專利名稱：：具有脲基的四環(huán)素類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及具有脲基的四環(huán)素類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感性疾病尤其是感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術(shù)：
：四環(huán)素類抗生素是由放線菌鏈霉菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素及半合成的衍生物，對立克次氏體、許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、性病淋巴肉芽腫病原體、包涵體結(jié)膜炎病原體和鸚鵡熱病原體有很好的藥理學(xué)效應(yīng)。第一個(gè)四環(huán)素類抗生素是1948年從金色鏈絲菌分離得到的金霉素，隨后相繼發(fā)展了土霉素、四環(huán)素及地美環(huán)素，都屬于天然產(chǎn)物，具有高度耐藥性和多種副作用。之后，對這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，合成了無甲基四環(huán)素類抗生素、二甲胺四環(huán)素類抗生素。然而，由于廣泛使用四環(huán)素導(dǎo)致細(xì)菌對這些抗生素的耐藥性，且耐藥性越來越嚴(yán)重，使得四環(huán)素類抗生素在使用中全面減少。20世紀(jì)卯年代初研發(fā)了新一類四環(huán)素類藥物，開發(fā)出甘氨酰環(huán)素類藥物(glycyclineS)，代表藥物為替加環(huán)素(tigecylcine，GAR-936)。替加環(huán)素抗菌譜廣，不但具有早期四環(huán)素類的抗菌活性，并且對因外排機(jī)制和核糖體保護(hù)機(jī)制而對四環(huán)素類耐藥的病原菌也具抗菌活性，但是對于部分革蘭氏陰性菌的活性不太理想。并且，替加環(huán)素只能靜脈滴注，一天需用藥兩次，用藥不方便，給患者帶來痛苦。其結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>因此，研發(fā)新的具有良好抗菌活性并且用藥方便的四環(huán)素類抗生素為臨床所需。
發(fā)明內(nèi)容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發(fā)明提供了具有脲基的四環(huán)素類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R2a、R^分別獨(dú)立為氫、Cw烷基、C^鏈烯基、C2.6鏈炔基或C"烷氧基；R5、R6a、R^和RS分別獨(dú)立的為氫、鹵素、羥基、氨基、C"垸基、鹵代Cn;垸基、Cw垸氧基、CL6烷基胺基、羥基CL6烷基、氨基C"垸基、羧基Cw垸基、Cw垸基羰基、磺酸基C^烷基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺?；鵆w垸基、Cu6烷基酰胺基、C^6烷基胺基甲酰基或氨基甲?；鵆u6烷基；W為氫、羥基、鹵素、酰胺基或-NR73117、R4a、R4b、1173和R"分別獨(dú)立的為氫、Cw烷基、卣代Cw垸基、羥基Cw垸基、羧基C^烷基、氨基dv烷基、Cw垸基胺基Cw垸基、Cw垸氧基羰基、Cw烷基磺?；⒒撬岚坊鵆"垸基、氨基磺?；鵆w烷基、氨基甲?；?、Cw4芳基CM烷基或314元雜環(huán)基CM烷基；R9a、R處分別獨(dú)立的為氫、C"垸基、鹵代Cl6院基、C^鏈烯基、Cw鏈炔基、d.6烷氧基、鹵代Cw垸氧基、CL6烷氧基Cw垸基、鹵代Cu6烷氧基cn6垸基、Ci-6烷硫基、羥基Cw烷基、羧基cl6垸基、氨基Cw垸基、C"烷基胺基Cw烷基、二(CL6烷基)胺基Cw烷基、cl6烷基羰基、(:2.6鏈烯基羰基、cl6垸氧基羰基、d-6烷硫基羰基、C"烷基亞磺?；L6烷基磺?；?、磺酸基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺?；被酋；鵆w垸基、Cw烷基胺基磺?；⒍?dv烷基)胺基磺?；w烷基胺基甲?；?、二(c^烷基)胺基甲?；被柞；?、氨基甲?；鵆w垸基、C^鏈烯基胺基甲?；?、Cw4芳基、C6."芳基c"垸基、Cw4芳基酰基、<:6.14芳基氧?；?、a"芳基硫?；,4芳基磺?；?、a"芳基Cni垸基酰基、Q."芳基Cw垸基胺基?；?、3~14元雜環(huán)基、3-14元雜環(huán)基Cw垸基、3-14元雜環(huán)基d-6?；颦h(huán)基或R93、RSb與相鄰的氮原子連接成314元雜環(huán)基，所述的Cw烷基、06.14芳基、3~14雜環(huán)基或橋環(huán)基可以進(jìn)一步被1~3個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氨基、羧基、鹵素、Cw烷基、<:2.6鏈烯基、<:2.6鏈炔基、d-6烷氧基、Cw烷基胺基、二(Cw烷基)胺基、C^烷基胺基垸基、C^烷基羰基、d-6垸基羰氧基、C"垸氧基羰基、CL6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C^烷基胺基磺?；⒍?CL6烷基)胺基磺?；被酋；鵆"烷基、CL6垸基酰胺基、dv烷基胺基甲?；?、二(C"烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲?；鵧V烷基或被羥基、氨基、羧基、鹵素取代的CL6烷基或C"烷氧基。優(yōu)選為其中，R2a、R2b、R5、R6a、1161)和118分別為氫；R4a、R"分別為甲基；R7為-N(CH3)2;R9a、r^分別獨(dú)立的為氫、c"烷基、氟代Cu4烷基、氯代cm烷基、Qw鏈烯基、Qm鏈炔基、Cw烷氧基CM烷基、氟代Cw烷氧基Cw烷基、氯代Cw垸氧基Cw烷基、羥基C,4烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci4烷基、CM烷基胺基Ci4烷基、Ci4烷基羰基、CM烷氧基羰基、CM垸基亞磺?；?、Cw烷基磺?；⒒撬峄?、磺酸基Q4垸基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺?；鵆w垸基、CM垸基胺基甲?；?、二(CM垸基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲?；鵆w烷基、(:2.6鏈烯基胺基甲酰基、苯基、苯基Cw烷基、苯基?；⒈窖貂；?、苯硫?；?、苯基Cw垸基?；?、苯基dV烷基胺基?；?14雜環(huán)基、4~14雜環(huán)基Cm院基、4~14雜環(huán)基Cw?；⒔饎傐騌93、11%與相鄰的氮原子連接成4~6元雜單環(huán)基，所述的Cw烷基、苯基、4~14雜環(huán)基、金剛烷基或46元雜單環(huán)基可以進(jìn)一步被1~3個(gè)取代基取代，取代基選自Cw烷基、氟代Cw烷基、CM垸氧基、氟代Cw烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基CM烷基、羧基Cw垸基、氨基Cu4烷基、Cw烷氧基羰基、氨基磺?；?、氨基磺?；鵆M烷基或氨基甲?；＿M(jìn)一步優(yōu)選為其中，R2a、R2b、R5、R6a、R6b和R8分別為氫；R4a、R"分別為甲基；r7為-N(CH3)2;R9a、R"分別獨(dú)立的為氫、甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基,叔丁基、環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基、氣代Cm院基、CM鏈烯基、Cw鏈炔基、Cm垸氧基C"烷基、氟代Cu4垸氧基Cw烷基、羥基Cw垸基、羧基Cu4烷基、氨基CM烷基、C"垸基胺基Cw垸基、Cu4垸基羰基、Qv烷氧基羰基、Cu4垸基磺?；?、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基CM烷基、氨基磺酰基Cw垸基、Cw垸基胺基甲酰基、二(Cw烷基)胺基甲?；?、氨基甲?；?、苯基Cm院基、苯基Cu4烷基酰基、4~6元雜單環(huán)基、8~14元雜多環(huán)基、4~6雜單環(huán)基Cm院基、8~14元雜多環(huán)Cw烷基、金剛烷基或R9a、R^與相鄰的氮原子連接成4~6元雜單環(huán)基，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、46元雜單環(huán)基、814元雜多環(huán)基或金剛烷基可以進(jìn)一步被1~3個(gè)取代基取代，取代基選自Cw烷基、氟代Cw烷基、C,4垸氧9基、氟代Cw烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基CM垸基、羧基Cw垸基、氨基CM烷基、氨基磺?；虬被柞；?。進(jìn)一步優(yōu)選為其中，R2a、R2b、R5、R6a、1161)和118分別為氫；R4a、R"分別為甲基R7為-N(CH3)2;R9a、11%分別獨(dú)立的為氫、甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基、氟代Cw烷基、Qv垸氧基Cw烷基、Cm院基胺基Cw烷基、Cm院基幾基、Cw垸基磺?；⒒撬峄鵆"烷基、磺酸胺基Q4垸基、氨基磺酰基CM烷基、氨基甲?；?、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吡啶甲基、苯基、金剛烷基或R98、R^與相鄰的氮原子連接成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、吡啶酮基、噁嗪基、3，4,5，6-四氫-2//-1，2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑垸基或哌嗪基，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吡啶甲基、苯基、金剛垸基或RSa、R^與其相連的氮原子連接成的氮雜環(huán)丁垸基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、吡啶酮基、噁嗪基、3,4,5，6-四氫-2/M，2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑垸基或哌嗪基可以進(jìn)一步被12個(gè)取代基取代，取代基選自Cw烷基、氟代Cw烷基、Cw烷氧基、氟代C"垸氧基、羥基、羧基或氨基。更進(jìn)一步優(yōu)選為其中，R2a、R2b、R5、R6a、11615和118分別為氣；R4a、1141>分別為甲基；R7為-N(CH3)2;R9a、11%分別獨(dú)立的為氫、甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2,3-二(三氟甲氧基)苯基，2,4-二(三氟甲氧基)苯基，3，4-二(三氟甲氧基)苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金剛垸基，金剛烷基甲基或1193和1191)與其相連的氮原子形成氮雜環(huán)丁垸基，吡咯垸基，甲基哌啶基，哌啶基，3，4，5，6-四氫-2//-1,24惡嗪基，哌嗪或甲基哌嗪基。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>術(shù)語"CL6垸基"是指飽和的脂肪基團(tuán)，包括直鏈烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)、支鏈烷基(如異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)垸基(脂環(huán)烴)基團(tuán)(如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、垸基取代的環(huán)垸基以及環(huán)烷基取代的烷基等。術(shù)語"CL6烷氧基"是指垸基以共價(jià)鍵連接到氧原子，包括直鏈烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基)、支鏈垸氧基(如異丙氧基、叔丁氧基、異丁氧基、異戊氧基等)、環(huán)烷氧基(如環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等)。術(shù)語"Q-6垸硫基"是指烷基以共價(jià)鍵連接到硫原子，包括直鏈垸硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基)、支鏈烷硫基(如異丙硫基、叔丁硫基、異丁硫基、異戊硫基等)、環(huán)烷硫基(如環(huán)丙硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基)。術(shù)語"C^鏈烯基"是指長度與上述烷基類似，但至少包含一個(gè)雙鍵的不飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈鏈烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支鏈鏈烯基、環(huán)烯基(如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)。還包括烯主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳被氧、氮、硫或磷原子替代的鏈烯基。術(shù)語"Cw鏈炔基"是指長度與上述烷基類似，但至少包含一個(gè)三鍵的不飽和脂肪族基團(tuán)。包括直鏈鏈炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支鏈鏈炔基。還包括炔主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳被氧、氮、硫或磷原子替代的鏈炔基。術(shù)語"C6-M芳基"是指單環(huán)或者稠合的芳香基團(tuán)，如苯基、萘基、菲基等。術(shù)語"3~14元雜環(huán)基"是指含有雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，包括"飽和或者不飽和含有14個(gè)雜原子的3~8元雜單環(huán)基"和"飽和或者不飽和含有1~4個(gè)雜原子的8~14元雜多環(huán)基"；術(shù)語"雜原子"包括碳和氫以外的任何元素原子，優(yōu)選氮、氧、硫、磷。"飽和或者不飽和含有14個(gè)雜原子的38元雜單環(huán)基"包括(1)環(huán)中含有1~4個(gè)氮原子的飽和或不飽和的38元雜單環(huán)，如氮雜環(huán)丙垸、2iZ-氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙垸、3//-二氮雜環(huán)丙烯、氮雜環(huán)丁烷、1,2-二氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁二烯、1，2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯、二氫吡咯、吡咯烷、咪唑、4,5-二氫咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氫吡唑、吡唑垸、1,2,3-三唑、1,2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1,2,3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3,5-三嗪、1，2,4，5-四嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1，2-二氮雜環(huán)庚三烯、1,3-二氮雜環(huán)庚三烯、1，4-二氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛四烯、1，4-二氫-1，4-二氮雜環(huán)辛三烯等(2)環(huán)中含有1~2個(gè)氧原子或硫原子飽和或不飽和的3~8元雜單環(huán)，如環(huán)氧乙烷、二氧雜環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁垸、1,2-二氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁垸、1，2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、四氫呋喃、噻吩、2，5-二氫噻吩、四氫噻吩、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、1，2-二硫雜環(huán)戊烯、1,3-二硫雜環(huán)戊垸、2樂吡喃、2//-吡喃-2-酮、3,4-二氫2//-吡喃、4F-吡喃、四氫吡喃、4//-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1，4-二硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1,4-二氧雜環(huán)己垸、1，3-二氧雜環(huán)己垸、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、氧雜環(huán)庚三烯、硫雜環(huán)庚三烯、1，4-二氧雜環(huán)辛三烯等；(3)環(huán)中含有1-2個(gè)氧原子或硫原子和1-3個(gè)氮原子飽和或不飽和的3-8元雜單環(huán)，如氧氮雜環(huán)丙垸、噁唑、4,5-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1，2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1，3,4-噻二唑、2/f-l,2-噁嗪、4/M,2-P惡嗪、6界l,2-噁嗪、2iZ-l，3-噁嗪、4/M，3-噁嗪、5，6-二氫-4//-1，3-噁嗪、6/M，3-噁嗪、2//-1，4-噁嗪、4//-1，4-噁嗪、2//-1，3-噻嗪、4樂l，3-噻嗪、5，6-二氫-4//-1，3-噻嗪、6iZ-l，3-噻嗪、2//-1，4-噻嗪、4/f-l,4-噻嗪、嗎啉等。"飽和或者不飽和含有1~4個(gè)雜原子的8~14元雜多環(huán)基"，包括(1)環(huán)中含有14個(gè)氮原子的飽和或不飽和的814元雜多環(huán)，如吲哚、異吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氫咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、l-異喹啉酮、吖啶、菲啶、嶒啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氫喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氫喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1,5-萘啶、2，7-萘啶、2,6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)環(huán)中含有1~2個(gè)氧原子或硫原子的飽和或不飽和的8~14元雜多環(huán)，如苯并問呋喃、異苯并[6]呋喃、二苯并[6]呋喃、苯并問噻吩、苯并[c]噻吩、2樂色原烯、2//-色原烯-2-酮、4ZZ-色烯、4界色烯-4-酮、色滿等；(3)環(huán)中含有12氧原子或硫原子和1~3個(gè)氮原子的飽和或不飽和的8-14元雜多環(huán)，如苯并噁唑、苯并噻唑、4//-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氫-1//-呋喃并[3,4-《咪唑、4,6-二氫-1仏噻吩并[3，4-d咪唑、4,6-二氫-l界吡咯并[3，4-rf)咪唑、4，5，6，7-四氫-1//-苯并問咪唑、3a,4，6,6a-四氫-l樂呋喃并[3，4-^l咪唑、3a，5，6,7,7a-六氫-lif-苯并M咪唑等。術(shù)語"橋環(huán)基"是指環(huán)間連接不是通過相鄰碳原子連接的環(huán)，如氮雜二環(huán)[3丄0]己烷、二環(huán)[3,2.1]辛烷、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、7//-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]-2，5-庚二烯、金剛烷等。術(shù)語"鹵素"包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語"鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代垸氧基烷基"中的"鹵代"是指垸基、烷氧基、垸氧基垸基中的碳原子上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子被鹵素原子取代。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>通式(I)化合物反應(yīng)步驟步驟l化合物A的制備于反應(yīng)瓶中投原料1，溶于濃硫酸中，攪拌下冰浴冷卻，然后加入硝酸鈉，混合物在冰浴中攪拌。反應(yīng)畢，將該混合物滴加至乙醚中，析出固體，用少量乙醚洗滌后干燥。將該固體加入乙醇中，然后加入鈀炭，于氫壓下室溫?cái)嚢瑁^濾，減壓濃縮，剩余物于劇烈攪拌下加入乙醚，過濾，干燥，得固體化合物A。步驟2化合物B的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入化合物A及THF,快速攪拌溶解后，然后，加入三乙胺，雙(三氯甲基)碳酸酯和THF的溶液，攪拌反應(yīng)。反應(yīng)畢，過濾，真空除去溶劑，用水重結(jié)晶，得化合物B。步驟3通式(I)化合物的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入化合物B，乙醇，原料2,攪拌回流后，在混合物中加入水，乙酸，用水重結(jié)晶，得通式(I)化合物。以上反應(yīng)方程式中的R23、R2b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b如前文所述。本發(fā)明的堿性具有脲基的四環(huán)素類化合物能夠與不同無毒無機(jī)或有機(jī)酸形成各種鹽，所述的鹽包括藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙堿酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽等。盡管所述鹽給予患者例如哺乳動(dòng)物時(shí)必須是藥學(xué)上可接受的，但是實(shí)踐中常常需要首先從反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明四環(huán)素化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后用堿性試劑處理后者簡單地將其轉(zhuǎn)化為游離堿性化合物，接著將后一游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的酸性具有脲基的四環(huán)素類化合物能夠與不同無毒無機(jī)或有機(jī)堿形成各種鹽，所述的鹽包括但不限于所述藥學(xué)上可接受的陽離子產(chǎn)生的鹽例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣、鎂和鋅)、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)15和低級(jí)烷醇銨)乙基藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的其它堿鹽。本身為酸性的本發(fā)明的四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的陽離子形成。本發(fā)明所述的具有脲基的四環(huán)素類化合物結(jié)構(gòu)包含非對稱碳原子。因此，除非特別說明，否則由所述不對稱性產(chǎn)生的異構(gòu)體(如所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)和立體化學(xué)控制合成獲得充分純度異構(gòu)體。本發(fā)明要求保護(hù)包括上面所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型，包括口服給藥劑型、注射給藥劑型、呼吸道給藥劑型、皮膚給藥劑型、粘膜給藥劑型或腔道給藥劑型。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等,其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。本發(fā)明還涉及具有脲基的四環(huán)素類化合物在制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病藥物中的應(yīng)用。四環(huán)素類敏感性疾病包括感染(包括其它四環(huán)素化合物耐藥性感染)、癌癥、糖尿病和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類化合物對其它有效的其它疾病。本發(fā)明具有脲基的四環(huán)素類化合物抗菌譜廣，抗菌活性高，對大多數(shù)常見的包括革蘭陰性或陽性菌如甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、糞腸球菌、屎腸球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌等均顯示突出的抗菌活性。所述的"四環(huán)素類敏感性疾病"包括給予本發(fā)明含有脲基的四環(huán)素化合物能夠治療、預(yù)防或改善的疾病。本發(fā)明的具有脲基的四環(huán)素類化合物還可用于制備治療其它的四環(huán)素類敏感性感染的藥物，其它的四環(huán)素類敏感性感染包括立克次體感染，以及性病淋巴肉芽腫、包涵體結(jié)膜炎和鸚鵡熱病原體感染等。所述的四環(huán)素類化合物包括許多具有四環(huán)素環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，四環(huán)素類化合物的實(shí)例包括金霉素、土霉素、地美環(huán)素、美他環(huán)素、山環(huán)素、羅利環(huán)素、胍甲環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、螯霉素，其它含類似四環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物和類似物也包括在內(nèi)。本發(fā)明的具有脲基的四環(huán)素類化合物副作用小，毒性低，與其它四環(huán)素類化合物無交叉耐藥性，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。以下通過體外抗菌實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的具有脲基的四環(huán)素類化合物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的具有脲基的四環(huán)素類化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種以下菌株均在公眾機(jī)構(gòu)購買臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、糞腸球菌、屎腸球菌；17革蘭陰性菌大腸桿菌、流感嗜血桿菌。供試品化合物1~20，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式見各化合物的制備實(shí)施例。替加環(huán)素市購；實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗(yàn)方法學(xué)》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編:徐叔云等，版次1982年8月第1版2t)02年l月第3版第5次印刷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論_表1本發(fā)明化合物對臨床分離菌的抗菌活性_抗菌活性MIC9fl(tig/ml)—菌株A/rcOA糞腸球~~屎腸球~~~~流感嗜血桿菌由表i實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明化合物對臨床以上革蘭陽性和陰性的代表菌株都有很好的抗菌活性，絕大部分化合物比替加環(huán)素的抗菌活性強(qiáng)或相當(dāng)。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，效果更優(yōu)，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者180.510.50.250.50.250.1250.1250.12510.250.1250.250.1250.250扁0.1251120.0630.0630.250.1250.50.1250.250.0630.2510.1250.1250.0630.12520.1250.250.12510.250.250.1250.50.250.50.12510.1250.0630.50.0630.0630.1250.12520.1250.1250.12520.0630.0630.250.1250.250.510.1250.250.250.1250.0630.12520.1250.250.0630.1250.50.12510.1250.0630.1250.2510.1250.1250.1250.12510.510.250.0630.250.250.250.06310.250.1250.250.0630.1250.2510.50.1250.125110.0630.0630.2510.12520.1250.250.250.0630.1250.50.1250.1252w合合合合合合合合合，雄，JJJ,JJ,J/J/1-yl一l>t乂-"-一-一>一-乂-減少、增加。1、W-f4a,12att)卜9誦氨基誦4,7-雙f二甲胺基)墨l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1.11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制備于反應(yīng)瓶中投4.6g(lOmmol)[S-(4a，12aa)]-4，7-雙(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a^，ll，12a-八氫-3,10，12，123-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽，溶于70ml的濃硫酸中，攪拌下冰浴冷卻，然后加入1.3g硝酸鈉，混合物在冰浴中攪拌lh，反應(yīng)畢，將該混合物滴加至800ml乙醚中，析出固體，用少量乙醚洗滌后干燥。將該固體加入20ml乙醇中，然后加入0.4g100/。的鈀炭，于2MPa氫壓下室溫?cái)嚢鑜h,過濾，減壓濃縮，剩余物于劇烈攪拌下加入200ml乙醚。過濾，干燥，得固體化合物3.98，收率82.5%。2、15^8(.113()1-5,8-雙f二甲胺基、-9.11a,12-三羥基-2.11.13-三氧代-2,3,6,63,7,72,8,11,11"3-十氫并四苯2,1-</|噁唑-10-甲酰胺的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-l,4，4a^，5a，6，ll，12a-八氫-3，10,12，123-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺9.4g(2Ommo1)，150ml的THF，快速攪拌溶解后，然后在(TC下，加入4.0g(40mmo1)的三乙胺，2.0g(6.7mmo1)的雙(三氯甲基)碳酸酯和20mlTHF的溶液，在O'C攪拌反應(yīng)lh，反應(yīng)畢，過濾，真空除去溶劑，用水重結(jié)晶，得產(chǎn)物7.8g，收率78.2%。實(shí)施例S-"a,12aa)l-9-N，-f叔丁基胺基)脲基l-4,7-雙f二甲胺基Vl,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物l)的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入[S-(8a,llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla,12-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，63/7，7058，11，113513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.(^UOmmol)，80ml的乙醇，叔丁基肼6,2g(70mmo1)，攪拌回流4h后，在混合物中加入水50ml，乙酸25ml，用水重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物3.3g，收率55.8%。分子式C28H38N608分子量586.64質(zhì)譜(m/e):587(M+l)元素分析C，57.11%;H,6.87%;N，14.09%計(jì)算C，57.33%;H，6.53°/。;N,14.33%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.15(s,9H),1.44(t,1H)，1.75(t，1H)，2.09(s,1H)，2.25(s,1H),2.33(t,1H),2.35(m，1H),2.42(s,6H)，2.43(d,1H),2.68(d，1H),2.87(s，6H),3.16(d,1H)，5.43(s，1H)，6.05(s，2H)，6.08(s，1H)，6.16(s,1H)，7.01(s，1H)，11.17(s，1H)，12.49(s，1H)實(shí)施例2^-"仏12肌、1-9-1^二甲基胺基)脲基1-4.7-觀二甲胺基、-1.4.化5.58,6.11.12通-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制備參照實(shí)施例1,[5K8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla，12-三羥基-2,11,13-三氧代19-2，3，6,6057，7358，11，110513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，N，N-二甲基肼4.2g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.3g，收率59.6%。分子式C26H34N608分子量558.58質(zhì)譜(m/e):559(M+l)元素分析C，55.68%;H,6.48%;N,14.81%計(jì)算C，55.91%;H，6.14°/。;N，15.05%'H-麗R(600MHz,CDC13):S1.45(t，1H)，1.76(t,1H)，2.26(s，1H)，2.32(t,1H),2.36(m，1H),2.41(s，6H),2.43(d,1H)，2.45(s，6H),2.69(d，1H),2.86(s，6H),3.16(d，1H),5.41(s,1H)，6.07(s,1H)，6.08(s,2H)，6.15(s，1H)，7.01(s，1H)，11.15(s,1H)，12.47(s,1H)實(shí)施例S-f4a,12act、l-9-N，-(二乙基胺基)脲基14,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6.1U2a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制備參照實(shí)施例1,投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，llaJ2-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，607，7058，11，11&，13-十氫并四苯[2，1-^0噁唑-10-甲酰胺5.(^(1011111101),>1，>^二乙基肼6.2g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.3g，收率56.8%。分子式C28H38N608分子量586.64質(zhì)譜(m/e):587(M+l)元素分析C,57.14%;H,6.84°/。;N，14.09%計(jì)算C,57.33%;H，6.53%;N，14.33%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.03(t,6H),1.46(t，1H),1.77(t，1H),2.25(s，1H),2.31(t，1H)，2.35(m,1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.61(q，4H)，2.68(d，1H)，2.87(s，6H)，3.17(d，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，6.14(s，1H),6.17(s，1H)，7.02(s，1H),11.16(s，1H)，12.45(s，1H)實(shí)施例4L^4a,12act)卜9-〖NV環(huán)丙烷基胺基)脲基l-4,7-雙f二甲胺基、-1,4,48,5.5通,6,11,128-八氫-3.10.12.128-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)制備參照實(shí)施例1,投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，1la，12-三羥基-2,11,13-三氧代-2，3,6,6057，7058，11，110513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，環(huán)丙烷基肼5.0g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.5g,收率61.3%。分子式C27H34N608分子量570.59質(zhì)譜(m/e):571(M+l)元素分析C，56.60%;H,6.36%;N,14.48%計(jì)算C，56.83%;H，6.01%;N,14.73%'H-NMR(600MHz，CDC13):S0.32(q，2H)，0.57(q,2H)，1.36(m，1H)，1.47(t,1H)，1.75(t，1H)，2.08(s，1H)，2.26(s，1H)，2.33(t，1H)，2.36(m，1H)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.69(d，1H)，2.88(s，6H),3.16(d，1H)，5.43(s,1H)，6.11(s，2H)，6.14(s，1H)，6.17(s，1H)，7.05(s，lH)，1U5(s，1H)，12.47(s，1H)實(shí)施例5Ly-"oul2act)l-9-INV環(huán)丁烷基胺基)脲基1-4,7-雙f二甲胺基、-l,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a,llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla42-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3，6,63,7，7&，8,11，11&，13-十氫并四苯[2，1^噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，環(huán)丁烷基肼6.0g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.6g，收率60.8%。分子式C28H36N608分子量584.62質(zhì)譜(m/e):585(M+l)元素分析C，57.32%;H，6.53%;N，14.14%計(jì)算C，57.52%;H，6.21%;N,14.380/o'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.45(t1H)，L73(t,1H),1.92(m,1H),2.02(m,1H),2.05(q,2H)，2.09(s,1H),2.25(s，1H)，2.30(q，2H)，2.32(t，1H),2.37(m,1H)，2.41(d，1H)，2.42(s，6H)，2.65(d，1H)，2.86(s，6H)，3.10(m，1H)，3.17(d，1H)，5.42(s，1H)，6.08(s，2H)，6.15(s，1H)，6.18(s，1H)，7.03(s，1H)，1U6(s，1H)，12.49(s，1H)實(shí)施例6W-f4a,12aot)l-9-INV環(huán)戊垸基胺基)脲基1-4,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-A氫-3,10,12，12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9,lla,12-三羥基-2,11,13-三氧代-2，3，6，63，7,7^8,11，11&,13-十氫并四苯[2,1-^]噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，環(huán)戊烷基肼7.0g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.6g，收率59.6°/。。分子式C29H38N608分子量598.65質(zhì)譜(m/e):599(M+l)元素分析C，57.94%;H，6.77%;N，13.81%計(jì)算C，58.18%;H，6.40%;N，14.04%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.45(m，2H),1.46(t，1H)，1.55(m，2H)，1.62(q，2H)，1.75(t,1H)，1.85(q，2H)，2.08(s，1H)，2.26(s,1H),2.33(t，1H),2.35(m，1H)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.65(m，1H)，2.68(d，1H),2.87(s,6H)，3.15(d,1H)，5.43(s，1H),6.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.16(s,1H)，7.05(s，1H)，11.15(s，1H),12.47(s，1H)實(shí)施例W4oq2aot)l-9-〖N，-(環(huán)己垸基胺基)脲基1-4,7-雙(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-A氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的Ml:參照實(shí)施例1,投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla^2-三羥基-2，ll,13-三氧代-2，3，6，60>7，7&，8，11，11&，13-十氫并四苯[2，1-《噁哇-10-甲酰胺5.0gUOmmol)，環(huán)己烷基肼8.0g(70腿o1),得目標(biāo)化合物3.6g,收率58.3%。1H),6.08(s，2H),6.12(s,1H),6.16(s，1H),6.33(d，1H),6.50(t,1H),7.06(s，1H),11.16(s，1H)，12.45(s，1H)實(shí)施例10S-f4(U2ao)l-9-N，"噻唑-2-基胺基、脲基14,7-雙(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a,llaa)]-5,8-雙(二甲胺基)-9，lla,12-三羥基-2，ll，13-三氧代-2,3,6,6&,7，7&58,11,110513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，2-噻唑基肼8.1g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.6g,收率58.7%。分子式C27H31N708S分子量613.64質(zhì)譜(m/e):614(M+l)元素分析C,52.62%;H，5.39°/。;N，15.75%計(jì)算C，52.85%;H,5.09%;N，15.98%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.46(t，IH)，1.75(t，1H)，2.28(s,IH)，2.32(m，IH)，2.36(t，IH)，2.41(s,6H)，2.44(d,IH),2.66(d,IH),2.86(s，6H)，3.15(d，1H)，4.07(s,1H)，5.41(s，IH)，6.09(s，2H)，6.11(s，IH)，6.14(s，IH)，6.55(d，1H)，7.05(s，1H)，7.51(d，1H)，U.17(s，IH),12.47(s,IH)實(shí)施例11[5-"(,123001-9-1^-"-三氟甲基苯胺基)脲基1-4,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5,8-雙(二甲胺基)-9，llaJ2-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，6057，7358，11，113，13-十氫并四苯[2，1-司噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),4-三氟甲基苯肼12.3g(70mmol)，得目標(biāo)化合物3.5g，收率52.3%。分子式C31H33F3N608分子量674.62質(zhì)譜(m/e):675(M+1)元素分析C，54.97%;H，5.21%;N,12.24°/。;F，8.61%計(jì)算C，55.19%;H，4.93%;N,12.46°/。;F，8.45%'H-畫R(600MHz,CDC13):S1.47(t，IH),1.76(t,IH)，2.27(s，IH)，2.35(m，IH)，2.36(t，IH)，2.40(d,IH),2.42(s,6H),2.65(d,IH),2.87(s,6H),3.16(d，1H)，4.06(s，1H)，5.41(s，IH)，6.08(s，IH),6.10(s，2H),6.13(s,IH),6.58(d,2H)，7.06(s，1H)，7.35(d，2H),U.15(s，IH)，12.48(s,IH)實(shí)施例12_Ly-"oa2att)l-9-〖NV4-三氟甲氧基苯胺基、脲基1-4,7-雙f二甲胺基M,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的鵬參照實(shí)施例1,投[S-(8a，1laa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla，12-三羥基-2，11，13-三氧代分子式C3oH4oN608分子量612.67質(zhì)譜(m/e):613(M+1)元素分析C，57.58%;H，6.91%;N,13.49%計(jì)算C,58.81%;H,6.58°/。;N，13.72%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.38(m，2H)，L42(m,IH),1.45(m，IH)，1.46(t，IH)，1.48(m,2H)，L54(q，2H)，1.76(t，1H)，L78(q，2H)，2.07(s，IH)，2.27(s，IH),2.32(t，1H)，2.37(m，IH)，2.41(d,IH)，2.42(s,6H)，2.56(m,IH)，2.66(d，IH)，2.86(s,6H),3.16(d，IH)，5.41(s，IH)，6.07(s，2H)6.13(s，IH)，6.16(s，IH)，7.04(s,IH),1U6(s，IH),12.49(s，IH)實(shí)施例8S"4ot,12aa)l-9-N，-f呋喃-2-基胺基)脲基1-4,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla42-三羥基-2,ll,13-三氧代-2，3，6，60!7，7058，11，110513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),2-呋喃基肼6.9g(70mmol)，得目標(biāo)化合物3.6g，收率60.4%。分子式C28H32N609分子量596.59質(zhì)譜(m/e):597(M+1)元素分析C,57.17%;H，5.73°/。;N，13.85%計(jì)算C,56.37%;H,5.410/。;N，14.09%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.46(t,1H),L75(t，IH)，2.27(s,IH),2.32(t,IH)，2.37(m，IH),2.40(d，IH),2.42(s,6H),2.65(d,IH)，2.87(s,6H)，3.16(d,IH),4.07(s,IH),5.42(s，IH),6.09(s,2H),6.12(s，IH)，6.15(s，IH),6.33(d,IH),6.36(t,IH),7.05(s,IH),7.43(d，IH),U.16(s,IH)，12.47(s,IH)實(shí)施例9S-"ct,12att)l-9-N，-f噻吩-2-基胺基)脲基卜4,7-雙f二甲胺基l-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla，12-三羥基-2,ll，13-三氧代-2,3,6，6097，7&，8，11，11&，13-十氫并四苯[2，1-^噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，2-噻吩基肼8.0g(70mmol)，得目標(biāo)化合物3.7g，收率60.2%。分子式C28H32N608S分子量612.65質(zhì)譜(m/e):613(M+1)元素分析C，54.65%;H,5.61°/。;N,13.49%計(jì)算C，54.89%;H，5.26%;N，13.72%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.45(t，1H)，L73(t，1H)，2.27(s，1H)，2.35(t，IH)，2.37(m，IH)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.65(d，1H)，2.87(s,6H)，3.16(d，1H)，4.06(s，1H)，5.42(s，IH)，6.00(d，-2，3，6,6&，7,73，8，11,11^13-十氫并四苯[2，1-^]噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，4-三氟甲氧基苯肼13.4g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.6g，收率51.6%。分子式C31H33F3N609分子量690.62質(zhì)譜(m/e):691(M+l)元素分析C，53.72%;H，5.11%;N,11.95%;F，8.41%計(jì)算C，53.91%;H,4.82%;N，12.17%;F，8.25%'H隱NMR(600MHz,CDC13):S1.48(t，1H),1.75(t，IH),2.28(s,IH),2.35(t，IH),2.37(m，IH)，2.41(s,6H)，2.44(d，IH),2.68(d，IH)，2.88(s，6H),3.15(d,IH)，4.08(s，1H)，5.41(s，IH)，6.09(s,1H):6.11(s,2H)，6.12(s,IH),6.53(d，2H),6.68(d,2H)，7.05(s,1H),U.16(s，IH),12.47(s，IH)實(shí)施例13W-"ct,12att)l-9-N，-f吡啶-3-基胺基)脲基M,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla，12-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3,6,6&，7,73,8，11,11&,13-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，3-吡啶基肼4.2g(70mrno1)，得目標(biāo)化合物3.2g,收率52.2%。分子式C29H33N708分子量607.61質(zhì)譜(m/e):608(M+1)元素分析C,57.11%;H,5.79%;N，15.91%計(jì)算C，57.32%;H,5.47°/。;N,16.14%^-NMR(600MHz，CDC13):S1.49(t，1H)，L76(t，1H)，2.29(s，1H)，2.36(t，IH)，2.38(m，IH),2.41(s，6H)，2.43(d，IH),2.69(d，IH)，2.86(s，6H),3.17(d，IH),4.08(s，IH)，5.42(s，IH)，6.07(s，2H)，6.09(s，IH)，6.12(s,IH)，7.02(s，IH)，7.27(d，IH),7.41(t，1H)，8.24(d，IH)，8.52(s，IH)，U.17(s，IH),12.49(s,IH)實(shí)施例14Ly-"oul2aom-9-fN'-f吡啶-3-基1甲胺基1脲基M,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的Ml參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5,8-雙(二甲胺基)-9,lla,12-三羥基-2,ll,13-三氧代-2,3,6，6&,7,7&,8，11,113513-十氫并四苯[2,1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，3-吡啶基甲肼8.6g(70rnrno1)，得目標(biāo)化合物3.7g，收率60.3%。分子式C3QH35N708分子量621.64質(zhì)譜(m/e):622(M+1)元素分析C，57.75%;H，5.99%;N，15.54%計(jì)算C，57.96%;H，5.67%;N，15.77%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.48(t，1H)，L75(t，1H)，2.08(s，1H)，2.28(s，1H)，2.35(t，IH)，242.37(m，1H),2.42(s,6H),2.43(d,IH),2.69(d,IH),2.87(s,6H)，3.16(d，IH)，3.90(s，2H)，5.41(s，IH),6.07(s,IH)，6.09(s,2H),6.12(s，IH),7.04(s,1H)，7.41(t,IH)，7.86(d，IH),8.58(d,IH)，8.73(s,IH)，lU6(s，IH),12.47(s,IH)實(shí)施例1W4tt,12act)l-9-N，4氮雜環(huán)丁烷-l-基、脲基1-4.7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a,llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9,lla,12-三羥基-2，ll，13-三氧代-2,3,6,6^7，78，8,11,11&，13-十氫并四苯[2,1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),1-氨基吖丁啶5.0g(70mrno1)，得目標(biāo)化合物3.3g,收率58.4%。分子式C27H34N608分子量570.59質(zhì)譜(m/e):571(M+1)元素分析C，57.61%;H，6.35%;N，14.50%計(jì)算C，56.83%;H，6.01o/o;N，14.73%iH墨NMR(600MHz,CDC13):S1.48(t,1H),l'75(t，1H)，2.25(m，2H),2.28(s，IH)，2.33(m，IH)，2.36(t，IH),2.41(s，6H)，2.45(d，IH)，2.68(d，IH),2.86(s,6H)，3.15(d，IH)，3.53(t，2H),3.56(t，2H),5.40(s,IH),6.07(s,2H)，6.15(s,IH),6.32(s，IH),7.05(s,IH),U.15(s,IH)，12.48(s,IH)實(shí)施例16W-f4a,12aa)l-9-fNV吡咯垸-1-基)脲基1-4,7-雙(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9,llaJ2-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，6&，7，7058，11，110513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，1-氨基吡咯烷6.0g(70mrno1)，得目標(biāo)化合物3.3g，收率57.2%。分子式C28H36N608分子量584.62質(zhì)譜(ra/e):585(M+1)元素分析C，57.31%;H，6.53°/。;N，14.15%計(jì)算C，57.52%;H,6.21%;N，14.38%^-NMR(600MHz,CDC13):S1.47(t,1H)，1.58(m，4H)，1.76(t,IH),2.27(s，IH)，2.32(m,IH),2.35(t,IH),2.42(s，6H)，2.44(d,IH),2.69(d,IH),2.86(t，4H),2.87(s,6H)，3.16(d，IH),5.41(s，IH),6.09(s,2H),6早16(s,IH),6.34(s,IH),7.06(s，IH),lU6(s,IH),12.45(s,IH)實(shí)施例17W"4a,12acm-9-fN，-f哌啶-l-基)脲基l-4,7-雙f二甲胺基M,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氫-3,10.12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物17)的制備參照實(shí)施例1,投[SK8a，llaa)]-5,8-雙(二甲胺基)-9，llaJ2-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，63，7，7358，11，11313-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),1-氨基哌啶7.0g(70mmol),得目標(biāo)化合物3.3g，收率55.8%。分子式C29H38N608分子量598.65質(zhì)譜(m/e):599(M+1)元素分析C，57.98%;H,6.73%;N，13.81%計(jì)算C，58.18°/。;H，6.40%;N，14.04%'H冊NMR(600MHz，CDC13):S1.48(t，1H)，1.52(m,2H)，1.56(m，4H)，1.75(t，1H)，2.28(s，IH)，2J5(m，IH)，2.36(t,IH)，2.41(s，6H)，2.43(d，IH),2.68(d，IH)，2.78(t，4H)，2.86(s,6H),3.15(d，IH)，5.40(s,IH)，6.06(s，2H),6.18(s，IH)，6.32(s，IH),7.03(s，1H)，lU5(s,IH)，12.49(s,IH)實(shí)施例185-(4<,12801)1-9-1^-(3,4,5.6-四氫-2Jy-12-噁嗪-2-基、脲基14,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,U,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物18)的制備參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，lla，12-三羥基-2，ll，13-三氧代-2，3,6，6&，7，7&，8，11，113513-十氫并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),2-氨基-3，4,5，6-四氫-2//-1，2-噁嗪8.2輕(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3,2g，收率53.1%。分子式C28H36N609分子量600.62質(zhì)譜(m/e):601(M+l)元素分析C，55.78%;H，6.37%;N，13.76%計(jì)算C，55.99%;H，6.04%;N，13.99%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.19(m，2H)，1.47(t,1H),1.56(m，2H),1.74(t,1H)，2.27(s，1H)，2.35(t,1H)，2.36(m,1H),2.42(s,6H),2.45(d,1H),2.66(t，2H),2.69(d，1H),2.88(s，6H)，3.16(d,1H)，3.52(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H),6.31(s，1H)，7.04(s，1H)，11.16(s，1H),12.47(s，1H)施例19>S-f4a,12a(i)l-9-N，-f4-甲基哌嗪-1-基)脲基，-4,7-雙f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物19)的纖參照實(shí)施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-雙(二甲胺基)-9，llaJ2-三羥基-2，ll，13-三氧代陽2，3，6,6a，7，7a,8，ll，lla,13-十氫并四苯[2，l-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lO腿ol)，l-氨基-4-甲基哌嗪8.1g(70mmo1)，得目標(biāo)化合物3.4g,收率54.7%。分子式C29H39N708分子量613.66質(zhì)譜(m/e):614(M+l)元素分析C,57.53%;H,6.74%;N,15.74%計(jì)算C，56.76%;H，6.41%;N，15.98%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.48(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.29(s，3H)，2.34(t，1H)，2.36(m，1H)，2.41(s，6H)，2.44(t，4H)，2.46(d，1H)，2.66(t，4H),2.69(d，1H)，2.86(s，6H)，3.15(d，<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制劑實(shí)施例1本發(fā)明化合物凍干粉針的制備1、處方處方l450g300g水適量1000支~處方2化合物15100g右旋糖酐500g注射用水適量共制備1000支2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將甘露醇加約80%的注射用水?dāng)嚢枞芙?右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料攪拌溶解，調(diào)節(jié)適宜pH值，補(bǔ)加注射用水至全量，加入配液量0.05%針用活性炭吸附15分鐘，過濾脫炭，精濾，半成品化驗(yàn)，灌裝，凍干、壓塞軋蓋。凍干步驟為-40〔預(yù)凍4小時(shí)，以平均每小時(shí)2'C進(jìn)行升溫，升溫至3'C進(jìn)行低溫真空干燥，快速升溫到33'C高溫真空干燥，真空度控制在O.lmm汞柱以下。制劑實(shí)施例2本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l化合物610g精氨酸990g_共制備1000支處方2化合物9100g賴氨酸900g_共制備扁支2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；按處方稱取原料和輔料，粉碎混勻，置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。31物醇用備合露射制化甘注共制劑實(shí)施例3本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l處方2化合物ll25g淀粉50g羥丙基纖維素40g微晶纖維素20g1%HPMC的50%乙醇水溶液20g微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g共制備1000片化合物1750g淀粉30g羥丙基纖維素15g微晶纖維素40g2/oPVP-K30水溶液25g微粉硅膠l.Og硬脂酸鎂1.5g共制備1000片2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩；將原料、淀粉、羥丙基纖維素和微晶纖維素混合均勻，加入混合制粒機(jī)，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液(或2。/。PVP-K30水溶液)適量，攪拌15分鐘，制成顆粒；顆粒在低于60'C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn);按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。制劑實(shí)施例4本發(fā)明化合物軟膏的制備1、處方處方l1310g940lg50g50g)乙酯0.5g胺4g_至畫g共制備處方2化合物1830g32物普S金醇水合波醇油溫泊乙餾化卡乙甘吐尼三蒸940lg50g50g)乙酯0.5g胺4g_至1000g共制備100支2、制備工藝取卡波普940加適量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解),再加入甘油、吐溫80，攪拌混勻，加入原料攪拌混勻或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基質(zhì)的軟膏。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道或者僅僅使用常規(guī)試驗(yàn)就能夠確定本文所述具體方法的許多等同實(shí)施方案。這樣的等同實(shí)施方案考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)，而且包括在權(quán)利要求書范圍內(nèi)。普ss金醇水波醇油溫泊乙餾卡乙甘吐尼三蒸權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中，R2a、R2b分別獨(dú)立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-6烷氧基；R5、R6a、R6b和R8分別獨(dú)立的為氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酸基C1-6烷基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲?；虬被柞；鵆1-6烷基；R7為氫、羥基、鹵素、酰胺基或-NR7aR7b；R4a、R4b、R7a和R7b分別獨(dú)立的為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺?；鵆1-6烷基、氨基甲?；?、C6-14芳基C1-6烷基或3～14元雜環(huán)基C1-6烷基；R9a、R9b分別獨(dú)立的為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、磺酸基、磺酸基C1-6烷基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺?；?、C1-6烷基胺基甲?；⒍?C1-6烷基)胺基甲?；?、氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C2-6鏈烯基胺基甲?；6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C6-14芳基酰基、C6-14芳基氧酰基、C6-14芳基硫酰基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基C1-6烷基?；?、C6-14芳基C1-6烷基胺基?；?、3～14元雜環(huán)基、3～14元雜環(huán)基C1-6烷基、3～14元雜環(huán)基C1-6?；?、橋環(huán)基或R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成3～14元雜環(huán)基，所述的C1-6烷基、C6-14芳基、3～14雜環(huán)基或橋環(huán)基可以進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氨基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨基磺?；1-6烷基胺基磺?；⒍?C1-6烷基)胺基磺?；被酋；鵆1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲?；?、氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基或被羥基、氨基、羧基、鹵素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。2、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中，R2a、R2b、R5、R6a、R6b和RS分別為氫；R4a、R"分別為甲基；R為-N(CH3)2;R9a、R"分別獨(dú)立的為氫、Cw烷基、氟代Cw烷基、氯代Cw垸基、C24鏈烯基、CM鏈炔基、Cw烷氧基Cw烷基、氟代CM垸氧基Cw烷基、氯代C"垸氧基CM垸基、羥基C,4烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci4烷基、CM烷基胺基Ci4烷基、Ci4烷基羰基、Ci4烷氧基羰基、Cw烷基亞磺?；w垸基磺?；?、磺酸基、磺酸基Cw浣基、磺酸胺基c"烷基、氨基磺酰基CM垸基、Cw垸基胺基甲?；?、二(Cw垸基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲?；鵆w垸基、<:2.6鏈烯基胺基甲酰基、苯基、笨基Cm嫁基、苯基酰基、苯氧酰基、苯硫?；?、苯基Cu4烷基?；?、苯基Cw垸基胺基?；?~14雜環(huán)基、4~14雜環(huán)基Cw烷基、4~14雜環(huán)基C"?；⒔饎偼榛騌93、R^與相鄰的氮原子連接成46元雜單環(huán)基，所述的Cw烷基、苯基、414雜環(huán)基、金剛烷基或4~6元雜單環(huán)基可以進(jìn)一步被13個(gè)取代基取代，取代基選自C,4烷基、氟代Cw垸基、Cw烷氧基、氟代CM烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基dv烷基、羧基Cw烷基、氨基Cw垸基、CM垸氧基羰基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C14垸基或氨基甲?；?、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體R9a、R"分別獨(dú)立的為氫、甲基乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基、環(huán)丙基環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基、氟代Cw烷基、qm鏈烯基、Cw鏈炔基、C14垸氧基Cw垸基、氟代CM烷氧基Cw烷基、羥基Cw垸基、羧基Cw烷基、氨基Cw垸基、Cw垸基胺基d,烷基、Cw垸基羰基、Cw垸氧基羰基、C"烷基磺酰基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基CM烷基、氨基磺酰基Cw烷基、Cw烷基胺基甲?；⒍?C"烷基)胺基甲?；被柞；⒈交鵆w烷基、苯基Cw烷基?；?、4~6元雜單環(huán)基、8~14元雜多環(huán)基、4~6雜單環(huán)基Cm烷基、8~14元雜多環(huán)Cw烷基、金剛烷基或R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成4~6元雜單環(huán)基，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4~6元雜單環(huán)基、8~14元雜多環(huán)基或金剛烷基可以進(jìn)一步被13個(gè)取代基取代，取代基選自Cw烷基、氟代Cw垸基、Cw烷氧基、氟代Cw垸氧基、羥基、羧基、氨基、羥基d4垸基、羧基Cw垸基、氨基Q4垸基、氨基磺?；虬被柞；?。4、如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體R9a、R^分別獨(dú)立的為氫、甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基、氟代CM垸基、Cw垸氧基CM烷基、Cw烷基胺基Cw垸基、Cw垸基羰基、Cw烷基磺酰基、磺酸基d4垸基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺?；鵆w垸基、氨基甲?；⑦秽?、四氫呋喃基、吡咯基、四氫吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吡啶甲基、苯基、金剛烷基或R98、R^與相鄰的氮原子連接成氮雜環(huán)丁垸基、吡咯基、吡咯垸基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、批啶酮基、噁嗪基、3，4，5，6-四氫-2樂l,2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑烷基或哌嗪基，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、妣啶基、吡啶酮基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吡啶甲基、苯基、金剛烷基或R93、R^與其相連的氮原子連接成的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡咯垸基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、吡啶酮基、噁嗪基、3，4，5,6-四氫-2//-1，2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑烷基或哌嗪基可以進(jìn)一步被12個(gè)取代基取代，取代基選自Cw垸基、氟代Cw烷基、Cw烷氧基、氟代Cu4垸氧基、羥基、羧基或氨基。5、如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體R9a、R"分別獨(dú)立的為氫、甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2，3-二(三氟甲氧基)苯基，2,4-二(三氟甲氧基沐基，3，4-二(三氟甲氧基傳基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金剛垸基，金剛烷基甲基或RSa和R^與其相連的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，甲基哌啶基，哌啶基，3，4,5，6-四氫-2界1,2-噁嗪基，哌嗪或甲基哌嗪基。6、如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，所述的化合物選自[S-(4ct,12aa)]-9-[N'-(叔丁基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-l，4，4C5aAll，12a-八氫-3，10，12,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(二甲基胺基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基^lAAa^SaAll'Ua-八氫-3，10,12，12^四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(二乙基胺基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-l，4，4a^，5a^6，1l，12a-八氫-3,10，12，12&四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(環(huán)丙垸基胺基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-l,4，4aA5aAll,12a-八氫-3,10,12,123-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(環(huán)丁烷基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a,6，11,12a-八氫-3，10,12，12&四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(環(huán)戊垸基胺基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-1,4，4a,5，5a,6，11,12a-八氫-3，10，12，12^四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(環(huán)己烷基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a^，5aA11，12a-八氫-3，10,12，12a-四羥基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N'-(呋喃-2-基胺基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11,12a-八氫-3，10,12，123-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aot)]-9-[N'-(噻吩-2-基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a,5,5aA11,12a-八氫-3,10,12,123-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]陽9-[N，-(噻唑-2-基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a,5，5a，6，11,12a-八氫-3，10，12，12&-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(4-三氟甲基苯胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-l，4,4a^，5aAll，12a-八氫-3，10，12，12&四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(4-三氟甲氧基苯胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-l,4，4a,5,5a，6，ll，12a-八氫-3，10,12，12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4cc，12aa)]-9-[N，-(吡啶-3-基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-l,4，4a^，5a，6,1l，12a-八氫-3,10,12,12&四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4ci，12aa)]-9-[[N'-(吡啶-3-基)甲胺基]脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-l，4,4a,5，5a,6，ll,12a-八氫-3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-l，4，4a^,5a,6，ll,12a-八氫-3，10，12，12^四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S誦(4a，12aa)]-9-[N，-(吡咯垸-卜基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基VlAAaASaAlL^a-八氫-3，10，12,12a-四羥基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(哌啶-1-基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基HAAaASaAll'Ka-八氫-3，10，12，12^四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(3，4，5，6-四氫-2//-1，2-噁嗪-2-基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-l，4，4a,5，5aAll,12a-八氫-3，10，12,12a-四羥基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(4-甲基哌嗪-l-基)脲基]-4,7-雙(二甲胺基)-l,4，4aA5aAll,12a-八氫-3,10，12，12^四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(金剛烷-l-基胺基)脲基]-4，7-雙(二甲胺基)-l，4，4a,5,5a^6，ll，12a-八氫-3，10，12，12&四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。7、包括權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與其它藥用活性成分的藥物組合物。8、包括權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、包括權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物為注射劑。10、如權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，在制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的具有脲基的四環(huán)素類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中，R^2a、R^2b、R^4a、R^4b、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病尤其是感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號(hào)C07D213/42GK101684084SQ20091017429公開日2010年3月31日申請日期2009年9月17日優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日發(fā)明者周廣連,蕙張,黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司