專利名稱：一種n-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化工領(lǐng)域，涉及一種有機(jī)分子化合物的制備，具體的說一種新型的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：
N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物是眾多天然產(chǎn)物和醫(yī)藥分子結(jié)構(gòu)片段，具有重要的生理活性。同時(shí)也是一種重要的醫(yī)藥合成和有機(jī)合成中間體，廣泛用于許多藥物、材料分子的合成。
傳統(tǒng)的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成基本都是基于N-芳基氨基酸酯與環(huán)氧化合物或β-氯代醇的環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行的。例如1996年布里克納等報(bào)道了利用N-芳基氨基酸酯與環(huán)氧化合物合成N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類衍生物的方法(布里克納等，國(guó)際專利申請(qǐng)書，1995年，D.K.WO 95/07271；布里克納等，《藥物化學(xué)雜志》，1996年，39卷，673頁(yè)。)(Barbachyn，M.R.；Brickner，S.J.；Hutchingson，D.K.WO 95/07271(1995).Brickner，S.J.；Hutchinson，D.K.；Barbachyn，M.R.；Manninen，P.R.；Ulanowicz，D.A.；Garmon，S.A.；Grega，K.C.；Hendges，S.K.；Toops，D.S.；Ford，C.W.；Zurenko，G.E.J.Med.Chem.1996，39，673.)，該方法由于需要環(huán)氧原料的繁瑣合成及使用劇烈的反應(yīng)條件如低溫(-78℃)、強(qiáng)堿(n-BuLi)等，非常不利于實(shí)驗(yàn)室中的制備和工業(yè)化的生產(chǎn)。后來，帕拉特等發(fā)現(xiàn)使用β-氯代醇代替環(huán)氧底物與N-芳基氨基酸酯關(guān)環(huán)(帕拉特等，國(guó)際專利申請(qǐng)書，2002年，WO02/085849；帕拉特等，《有機(jī)過程研究與發(fā)展》，2003年，7卷，533-546頁(yè)。)(Perrault，W.R.；Pearlman，B.A.；Godrej，D.B.WO02/085849(2002).William R.Perrault，Bruce A.Pearlman，Delara B.Godrej，Azhwarsamy Jeganathan，Koji Yamagata，Jiong J.Chen，Cuong V.Lu，Paul M.Herrinton，Robert C.Gadwood，Lai Chan，Mark A.Lyster，Mark T.Maloney，Jeffery A.Moeslein，Meredith L.Greene，and Michael R.Barbachyn Organic Process Research & Development 2003，7，533-546.)，也能夠獲得1，3-噁唑烷-2-酮類化合物，但是該反應(yīng)仍舊需要在低溫下才能實(shí)施，且同樣需要強(qiáng)堿(t-BuLi)的使用。
最近，高希等報(bào)道了一種基于過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)(高希等，《有機(jī)化學(xué)雜志》，2006年，71卷，1258-1261頁(yè)。)(Ghosh，A.；Sieser，J.E.；Caron，S.；Couturier，M.；Dupont-Gaudet，K.；Girardin，M.J.Org.Chem.2006，71，1258-1261.)，用于制備N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類結(jié)構(gòu)化合物，但是該方法需要預(yù)先合成1，3-噁唑烷-2-酮，且需要使用易污染殘留的金屬催化劑，限制了該技術(shù)的推廣和應(yīng)用。由此可見，發(fā)展新型、簡(jiǎn)便、高效的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮合成方法就顯得極為必要且意義重大。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有合成方法的上述不足，提供一種簡(jiǎn)潔高效的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法。該方法擺脫了傳統(tǒng)合成方法中所依賴的低溫、強(qiáng)堿等條件，更便于在實(shí)驗(yàn)室以及工業(yè)化生產(chǎn)中采用。
本發(fā)明提出的合成方法是采用氨基甲酸酯和烯基锍鹽在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中，發(fā)生一鍋法串聯(lián)反應(yīng)，得到N-芳基1，3-噁唑烷-2-酮類化合物。其反應(yīng)方程式為
上式中，R1NHCOOR2表示所述的N-芳基氨基甲酸酯；R3R4C＝CR5SR6R6A表示所述的烯基锍鹽，其中，R1代表4-NO2C6H4、4-ClC6H4、4-MeC6H4、4-MeOC6H4、3-NO2C6H4、3-MeC6H4、2-MeOC6H4、2-NO2C6H4、2-MeC6H4、4-pyridyl或者3-pyridyl等一種芳環(huán)或芳雜環(huán)；R2代表t-Bu、Et、Me或者Bz等一種烷基或者芳基；R3、R4、R5三者均可以是H、Me、Ph等一種烷基或者芳基；R6代表Ph、Me等一種烷基或者芳基；A代表OTf、I、Br、CF3COO、OTs、OMs等陰離子中的一種。
在本發(fā)明的合成方法中，所述氨基甲酸酯中氮原子連接著一個(gè)羰基可被看作一個(gè)酰胺，常溫下遇堿后容易失去質(zhì)子而成為酰胺負(fù)離子。而所述烯基锍鹽則具有較強(qiáng)的親電活性，很容易與去質(zhì)子而形成的酰胺負(fù)離子反應(yīng)生成硫葉立德中間體，所述硫葉立德中間體具有被一個(gè)相鄰的正硫離子所穩(wěn)定的負(fù)碳離子結(jié)構(gòu)，負(fù)碳離子是一個(gè)強(qiáng)親核體，在溶劑中，當(dāng)所述硫葉立德中間體遇到被堿捕獲的H+離子將與之結(jié)合生成锍鹽中間體，锍鹽中間體由于其不穩(wěn)定性，經(jīng)過進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)和脫烷基，最后生成N-芳基1，3-噁唑烷-2-酮類化合物。
經(jīng)過以上分析得出，通過本發(fā)明公開的合成方法合成N-芳基1，3-噁唑烷-2-酮類化合物應(yīng)具備如下條件，一、底物之一應(yīng)具有-NH(CO)O-官能團(tuán)；底物之二應(yīng)具有烯基取代的锍正離子結(jié)構(gòu)。二、應(yīng)在堿性環(huán)境下，以促使氨基甲酸酯去質(zhì)子并與烯基锍鹽發(fā)生反應(yīng)。由此可知，在滿足上述兩個(gè)條件的前題下，只要具有足夠的時(shí)間，可以采各種不同結(jié)構(gòu)的氨基甲酸酯和烯基锍鹽來合成具有N-芳基1，3-噁唑烷-2-酮結(jié)構(gòu)的一類化合物。
但是從節(jié)約成本、減少浪費(fèi)、以及方便操作等方面考慮，所述氨基甲酸酯優(yōu)選N-芳基氨基甲酸甲酯、N-芳基氨基甲酸乙酯、N-芳基氨基甲酸叔丁酯或N-芳基氨基甲酸芐酯。所述烯基锍鹽優(yōu)選三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽或三氟甲磺酸-二甲基乙烯基锍鹽。
所述堿在反應(yīng)中的主要作用是對(duì)氨基甲酸酯中N-H鍵的去質(zhì)子化，因此，單位濃度下常溫PH值介于7至14的有機(jī)堿或無機(jī)堿均可。由于氨基甲酸酯中N-H鍵的活性非常高，要破壞該化學(xué)鍵無需特別采用像丁基鋰等具有很強(qiáng)的與質(zhì)子結(jié)合能力的強(qiáng)堿，完全可以使用腐蝕性很小的常規(guī)的弱堿，如三乙胺、氫化鈉、DBU(1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7)等即可實(shí)現(xiàn)誘發(fā)反應(yīng)的目的。相反，如果采用質(zhì)子結(jié)合能力強(qiáng)的強(qiáng)堿，其過強(qiáng)的破壞力容易使底物分子結(jié)構(gòu)中相對(duì)穩(wěn)定的化學(xué)鍵斷開，進(jìn)而生成目的外的產(chǎn)物，反而影響了產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。
對(duì)于堿的使用量方面，由于在對(duì)氨基甲酸酯中N-H鍵的去質(zhì)子化過程中獲得H+堿隨后又發(fā)生硫葉立德中間體的質(zhì)子化，堿又被最終釋放。所以在反應(yīng)的整體過程中，堿并不被消耗。又因?yàn)樯傻孽０坟?fù)離子在反應(yīng)中被不斷消耗，促使了化學(xué)反應(yīng)平衡的不斷向生成產(chǎn)物的方向移動(dòng)，所以本發(fā)明的合成方法中只需要少量的堿就能使反應(yīng)成功進(jìn)行。
根據(jù)反應(yīng)原理可知，反應(yīng)環(huán)境中堿的濃度對(duì)反應(yīng)速率有著密切的關(guān)系，堿的濃度低，反應(yīng)速率則低，反之則高，但是無限增加堿的濃度并不會(huì)無限提高反應(yīng)速率，相反會(huì)造成浪費(fèi)。實(shí)驗(yàn)證明，一般情況下，每對(duì)應(yīng)1摩爾的氨基甲酸酯，適宜加入2～8摩爾或以上的堿。
所述有機(jī)溶劑用于溶解反應(yīng)底物N-芳基氨基甲酸酯和烯基锍鹽，使之充分混合，給反應(yīng)底物提供一個(gè)相互接觸并發(fā)生反應(yīng)的環(huán)境條件。由此可見，在本發(fā)明的合成方法中，所述有機(jī)溶劑可以是在常溫下能使底物完全溶解的各種有機(jī)溶劑，一般情況下比較常用的有二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈等。
實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法中，所述的氨基甲酸酯、烯基锍鹽、堿、有機(jī)溶劑四種原料的用量比優(yōu)選1摩爾∶2～4摩爾∶2～8摩爾∶5～15升；反應(yīng)溫度條件為25～80℃；反應(yīng)時(shí)間為12～72小時(shí)。
其中，對(duì)應(yīng)1摩爾氨基甲酸酯使用2～4摩爾的烯基锍鹽可以確保另一反應(yīng)底物氨基甲酸酯在整個(gè)反應(yīng)過程中充分地與足量的烯基锍鹽接觸并發(fā)生反應(yīng)，以提高反應(yīng)的收率；但是，過多使用烯基锍鹽，明顯會(huì)造成浪費(fèi)，無意義的增加反應(yīng)成本。對(duì)應(yīng)1摩爾氨基甲酸酯使用2～8倍摩爾量的堿是為了保證反應(yīng)在一定堿性條件下反應(yīng)，達(dá)到使反應(yīng)速度加快的目的。出于降低成本、減少污染的考慮，同樣也不應(yīng)使用更多量的堿。有機(jī)溶劑的體積是根據(jù)能使底物完全溶解設(shè)定的，同時(shí)為了避免反應(yīng)濃度過低而造成的反應(yīng)速度過慢，有機(jī)溶劑的用量不宜過大。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn) 1)合成路線直接，反應(yīng)收率高。將傳統(tǒng)工藝的3步反應(yīng)縮短至1步進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)證明單步產(chǎn)率(實(shí)際得到的產(chǎn)物質(zhì)量與理論質(zhì)量之比)對(duì)于各種取代反應(yīng)底物基本都達(dá)到70％以上。
2)反應(yīng)條件溫和。用溫和的弱堿性條件即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方法中強(qiáng)堿如丁基鋰、醇鋰的使用，采用常溫反應(yīng)替代了傳統(tǒng)方法的低溫反應(yīng)工藝。
3)由于反應(yīng)過程中涉及的各反應(yīng)物均對(duì)空氣和水穩(wěn)定，整個(gè)反應(yīng)過程中不需要惰性氣體保護(hù)，可直接在空氣中進(jìn)行反應(yīng)。且溶劑不需經(jīng)特別干燥即可以進(jìn)行。
4)反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物分離純化簡(jiǎn)便。反應(yīng)可以在空氣中通過簡(jiǎn)單的一鍋法進(jìn)行，產(chǎn)物純化只需要簡(jiǎn)單的洗滌加重結(jié)晶的方法就可以得到純度95％以上的產(chǎn)品。
5)該方法中，有機(jī)溶劑和堿的選擇范圍寬泛。常見的有機(jī)溶劑如四氫呋喃、乙睛、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等都可以順利進(jìn)行反應(yīng)?？晒┻x擇的堿有三乙胺等常規(guī)弱堿，也可以是DBU或鈉氫等常用的有機(jī)無機(jī)堿。



圖1是本發(fā)明的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法的反應(yīng)歷程圖。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法的反應(yīng)原理做進(jìn)一步說明。
參照?qǐng)D1，本例中的烯基锍鹽以三氟甲磺酸-烯基锍鹽為例，具體的說本發(fā)明的一鍋法串聯(lián)反應(yīng)主要包括五個(gè)步驟。第一步，氨基甲酸酯在堿的去質(zhì)子作用下形成酰胺負(fù)離子I；第二步，酰胺負(fù)離子I進(jìn)攻具有強(qiáng)親電活性的烯基锍鹽試劑，生成硫葉立德中間體II；第三步，硫葉立德中間體II經(jīng)質(zhì)子化后得到锍鹽中間體III；第四步，锍鹽中間體III發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)生成五元環(huán)狀中間體IV；第五步，五元環(huán)狀中間體IV發(fā)生脫烷基作用生成最終產(chǎn)物N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮。
為了確定本發(fā)明合成方法的最優(yōu)選反應(yīng)條件，我們以最常用的N-苯基-氨基甲酸乙酯和二苯基-乙烯基锍三氟甲磺酸鹽做為反應(yīng)底物在不同反應(yīng)溫度、不同反應(yīng)時(shí)間、加入不同堿或者使用不同有機(jī)溶劑等情況下先后進(jìn)行了十七個(gè)實(shí)驗(yàn)，下列實(shí)驗(yàn)中，各原料的用量分別為N-苯基-氨基甲酸乙酯1mmol，二苯基-乙烯基锍三氟甲磺酸鹽2mmol，各種堿為2mmol，溶劑用量為5mL。
最后測(cè)得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列表如下 根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)反應(yīng)溫度較低的情況下，反應(yīng)產(chǎn)率很低。隨著反應(yīng)溫度的提高，產(chǎn)率明顯提升，當(dāng)反應(yīng)溫度提高到25℃，產(chǎn)率可達(dá)到60％以上，繼續(xù)提高溫度，產(chǎn)率提升的幅度趨緩，當(dāng)反應(yīng)溫度超過60℃以后，產(chǎn)率基本保持了穩(wěn)定，不再有所提升。按照反應(yīng)原理的分析，本發(fā)明的合成方法對(duì)堿和有機(jī)溶劑沒有特殊要求，常見的有機(jī)溶劑及常規(guī)弱堿均可使用，這一點(diǎn)基本上可以通過實(shí)驗(yàn)8-12的實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到證明。實(shí)驗(yàn)4、13-16的實(shí)驗(yàn)結(jié)果體現(xiàn)了反應(yīng)時(shí)間與產(chǎn)率之間的關(guān)系。我們不難看出，在反應(yīng)的前24小時(shí)內(nèi)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)物在快速增加。當(dāng)超過24小時(shí)以后，產(chǎn)率增幅減小。達(dá)到72小時(shí)以上，產(chǎn)率基本不變。由此可見，最佳的反應(yīng)時(shí)間大概在24-72小時(shí)之間。
以下實(shí)施例用于理解本發(fā)明以及證明本發(fā)明的有益效果，但不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1 稱取1mmolN-苯基-氨基甲酸乙酯、2mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入2mmol三乙胺和5mL二氯甲烷，在35℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮116mg。與理論產(chǎn)量163mg之比計(jì)算該反應(yīng)產(chǎn)率為71％。反應(yīng)方程式如下圖所示
產(chǎn)物通過核磁共振測(cè)試，得到其核磁共振數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，2H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，4.42(t，J＝8.0Hz，2H)，3.99(t，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.3，138.3，129.1，124.1，118.2，61.3，45.2.產(chǎn)物經(jīng)過高分辨質(zhì)譜測(cè)試，得到其質(zhì)譜數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C9H9NO2[M]+163.0633；Found，163.0627. 實(shí)施例2 稱取1mmolN-對(duì)硝基苯基-氨基甲酸甲酯、2mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入2mmol三乙胺和5mL二氯甲烷，在25℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-對(duì)硝基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮154mg，理論產(chǎn)量208mg，計(jì)算產(chǎn)率為74％。反應(yīng)方程式如下圖所示
產(chǎn)物核磁共振數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.74(d，J＝9.2Hz，2H)，4.57(t，J＝7.8Hz，2H)，4.16(t，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.6，143.8，143.3，125.0，117.4，61.4，44.9.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd forC9H8N2O4[M]+208.0484；Found，208.0477. 實(shí)施例3 稱取1mmolN-對(duì)氯苯基-氨基甲酸叔丁酯、3mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入氫化鈉144mg和10mL二氯甲烷，在45℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-對(duì)氯苯基-1，3-噁唑烷-2-酮167mg，根據(jù)理論產(chǎn)量197mg計(jì)算得到產(chǎn)率85％。反應(yīng)方程式如下圖
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ7.49(d，J＝9.6Hz，2H)，7.33(d，J＝9.2Hz，2H)，4.48(t，J＝8.0Hz，2H)，4.03(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.1，136.9，129.3，129.1，119.4，61.3.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd forC9H8ClNO2[M]+197.0244；Found，197.0242. 實(shí)施例4 稱取1mmolN-對(duì)甲氧基苯基-氨基甲酸乙酯、3mmol三氟甲磺酸-二甲基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入三乙胺6mmol和10mL四氫呋喃，在45℃下攪拌60小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-對(duì)甲氧基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮101mg，根據(jù)理論產(chǎn)量193mg計(jì)算得到產(chǎn)率52％。反應(yīng)方程式如下圖
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ7.43(d，J＝9.6Hz，2H)，6.91(d，J＝9.6Hz，2H)，4.50(t，J＝8.0Hz，2H)，4.01(t，J＝7.8Hz，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.4，156.6，131.5，120.3，114.3，61.4，55.5，45.7.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C10H11NO3[M]+193.0739；Found，193.0736. 實(shí)施例5 稱取1mmolN-間硝基苯基-氨基甲酸芐酯、3mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入鈉氫144mg和15mL二氧六環(huán)，在80℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-間硝基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮172mg，根據(jù)理論產(chǎn)量208mg計(jì)算產(chǎn)率為83％。反應(yīng)方程式如下圖
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.24(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，4.56(t，J＝8.0Hz，2H)，4.15(t，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.9，148.6，139.5，130.0，123.9，118.6，112.3，61.4，45.0.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C9H8N2O4[M]+208.0484；Found，208.0477. 實(shí)施例6 稱取1mmolN-間甲基苯基-氨基甲酸乙酯、4mmol三氟甲磺酸-二甲基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入三乙胺8mmol和15mL三氯甲烷，在60℃下攪拌72小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-間甲基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮82mg，根據(jù)理論產(chǎn)量177mg計(jì)算產(chǎn)率為46％。反應(yīng)方程式如圖
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ7.37(s，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(t，J＝8.0Hz，2H)，4.01(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.4，139.0，138.2，128.9，124.9，119.0，115.4，61.4，45.3，21.7.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C10H11NO2[M]+177.0790；Found，177.0786. 實(shí)施例7 稱取1mmolN-鄰硝基苯基-氨基甲酸芐酯、2mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入三乙胺2mmol和5mL二氯甲烷，在35℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-鄰硝基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮131mg，根據(jù)理論產(chǎn)量208mg計(jì)算得到產(chǎn)率63％。反應(yīng)方程式如圖
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.02(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(m，2H)，4.59(t，J＝8.0Hz，2H)，4.10(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.2，145.6，133.9，131.4，128.1，125.9，62.9，47.4.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C9H8N2O4[M]+ 208.0484；Found，208.0477. 實(shí)施例8 稱取1mmolN-鄰甲氧基苯基-氨基甲酸乙酯、4mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入DBU8mmol和15mL二氯甲烷，在45℃下攪拌72小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-鄰甲氧基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮87mg，根據(jù)理論產(chǎn)量193mg計(jì)算得到產(chǎn)率45％。反應(yīng)方程式為
核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ7.36(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝9.2Hz，1H)，6.98(m，2H)，4.49(t，J＝8.2Hz，2H)，3.99(t，J＝8.2Hz，2H)，3.87(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ157.4，154.9，128.9，128.4，126.1，121.0，112.0，62.5，55.7，47.0.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C10H11NO3[M]+ 193.0739；Found，193.0736. 實(shí)施例9 稱取1mmolN-4-吡啶基-氨基甲酸叔丁酯、2mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入三乙胺2mmol和5mL乙腈，在80℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-(4-吡啶基)-1，3-噁唑烷-2-酮146mg，根據(jù)理論產(chǎn)率164mg計(jì)算其產(chǎn)率為89％。反應(yīng)式如圖
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.55(d，J＝5.6Hz，2H)，7.49(d，J＝6.0Hz，2H)，4.55(t，J＝7.8Hz，2H)，4.07(t，J＝8.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.5，150.6，145.0，111.7，61.6，44.0.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd forC8H8N2O2[M]+ 164.0586；Found，164.0580. 實(shí)施例10 稱取1mmolN-3-吡啶基-氨基甲酸乙酯、2mmol三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽于25mL小燒瓶，加入三乙胺4mmol和5mL二氯甲烷，在45℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分離有機(jī)層，水層經(jīng)10mL乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品N-(3-吡啶基)-1，3-噁唑烷-2-酮69mg，根據(jù)理論產(chǎn)量171mg計(jì)算其產(chǎn)率為40％。反應(yīng)式如下
產(chǎn)物核磁共振表征數(shù)據(jù)為1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ6.03(d，J＝1.2Hz，1H)，5.64(d，J＝0.8Hz，1H)，4.41(t，J＝7.8Hz，2H)，3.88(t，J＝8.0Hz，2H)，3.80(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.6，156.1，134.7，117.7，62.4，52.7，45.8.高分辨質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)為HRMS(EI)Calcd for C7H9NO4[M]+ 171.0532；Found，171.0535. 通過以上實(shí)驗(yàn)，證明了本發(fā)明的合成方法的可行性和廣適性。本發(fā)明對(duì)于各種類型取代的氨基甲酸酯和烯基锍鹽均可以適用，通過溫和的反應(yīng)和便捷的純化便獲得良好的收率和純度的目標(biāo)產(chǎn)物，顯示了良好的應(yīng)用潛力和價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法，其特征在于，采用氨基甲酸酯和烯基锍鹽在堿性條件下，于有機(jī)溶劑中發(fā)生一鍋串聯(lián)反應(yīng)，得到N-芳基1，3-噁唑烷-2-酮類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法，其特征在于，所述的N-芳基氨基甲酸酯、烯基锍鹽、堿、有機(jī)溶劑四種原料在反應(yīng)中的用量比為1摩爾∶2～4摩爾∶2～8摩爾∶5～15升；反應(yīng)溫度條件為25～60℃；反應(yīng)時(shí)間為12～72小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法，其特征在于，所述的N-芳基氨基甲酸酯為N-芳基氨基甲酸甲酯、N-芳基氨基甲酸乙酯、N-芳基氨基甲酸叔丁酯或N-芳基氨基甲酸芐酯；所述的烯基锍鹽為三氟甲磺酸-二苯基烯基锍鹽或三氟甲磺酸-二甲基烯基锍鹽；所述的堿為單位濃度下常溫PH值介于7至14的有機(jī)堿或無機(jī)堿；所述有機(jī)溶劑為在常溫下能使底物完全溶解的各種有機(jī)溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法，其特征在于，所述的堿為三乙胺、DBU和氫化鈉中的一種，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種或兩種混合。
5.一種N-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的合成方法，其特征在于，將用量比為1摩爾∶2摩爾∶2摩爾∶5升的N-苯基-氨基甲酸乙酯、三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽、三乙胺、二氯甲烷置于反應(yīng)器中，在35℃下攪拌24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層經(jīng)乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
6.一種N-對(duì)硝基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的合成方法，其特征在于，將用量比為1摩爾∶2摩爾∶2摩爾∶5升的N-對(duì)硝基苯基-氨基甲酸甲酯、三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽、三乙胺、二氯甲烷置于反應(yīng)器中，在25℃下攪拌12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層經(jīng)乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
7.一種N-對(duì)氯苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的合成方法，其特征在于，將用量比為1摩爾∶3摩爾∶144克∶10升的N-對(duì)氯苯基-氨基甲酸叔丁酯、三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽、氫化鈉、二氯甲烷置于反應(yīng)器中，在45℃下攪拌12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層經(jīng)乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
8.一種N-對(duì)甲氧基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的合成方法，其特征在于，將用量比為1摩爾∶3摩爾∶6摩爾∶10升的N-對(duì)甲氧基苯基-氨基甲酸乙酯、三氟甲磺酸-二甲基乙烯基锍鹽、三乙胺、四氫呋喃置于反應(yīng)器中，在45℃下攪拌60小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層經(jīng)乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
9.一種N-間硝基苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的合成方法，其特征在于，將用量比為1摩爾∶3摩爾∶144克∶15升的N-間硝基苯基-氨基甲酸芐酯、三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽、鈉氫、二氧六環(huán)置于反應(yīng)器中，在80℃下攪拌12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層經(jīng)乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
10.一種N-(4-吡啶基)-1，3-噁唑烷-2-酮的合成方法，其特征在于，將用量比為1摩爾∶4摩爾∶8摩爾∶15升的N-(4-吡啶基)-氨基甲酸叔丁酯、三氟甲磺酸-二苯基乙烯基锍鹽、三乙胺、乙腈置于反應(yīng)器中，在80℃下攪拌24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，水層經(jīng)乙酸乙酯洗滌2次后，合并有機(jī)層，干燥后蒸干溶劑，乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類有機(jī)分子化合物的合成，具體的說一種新型的N-芳基-1，3-噁唑烷-2-酮類化合物的合成方法。該方法采用N-芳基氨基甲酸酯和烯基锍鹽在弱堿性條件下，于有機(jī)溶劑中發(fā)生一鍋串聯(lián)反應(yīng)，直接得到N-芳基1，3-噁唑烷-2-酮類化合物。該方法擺脫了傳統(tǒng)合成方法中所依賴的低溫、強(qiáng)堿等苛刻條件，并且在整個(gè)反應(yīng)過程中無需惰性氣體保護(hù)，更利于實(shí)驗(yàn)室中采用，或工業(yè)化大量生產(chǎn)中應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101723911SQ20091015436
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者解春松, 韓德宇, 謝恬, 劉金華 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué)