC 純度 94. 1%)，該 油狀物可直接用于下步合成。乙腈重結(jié)晶得標化合物(III-B) 25. 4g，收率81.3%。淡黃色 片狀晶體，熔點119-123°C ；C22H28BrFN4O2, ESI-MS m/z [M+H]+ 480.51。1H NMR(DMS0_d6， 400MHz) □ = 8. 09-8. 07 (m, 1H)，7. 58-7. 54 (m, 2H)，7. 15 (t，J = 8. 7Hz, 1H)，6. 25 (d, J = 15. 5Hz, 1H)，4· 90(br,2H) ,3. 46 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，2· 69 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，2· 64 (q, J = 7. 2Hz，4H)，2. 39(s，3H)，2. 28(s，3H)，1. 09(t，J = 7. 2Hz，6H) ； 13C 匪R(100MHz，d6_DMS0) □ =167. 7，166. 6，156. 4 (d, JC_F = 241. 2Hz)，136. 3 (d, JC_F = 3. 1Hz)，135. 0，129. 5，124. 3， 124. 0，117. 8，120. 4(d, JC_F = 6. 6Hz)，116. 0，(d, JC_F = 23. 3Hz)，111. 8，108. 0(d, JC_F = 21. 7Hz)，51. 4,46. 7,36. 5，11. 4，10. 3,9. 3。實例7. N- [2- (二乙胺基)乙基]-5- [- (E) _2_ (4_氟_2_氯代-苯氨基甲?；?-乙 烯基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-C)的制備
根據(jù)實施例5的方法，以[(4-氟-2-溴代-苯氨基甲?；?_甲基]_膦酸二乙酯 (IV-C) (21. Ig,65. 2mmol)為原料，制備目標化合物(III-C)。淡黃色固體，熔點116_122°C; C22H28ClFN4O2, ESI-MS m/z: [M+H]+ 435.81。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) □ = 7. 91-7. 88 (m， 1H) ,7. 56 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 7. 48-7. 44 (m, 1H), 7. 15 (t, J = 8. 9Hz, 1H) ,6. 18 (d, J = 15. 5Hz，lH)，4.91(br，2H)，3. 44 (t, J = 7. 0Hz，2H)，2. 67 (t, J = 7. 0Hz，2H)，2. 62 (q, J = 7. 2Hz，4H)，2. 39(s，3H)，2. 26(s，3H)，1. 07(t，J = 7. 2Hz，6H) ； 13C 匪R(100MHz，d6_DMS0) □ =167. 6，166. 6，155. 3 (d，JC_F = 242. 8Hz)，136. 0(d, JC_F = 3. 1Hz)，135. 1，129. 5，124. 3， 124. 0，121. 5，120. 2 (d，JC_F = 18. 3Hz)，119. 6 (d，JC_F = 6. 4Hz)，117. 8，116. 2 (d，JC_F = 22Hz)，111. 7,51. 4,46. 7,36. 5，11. 5，10. 3,6. 4。實例8.N-[2_( 二乙胺基)乙基]-5-[(Z)_5-氟-1，2_ 二氫-2-氧代-3H-吲 哚-3-基亞甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼，I)在裝有回流冷凝管，溫度計，氮氣導(dǎo)入管的250mL三口瓶中，加入醋酸鈀(26. 9mg，0. 12mmol)，三苯基膦(62. 9mg，0. 24mmol)，真空切換氮氣后，加入無水乙腈(150mL)，室溫 攪拌1小時。氮氣保護下，依次加入N-[2-( 二乙胺基)乙基]-5-[-(E)-2-(4-氟-2-碘 代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-A) (13. 2g， 25mmol)、三乙胺(3. 8g，37. 6mmol)，加熱回流3小時左右，TLC顯示原料消失。減壓濃縮 回收溶劑乙腈，殘余物用二氯甲烷(500mL)溶解，過濾，回收鈀催化劑。濾液依次用飽和 鹽水(2X200mL)，氫氧化鉀水溶液(5 %，IOOmL)，去離子水(2X200mL)洗滌后，干燥、濃 縮。所得固體用乙醇重結(jié)晶，得橙黃色固體7.8g，收率78.3%。熔點215-217°C (文獻值 215-217°C ) ； C22H27FN4O2, ESI-MS m/z :[M+H]+ 399.30。1H NMR (400MHz, CDCl3) □ 13. 33 (s, 1H)，8. 90 (s，1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 14 (dd, 1H, J1 = 8. 8Hz, J2 = 2. 2Hz)，6. 88 (td, 1H, J1 = 8. 8Hz, J2 = 2. 2Hz, )，6· 78 (dd, 1Η, J1 = 8. IHz, J2 = 4. 3Ηζ)，6· 72 (t, 1Η, J = 4. 4Ηζ)， 3. 54 (q, 2Η, J = 5. 2Hz) ,2. 71(t,2H, J = 5. 9Ηζ)，2. 64 (q, 4Η, J = 6. 6Ηζ)，2. 55 (s, 3Η)， 2. 31(s，3H)，1.05(t，6H，J = 7. 2Hz)。HPLC 純度 99. 6%。實例9·Ν-[2_( 二乙胺基)乙基]-5-[(Ζ)_5-氟-1，2_ 二氫-2-氧代-3Η-吲 哚-3-基亞甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼，I)在裝有回流冷凝 管，溫度計，氮氣導(dǎo)入管的500mL三口瓶中，加入醋酸鈀(59. 2mg, 0. 26mmol)，三苯基膦(138. 4mg,0. 52mmol)，真空切換氮氣后，加入無水乙腈(290mL)，室溫 攪拌1小時。氮氣保護下，依次加入實施例6所得的油狀物(31. lg，化合物III-B HPLC純 度94. 1%)、三乙胺(8.4g，83. 2mmol)，加熱回流7小時左右，TLC顯示原料消失。減壓濃 縮回收溶劑乙腈，殘余物用二氯甲烷(SOOmL)溶解，過濾，回收鈀催化劑。濾液依次用飽和 鹽水(2X200mL)，氫氧化鉀水溶液(5%，IOOmL)，去離子水(2X200mL)洗滌后，干燥、濃縮。 所得固體用乙醇重結(jié)晶，得橙黃色固體17. 8g，以N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_二甲基-5-甲 ?；?IH-吡咯-3-甲酰胺(V)計算，收率74.3%。所得樣品分析結(jié)果與實例8相同。實例10. N- [2- ( 二乙胺基)乙基]-5- [ (Z) _5_ 氟 ，2_ 二氫 _2_ 氧代 _3H_ 吲 哚-3-基亞甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼，I)在裝有回流冷凝管，溫度計，氮氣導(dǎo)入管的250mL三口瓶中，加入商品化的二(三 苯基膦)二氯化鈀(II) (84. Img,0. 12mmol)，真空切換氮氣后，加入無水二甲基甲酰胺 (90mL)。氮氣保護下，依次加入N-[2-( 二乙胺基)乙基]_5-[-(E)-2-(4-氟-2-氯代-苯 氨基甲?；?_乙烯基]_2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-C) (10.9g，25mmOl)、碳酸 鉀(5.6g，40. 5mmol)，于90-100°C下反應(yīng)12小時左右，TLC顯示原料消失。減壓濃縮回收 溶劑，殘余物用二氯甲烷(500mL)溶解，過濾，濾液依次用飽和鹽水(2X200mL)，氫氧化鉀 水溶液(5%，IOOmL)，去離子水(2X200mL)洗滌后，干燥、濃縮。所得固體用乙醇重結(jié)晶，得 橙黃色固體7. lg，收率70. 7%。所得樣品分析結(jié)果與實例8相同。
權(quán)利要求
一種式(III)化合物其中，X是Cl、Br或I。F2009101431494C0000011.tif
2.制備如權(quán)利要求1所述的式(III)化合物的方法，包括在堿性條件下，使[(4-氟-2-鹵代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二酯(IV)與 N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_ 二甲基-5-甲?；?IH-吡咯-3-甲酰胺(V)進行縮合反應(yīng)， 其中，X是Cl、Br或I，R是甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征是該反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中進行，所述的極性非 質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺中 的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征是所述堿選自1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-烯、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸銫和碳酸鉀中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中堿是氫氧化鋰或氫氧化鉀。
7.一種制備舒尼替尼(I)的方法，包括使式(III)結(jié)構(gòu)化合物在極性非質(zhì)子溶劑中，金屬催化劑和弱堿存在的條件下，進行 分子內(nèi)合環(huán)反應(yīng)， 其中，X是Cl、Br或I。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征是在極性非質(zhì)子溶劑中進行，所述極性非質(zhì)子溶劑 選自四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一 種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述溶劑是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征是所述的金屬催化劑是鈀類化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征是所述金屬催化劑為氯化鈀、醋酸鈀，二(三苯基 膦)二氯化鈀或醋酸鈀-三苯基膦復(fù)合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征是所述堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸銫和碳 酸鉀中的至少一種。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述堿是三乙胺。
14.一種制備舒尼替尼的方法，包括(1)在極性非質(zhì)子溶劑中，堿性條件下，使[(4-氟-2-鹵代-苯氨基甲?；?_甲 基]-膦酸二酯(IV)與N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_ 二甲基-5-甲酰基-IH-吡咯-3-甲酰 胺(V)進行縮合反應(yīng)， (2)對步驟(1)得到的反應(yīng)液進行過濾，濃縮，得濃縮物；或者對步驟(1)中得到的反 應(yīng)液進行分離純化，從而得到純式(III)化合物；(3)在金屬催化劑和弱堿存在的條件下，使步驟(2)中得到的濃縮物或者純式(III)結(jié) 構(gòu)化合物進行合環(huán)反應(yīng)， 在以上化學(xué)式中，X是Cl、Br或I，R是甲基或乙基。
15.如權(quán)利要求1所述式(III)化合物在制備舒尼替尼中的應(yīng)用,
全文摘要
一種舒尼替尼的前體化合物——吡咯基丙烯酰胺類化合物，該化合物的制備方法，以及一種用該化合物制備舒尼替尼的新方法。該化合物的化學(xué)名稱為N-[2-(二乙胺基)乙基]-5[-(E)-2-(4-氟-2-鹵代-苯氨基甲?；?-乙烯基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。該化合物通過分子內(nèi)的Heck反應(yīng)，可方便高收率地制備舒尼替尼。
文檔編號C07D403/06GK101885698SQ200910143149
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日
發(fā)明者周旭榮, 楊偉強, 陳云華 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司