專利名稱：：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5_甲酸的三種新晶型a、n和ni)及其制備方法。
背景技術(shù)：
：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸的通用名為非布索坦(Febuxostat)，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要用于高尿酸血癥的治療。非布索坦有多種晶型，在中國專利CN1275126記載了非布索坦具有五種晶型A、B、C、D、G和一種無定形態(tài)，其中晶體A為亞穩(wěn)態(tài)晶型，晶體B為水合物G減壓干燥制得，晶體C通過溶劑介導(dǎo)的多晶型轉(zhuǎn)化而來，晶體D為甲醇化物，晶體G為水合物。在中國專利CN970547記載了非布索坦具有三種晶型H、I和J。在中國專利CN101139325記載了非布索坦具有兩種晶型I和II。本發(fā)明人在進行深入研究的情況下，發(fā)現(xiàn)了2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的三種新晶型，這些晶型為不含水和溶劑的結(jié)晶形態(tài)，晶型不同于CN1275126、CN970547和CN101139325公開的晶型中的任一種。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的提供了3種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑_5_甲酸新的晶型。本發(fā)明的第一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸新的晶型，該晶型定名為I型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2e約為7.3，14.7，16.6，18.3，26.O，見圖1。本發(fā)明的第二種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸新的晶型，該晶型定名為II型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2e約為5.7，8.6，12.1，14.4，24.2,25.0,25.8，見圖3。本發(fā)明的第三種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為III型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2e約為5.6，7.8，11.5，12.6,20.4,20.9,25.8，見圖5。本發(fā)明中，2e值的測定使用CuKa光源，精度為±0.2°，因此，上述"X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2e約為"中的"約"應(yīng)定義為2e士o.2°，代表上述所取的2e值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的另一目的是公開了2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型的制備方法。本發(fā)明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸晶型I的制備方法，其過程包括2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為1:5-1:50的冰乙酸溶劑中，加熱溶解，于15-5(TC下析晶，過濾，10(TC真空3干燥6小時，得到晶型I。本發(fā)明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸晶型II的制備方法，其過程包括2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為i:25-1:150的二氯甲烷溶劑中，優(yōu)選i:60的二氯甲烷溶劑，加熱回流溶解，常溫下析晶，為得到較高的收率，可以冷凍析晶，過濾，4(TC真空干燥6小時，得到晶型II。本發(fā)明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸晶型III的制備方法，其過程包括2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為i:5-i:50的乙酸乙酯溶劑中，加熱溶解，趁熱加入i:5-i:50的正己烷溶劑，常溫下析晶?；蛘呒尤?-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑(體積比i:i)，加熱溶解，常溫下析晶。過濾，80°C真空干燥6小時，得到晶型111。圖1是本發(fā)明實施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的I晶型的x-射線衍射圖。圖2是本發(fā)明實施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸的I晶型的紅外光譜圖。圖3是本發(fā)明實施例22-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸的II晶型的x-射線衍射圖。圖4是本發(fā)明實施例22-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]_4_甲基噻唑_5_甲酸的11晶型的紅外光譜圖。圖5是本發(fā)明實施例32-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑_5_甲酸的III晶型的x-射線衍射圖。圖6是本發(fā)明實施例32-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑_5_甲酸的III晶型的紅外光譜圖。具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。實施例1、將0.4g非布索坦置于10ml燒瓶中，加入冰乙酸5ml，于IO(TC油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，于2(TC下析晶2小時，過濾，IO(TC真空干燥6小時，得到結(jié)晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型I，見圖1和圖2。實施例2、將0.4g非布索坦置于50ml燒瓶中，加入二氯甲烷30ml，加熱回流至溶解，待原料完全溶解，于2(TC下析晶2小時，過濾，4(TC真空干燥6小時，得到結(jié)晶性粉末。測定其X粉4末衍射圖和紅外光譜圖，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型II，見圖3和圖4。實施例3、將0.4g非布索坦置于50ml燒瓶中，加入乙酸乙酯10ml，于8(TC油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，于7(TC油浴加熱下滴加正己烷10ml，于2(TC下析晶2小時，過濾，8(TC真空干燥6小時，得到結(jié)晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型111，見圖5和圖6。實施例4、穩(wěn)定性考察分別取非布索坦的I、II和III晶體，每種晶體個分取適量置于編號為II、III和III1;12、112和1112、13、113和III3的表面皿中，分別做穩(wěn)定性試驗(條件1:45001x士5001x光照，條件2:6(TC高溫，條件3:相對濕度75%高濕)，測定結(jié)果如下表所示表1強光照射穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表260°C高溫穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3相對濕度75%高濕穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型I，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為7.3，14.7，16.6，18.3，26.0處有特征吸收峰。2.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型II，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角2e約為5.7，8.6，12.1，14.4，24.2，25.0，25.8處有特征吸收峰。3.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角29約為5.6，7.8，11.5，12.6，20.4，20.9，25.8處有特征吸收峰。4.一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法得到產(chǎn)品，其特征在于使用冰乙酸為溶劑。5.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型II的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法得到產(chǎn)品，其特征在于使用二氯甲烷為溶劑。6.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型I的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法得到產(chǎn)品，其特征在于使用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑為溶劑。7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，溶劑的用量為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍，加熱溶解，15-5(TC下析晶。8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，溶劑的用量為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的25-150倍，優(yōu)選60倍，加熱回流溶解，常溫下或冷凍下析晶。9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，乙酸乙酯溶劑的用量為2-[3-氰基_4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍，加熱溶解，趁熱加入2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]_4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍的正己烷，常溫下析晶；或者加入2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑(體積比l:l)，加熱溶解，常溫下析晶。10.如權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于紅外光譜在大約1694U297、1279和1241cm—1處有特征吸收峰；如權(quán)利要求2所述的晶型，其特征在于紅外光譜在大約1684和1296cm—1處有特征吸收峰；如權(quán)利要求3所述的晶型，其特征在于紅外光譜在大約1690和1294cm—1處有特征吸收峰。全文摘要本發(fā)明公開了三種抗高尿酸血癥藥物2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型及其制備方法。所述晶型的制備方法采用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑、二氯甲烷、冰乙酸等常用溶劑，制得的晶型沒有溶劑殘留，安全性較高。文檔編號C07D333/38GK101768150SQ200910160758公開日2010年7月7日申請日期2009年7月17日優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日發(fā)明者張勇申請人:北京利樂生制藥科技有限公司