專利名稱：一種西洛多辛的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備西洛多辛的新方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的背景技術(shù)如下 西洛多辛(Silodosin)為al腎上腺素受體拮抗劑，臨床上用于治療由于前列腺良 性增生所致的排尿困難。 根據(jù)世界新藥合成數(shù)據(jù)庫中西洛多辛的合成路線，其從起始原料化合物開始，關(guān) 鍵中間體1-乙酰_7-氨基_5-(2-氨基丙基)吲哚啉的綜合轉(zhuǎn)化率只有24%左右，且過程 當(dāng)中使用了大量的有毒含氰化合物，疊氮化合物和有機溶劑，過程復(fù)雜，不易控制且對環(huán)境 的污染非常大。同時，由于在溴化和加氫還原過程中使用了價格比較昂貴的三溴吡咯烷酮 和氧化鉑，成本較高，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。另一個關(guān)鍵中間體2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯氧基]溴乙烷從間甲氧基苯酚出發(fā)，分別經(jīng)歷了兩步烷基化反應(yīng)和一步脫甲基化反應(yīng)， 它們的反應(yīng)轉(zhuǎn)換率分別為72%、65. 5%和40%，其綜合收得率只有18%左右，工業(yè)化價值 不高。 上述兩個關(guān)鍵中間體的縮合反應(yīng)從理論上說是比較完全的，而D-扁桃酸的拆分 和重結(jié)晶是必不可少的步驟。此專利的氨基Boc保護選擇性較高，我們在研究的過程中沿 用了這一手段。 本發(fā)明的目的是提供一條經(jīng)濟、安全、高純度、高收率的西洛多辛合成路線，適合 于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
西洛多辛合成路線為以1-乙酰吲哚啉為原料經(jīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)得 到1-乙酰-5-(2-溴丙?；?吲哚啉，再經(jīng)縮合反應(yīng)得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺 基)丙酰基吲哚啉，其在三氟乙酸中經(jīng)三乙基硅烷還原得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞 胺基)丙基吲哚啉，通過采用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺 基)丙基吲哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通過氰其取代反應(yīng)制備得到1-乙酰-7-氰 基-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉，接著通過Gabriel合成法及水解得到1_乙 酰-7-氰基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉，再與2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷經(jīng) 縮合反應(yīng)得到1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_氰 基吲哚啉，1-乙酰-5- [2- [2- [2- (2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_氰基吲 哚啉通過光學(xué)拆分和重結(jié)晶得到R-型異構(gòu)體，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc20)對2位氨 基進行保護，得到(R)-(-)-l-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧 基]乙胺基]丙基]-7-氰基噴哚啉，經(jīng)水解得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2， 2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲?；胚徇?，通過在3位氮原子上引入 芐氧基丙基進行擴鏈反應(yīng)，同時，在利用三氟乙酸(TFA)脫除Boc保護基團后，選擇了一種反應(yīng)條件相對溫和的方法定量地去除芐基保護基，從而得到最終產(chǎn)品(R) _(_) -1-(3-羥基 丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_胺甲?；鶉娺徇?。
我們發(fā)明的是一條全合成Silodosin的路線，如采用Gabriel合成法在2_位碳原 子上引入伯胺，利用芐氧基丙基進行擴鏈反應(yīng)等均未見相關(guān)文獻(xiàn)報道，所合成的各步中間 體均為全新化合物，其技術(shù)屬國內(nèi)外首創(chuàng)。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步描述西洛多辛的全合成 在50L反應(yīng)釜中投入100gl-乙酰噴哚啉與200g2-溴丙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts酰 化反應(yīng)得到1-乙酰_5- (2-溴丙?；?吲哚啉178g，再在70°C條件下，以鄰苯二甲酰亞胺鉀 作為親核試劑，經(jīng)縮合反應(yīng)得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙?；胚徇?62. lg， 其在三氟乙酸中經(jīng)三乙基硅烷還原得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基噴哚啉 105. 8g，通過采用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲 哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通過氰其取代反應(yīng)制備得到1-乙酰_7-氰基-5- (2-鄰 苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉83. 6g，接著通過Gabriel合成法及水解得到1-乙酰_7_氰 基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉79. 3g，再與2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷經(jīng)縮 合反應(yīng)得到l-乙酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7-氰基 吲哚啉65. 4g， 1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_氰 基吲哚啉通過光學(xué)拆分和重結(jié)晶得到R-型異構(gòu)體，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc20)對 2位氨基進行保護，得到(R) _ (_) -1-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳?；?2- (2， 2， 2-三氟乙氧 基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基噴哚啉27.8g，經(jīng)水解得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁 氧碳?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉10.5g， 通過在3位氮原子上引入芐氧基丙基進行擴鏈反應(yīng)，同時，在利用三氟乙酸(TFA)脫除Boc 保護基團后，選擇了一種反應(yīng)條件相對溫和的方法定量地去除芐基保護基，從而得到最終 產(chǎn)品(R)-(-)-l-(3-羥基丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙 基]-7-胺甲?；胚徇?.89g。
權(quán)利要求
一種制備西洛多辛的新方法，其特征在于以1-乙酰吲哚啉為原料經(jīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)得到1-乙酰-5-(2-溴丙酰基)吲哚啉，再經(jīng)縮合反應(yīng)得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙?；胚徇?，其在三氟乙酸中經(jīng)三乙基硅烷還原得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉，通過采用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通過氰其取代反應(yīng)制備得到1-乙酰-7-氰基-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉，接著通過Gabriel合成法及水解得到1-乙酰-7-氰基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉，再與2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷經(jīng)縮合反應(yīng)得到1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉，1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉通過光學(xué)拆分和重結(jié)晶得到R-型異構(gòu)體，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)對2位氨基進行保護，得到(R)-(-)-1-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉，經(jīng)水解得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲?；胚徇?，通過在3位氮原子上引入芐氧基丙基進行擴鏈反應(yīng)，同時，在利用三氟乙酸(TFA)脫除Boc保護基團后，選擇了一種反應(yīng)條件相對溫和的方法定量地去除芐基保護基，從而得到最終產(chǎn)品(R)-(-)-1-(3-羥基丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲?；胚徇?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備西洛多辛的方法，其特征是以1-乙酰吲哚啉為原料與 2_溴丙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)得到1_乙酰_5-(2_溴丙酰基)吲哚啉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備西洛多辛的方法，其特征是1-乙酰-5-(2-溴丙?；? 吲哚啉，在7(TC條件下，以鄰苯二甲酰亞胺鉀作為親核試劑發(fā)生縮合反應(yīng)，制備得到1-乙 酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰基吲哚啉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備西洛多辛的方法，其特征是1-乙酰_5-(2-鄰苯二甲酰 亞胺基)丙?；胚徇谌宜嶂薪?jīng)三乙基硅烷還原得到1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞 胺基)丙基吲哚啉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備西洛多辛的方法，其特征是通過采用N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)在1-乙酰-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通 過氰其取代反應(yīng)制備得到1-乙酰-7-氰基-5-(2-鄰苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備西洛多辛的方法，其特征是1-乙酰_7-氰基-5-(2-鄰 苯二甲酰亞胺基)丙基吲哚啉通過采用Gabriel合成法在2_位碳原子上引入鄰苯二甲酰 亞胺基團，然后通過水解的方式得到1-乙酰_7-氰基_5-(2-氨基)丙基吲哚啉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備西洛多辛的方法，其特征是以2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯酚為原料與1， 2- 二溴乙烷進行醚化反應(yīng)，得到產(chǎn)物2-[2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)]苯氧基 溴乙烷。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備西洛多辛的方法，其特征是2-[2-(2，2，2-三氟乙氧 基)]苯氧基溴乙烷與1-乙酰-7-氰基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉進行縮合反應(yīng)制備得到 1-乙酰-5- [2- [2- [2- (2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉。1_乙 酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7-氰基吲哚啉通過光學(xué)拆 分和重結(jié)晶得到R-型異構(gòu)體，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc20)對2位氨基進行保護，得到(R)-(-)-l-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙 基]_7-氰基吲哚啉。(R) _ (_) -1-乙酰_5- [2- [N-叔丁氧碳?；?2- (2， 2， 2-三氟乙氧基) 苯氧基]乙胺基]丙基]_7-氰基吲哚啉在匿S0介質(zhì)中用過氧化氫和氫氧化鈉水解7-氰 基制備得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基] 丙基]-7-胺甲酰基噴哚啉。(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯 氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲?；胚徇ㄟ^在3位氮原子上引入芐氧基丙基進行擴鏈反 應(yīng)，同時，在利用三氟乙酸(TFA)脫除Boc保護基團后，選擇了一種反應(yīng)條件相對溫和的方 法定量地去除芐基保護基，從而得到最終產(chǎn)品(R) _ (_) -1- (3-羥基丙基)-5- [2- [2- [2- (2， 2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲?；胚徇?。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備西洛多辛的新方法。我們發(fā)明的是一條全合成Silodosin的路線，如采用Gabriel合成法在2-位碳原子上引入伯胺，利用芐氧基丙基進行擴鏈反應(yīng)等全新合成方法，所合成的各步中間體均為全新化合物。該發(fā)明是一條經(jīng)濟、安全、高純度、高收率路線，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/00GK101759627SQ20091015271
公開日2010年6月30日 申請日期2009年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月15日
發(fā)明者丁萍月, 傅軍 申請人:傅軍