專利名稱：4-取代甲基-2(1h)-喹啉酮類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學合成領(lǐng)域，具體地涉及4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮類化合物 的合成。
背景技術(shù)：
喹啉及其衍生物存在于大量的天然生物中，自1966年美國的Wall等人首次報道 從落葉喬木喜樹中分離提取出一種含喹啉環(huán)的生物堿_喜樹堿，并證實了其抗癌和抗瘧 疾的作用，引起了人們對該領(lǐng)域的關(guān)注(Wall, M.E. ;Wani， M. C. ;Cook， C. E. ， J. Am. Chem. Soc. ， 1966,88,3888)。通過長期的研究表明，喹啉及其衍生物除本身具有藥理活性可作為 藥物外，還可以應(yīng)用于合成其它多種醫(yī)藥和農(nóng)藥，2-(lH)喹啉酮類化合物就是其中具有代 表性的一類。 含有2(lH)-喹啉酮結(jié)構(gòu)的化合物具有多種生物活性，其環(huán)上引入不同的取代基 或/和側(cè)鏈，可產(chǎn)生不同的藥理作用。如7-羥基-3，4-二氫-2(lH)-喹啉酮可以用于 合成非典型抗精神病藥阿立哌唑(0shiro Y， Tokushima， Sato S. ， US :5006528， Apr. 9， 1991) ;6-(3-氨基-2-羥基丙烷基)-2(lH)-喹啉酮具有正性肌力和擴血管作用(Fujioka T， Teramoto S， Mori T， et al. J. Med. Chem. ，1992,35,3607) ;3， 4- 二氫_1_(4-哌啶 基)-2(lH)_喹啉酮是新型抗高血壓藥0PC-21268的重要中間體(范成有，香料及應(yīng)用， 1990，183)。 眾所周知，由于人體或動、植物長期使用現(xiàn)有的某種藥物就會出現(xiàn)不同程度的抗 藥性，使原有的藥效下降。因此為滿足不斷地開發(fā)研制新型藥物的需要，設(shè)計和合成新型 2(1H)_喹啉酮及其衍生物就具有一定的重要科學意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于以4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮為起始原料，通過工藝簡單、可操 作性強且具有普遍性的合成路線合成出高收率、高純度的新型4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮 類化合物。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮類化合物，具有通式(I)
的結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中，R代表以下基團<formula>formula see original document page 5</formula>


<formula>formula see original document page 5</formula>
上述4-取代甲基_2(1H)-喹啉酮類化合物的合成方法如下 方法一當R為下列基團時，
<formula>formula see original document page 5</formula>
按如下的方程式進行，
<formula>formula see original document page 5</formula> 具體合成方法如下取4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮與有機胺置于無水乙醇中，加熱 至沸騰，攪拌回流2 4小時后，向其中加入無水碳酸鈉，繼續(xù)攪拌回流2 4小時，TLC跟 蹤反應(yīng)終點，趁熱過濾，濾液自然冷卻慢慢析出沉淀，過濾，收集沉淀，用乙醇重結(jié)晶，干燥， 得到目標產(chǎn)物。 所述的有機胺是四氫吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、嗎啡啉、l-叔丁氧羰基哌嗪或氨基 乙醛縮二醇。 方法二當R為以下基團時，
<formula>formula see original document page 6</formula> 按如下的方程式進行
<formula>formula see original document page 6</formula> 具體合成方法如下將鄰苯二甲酰亞胺鉀與4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮加入到N， N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加熱回流8小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，過濾，沉淀依次用DMF、水 洗滌，得中間產(chǎn)物，將此中間產(chǎn)物加熱攪拌溶于乙醇中，向其中加入水合肼，升溫至回流，反 應(yīng)2個小時后產(chǎn)生絮狀物，繼續(xù)反應(yīng)4小時，趁熱過濾，收集濾液靜置過夜，析出沉淀，過濾 收集沉淀，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮。 將4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮與Na2C03加入到DMF中，在冰水浴條件下向此體系中 滴加二碳酸二叔丁酯，攪拌1小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，反應(yīng)結(jié)束后加入蒸餾水，過濾，濾餅 用水洗滌，干燥，得4- (N-叔丁氧羰基)氨甲基_2 (1H)-喹啉酮。 本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明以4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮為起始原料與不同的有 機胺反應(yīng)制得八種帶有不同取代基的4-取代甲基-2(lH)-喹啉酮。本發(fā)明反應(yīng)工藝簡單， 易于操作且具有普遍性，純度高、收率高。
具體實施方案 實施例1 :4-(1_四氫吡咯基)甲基_2(1H)-喹啉酮的合成 取4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)與四氫妣咯16. Og(O. 22mol)于800ml 乙醇中，加熱至沸騰，出現(xiàn)渾濁，渾濁液繼續(xù)攪拌回流2小時，仍有大量不溶物存在。稱取事 先研磨好的Na2C03 12. Og(O. 12mol)慢慢加入上述體系中，有大量氣體放出，加入后5分鐘澄清，繼續(xù)攪拌回流2小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，停止反應(yīng)后，趁熱濾出未反應(yīng)的少量化20)3， 濾液靜置過夜后析出白色針狀晶體，過濾，收集白色針狀晶體；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后繼 續(xù)靜置析出白色針狀晶體，過濾，收集白色針狀晶體；再次濃縮濾液，析出白色針狀晶體，過 濾。將三次過濾所得到的白色針狀晶體，合并后用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得白色絮狀晶 體4-(1-四氫妣咯基)甲基-2(lH)-喹啉酮38. 2g，產(chǎn)率為83. 7%。
mp :121. 4-122. 8°C。 力NMR(300MHz， CDC13) : 12. 503 (s， 1H) ， 7. 939 (d， 1H， J = 8. 4) ， 7. 442—7. 533 (m， 2H) ， 7. 232 (t， 1H， J = 7. 8) ， 6. 824 (s， 1H) ， 3. 870 (s， 2H) ， 2. 657-2. 614 (m， 4H)， 1. 839-1. 796(m，4H)。
MS， m/e :229(M+1)。 元素分析C14H16N20實測值(理論值)％ :C 73. 49 (73. 66) ， H 7. 08 (7. 06) ， N 12.31(12. 27) ，0 6.96(7.01)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例2 :4-(1-哌啶基)甲基-2(1H)_喹啉酮的合成 取4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)與哌啶20. 4g(0. 24mol)于800ml乙醇 中，加熱至沸騰，攪拌回流2小時，得到澄清溶液。稱取事先研磨好的Na2C0312. 0g(0. 12mol) 慢慢加入上述體系中，有大量氣體放出，繼續(xù)攪拌回流2小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，停止反 應(yīng)后趁熱濾出未反應(yīng)的少量^20)3，濾液靜置過夜后析出白色沉淀，過濾，收集沉淀；濾液 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后繼續(xù)析出沉淀，過濾，收集沉淀；再次濃縮濾液，析出沉淀，過濾。將三 次過濾所得到的白色沉淀合并后用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得白色針狀晶體4-(l-哌啶 基)甲基-2(lH)-喹啉酮41.6g，產(chǎn)率為86.0X。
mp :219. 0-219. 6°C。 畫R(300MHz， DMS0-d6) :11. 658 (s， 1H) ， 7. 881 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 454 (t， 1H，
J = 7. 5) ，7. 288 (d， 1H， J = 8. 1) ，7. 167 (t， 1H， J = 7. 5) ，6. 479 (s， 1H) ， 3. 611 (s，2H)， 2. 508-2. 416 (m， 4H) ， 1. 506-1. 400 (m， 6H)。
MS， m/e :243(M+1)。 元素分析C15H18N20實測值(理論值)％ :C 74. 43 (74. 35) ， H 7. 42 (7. 49) ， N 11. 61 (11. 56) ，0 6. 56(6.60)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例3 :4-(l-嗎啉基)甲基-2(1H)_喹啉酮的合成 取4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮47. 6g(0. 2mol)與嗎啡啉21. Og(O. 24mol) 于800ml乙醇中，加熱至沸騰，攪拌回流2小時，得到澄清溶液。稱取事先研磨好的 Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述體系中，有大量氣體放出，繼續(xù)攪拌回流2小時，TLC 跟蹤反應(yīng)終點，停止反應(yīng)后趁熱濾出未反應(yīng)的少量化20)3，濾液靜置過夜后析出白色絮狀沉 淀，過濾，收集沉淀；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后繼續(xù)析出沉淀，過濾，收集沉淀；再次濃縮濾 液，析出沉淀，過濾。將三次過濾所得到的白色沉淀合并后用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得 白色粉末4- (1-嗎啉基)甲基-2 (1H)-喹啉酮42. 8g，產(chǎn)率為87. 7% 。
mp :241. 8-243. 0°C。 力NMR (300MHz ，DMS0-d6) :11. 679 (s， 1H) ， 7. 894 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 485 (t， 1H， J = 7. 5) ， 7. 291 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 177 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 505 (s， 1H) ， 3. 664 (s， 2H) ， 3. 579 (t， 4H， J = 4. 5) ， 2. 508-2. 443 (m， 4H)。
MS， m/e :245(M+1)。 元素分析C14H16N202實測值(理論值)％ :C 68. 72 (68. 83) ， H 6. 54 (6. 60) ， N 11. 55(11. 47) ， 0 13. 06(13. 10)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例4 :4_(4-甲基哌嗪-l-基)甲基-2(lH)-喹啉酮的合成
取4-溴甲基-2 (1H)-喹啉酮47. 6g (0. 2mol)與N_甲基哌嗪24. 0g (0. 24mol) 于800ml乙醇中，加熱至沸騰，攪拌回流2小時，得到澄清溶液。將事先研磨好的 Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述體系中，放出大量氣體，繼續(xù)攪拌回流2小時，TLC跟 蹤反應(yīng)終點，停止反應(yīng)后趁熱濾出未反應(yīng)的少量Na2C03，濾液靜置過夜后析出白色沉淀，過 濾，收集沉淀；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后繼續(xù)析出沉淀，過濾，收集沉淀；再次濃縮濾液，析 出沉淀，過濾。將三次過濾所得到的白色沉淀合并后用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得白色晶 體4- (4-甲基哌嗪-1-基)甲基-2 (1H)-喹啉酮45. 3g，產(chǎn)率為88. 1 % 。
mp :222. 5-223. 2°C。 'H NMR (300MHz，DMS0-d6) :7. 949 (d， 1H， J = 8. 4) ， 7. 518 (t， 1H， J = 7. 8) ， 7. 340 (d，1H， J = 8. 4) ，7. 237 (t， 1H， J 2. 289(s，3H)。 MS， m/e :258(M+1)。
元素分析C15H19N30實 16. 26(16. 33) ， 0 6. 25(6. 22)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例5 :4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)甲基-2(lH)-喹啉酮的合成
取4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)與1_叔丁氧羰基哌嗪 43. 6g(0. 24mol)于800ml乙醇中，加熱至沸騰，攪拌回流2小時，得到澄清溶液。將事先研 磨好的Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述體系中，放出大量氣體，繼續(xù)攪拌回流2小時， TLC跟蹤反應(yīng)終點，停止反應(yīng)后趁熱濾出未反應(yīng)的少量Na2C03，濾液靜置過夜后析出白色沉 淀，過濾，收集沉淀；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后繼續(xù)析出沉淀，過濾，收集沉淀；再次濃縮濾 液，析出沉淀，過濾。將三次過濾所得到的白色沉淀合并后用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得 白色粉末4- (4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基_2 (1H)-喹啉酮57. 8g，產(chǎn)率為84. 6% 。
mp :223. 7-224. 8°C。 力NMR(300MHz， CDC13) : 12. 664 (s， 1H) ， 7. 907 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 471—7. 553 (m， 2H) ，7. 237 (t， 1H， J = 7. 8) ，6. 832 (s， 1H) ，3. 743(s，2H) ，3. 472 (br， 4H) ， 2. 519(br，4H)， 1. 469(s，9H)。 MS， m/e :344(M+1)。 元素分析C19H25N303實測值(理論值)％ :C 66. 56 (66. 45) ， H 7. 42 (7. 34) ， N 12. 16(12. 24) ， 0 14. 05(13. 98)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例6 :4-(2，2_甲氧基乙氨基)甲基_2 (1H)-喹啉酮的合成取4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)與氨基乙醛縮二醇25. 8g(0. 24mol)
7. 8) ， 6. 672 (s， 1H) ， 3. 753 (s， 2H) ， 2. 517—2. 602 (m， 8H)，
值(理論值)％ :C 69. 86 (70. 01) ， H 7. 48 (7. 44) ， N
,CH3
9于800ml乙醇中，加熱至沸騰，攪拌回流2小時，得到澄清溶液。將事先研磨好的 Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述體系中，放出大量氣體，繼續(xù)攪拌回流2小時，TLC跟 蹤反應(yīng)終點，停止反應(yīng)后趁熱濾出未反應(yīng)的少量Na2C03，濾液靜置過夜后析出白色沉淀，過 濾，收集沉淀；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后繼續(xù)析出沉淀，過濾，收集沉淀；再次濃縮濾液，析 出沉淀，過濾。將三次過濾所得到的白色沉淀合并后用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得白色固 體4- (2， 2- 二甲氧基乙氨基)甲基_2 (1H)-喹啉酮45. 3g，產(chǎn)率為86. 5% 。
mp :108. 2-109. 1°C。 力NMR (300MHz, CDC13) :11. 635 (br， 1H) ， 7. 772 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 485 (t， 1H， J = 7. 5) ， 7. 308 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 171 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 559 (s， 1H) ， 4. 469 (t， 1H， J = 5. 4)， 3. 957 (s， 2H) ， 3. 284 (s， 6H) ， 2. 686 (d， 2H， J = 5. 7) ， 2. 141 (br， 1H)。
MS， m/e :263(M+1)。 元素分析C14H18N203實測值(理論值)％ :C 66. 56 (64. 10) ， H 7. 42 (6. 92) ， N 12. 16(10. 68) ， 0 14. 05(18. 30)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例7 :4-氨甲基-2(lH)-喹啉酮的合成 稱取鄰苯二甲酰亞胺50g(0. 34mol)加熱溶解于1L無水乙醇中，在劇烈攪拌下，向 其中緩慢加入氫氧化鉀的無水乙醇溶液(19. 05gK0H溶于200ml乙醇)，待出現(xiàn)沉淀后停止 加熱，冷卻，過濾，得到白色固體鄰苯二甲酰亞胺鉀55. 69g。 稱取鄰苯二甲酰亞胺鉀40. 7g (0. 22mol)與4_溴甲基_2 (1H) _喹啉酮 47.6g(0. 2mol) —起加入到500ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加熱回流反應(yīng)8小時，溶液 變渾濁，TLC跟蹤反應(yīng)終點，冷卻過濾，濾餅依次用DMF(150ml)、水(150ml)洗滌，得到白色 粉末狀的中間體產(chǎn)物。將所得中間體加熱攪拌溶于800ml乙醇中，向其中慢慢加入水合肼 50ml，升溫至回流，反應(yīng)2個小時后出現(xiàn)白色絮狀物，繼續(xù)反應(yīng)4小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點， 停止反應(yīng)后趁熱濾出沉淀，濾液靜置過夜，析出白色沉淀，過濾。濾餅用乙醇重結(jié)晶，干燥后 得到白色粉末4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮28. 5g，產(chǎn)率為81.8%。
mp :203. 8-203. 9°C。 力NMR(300MHz， DMS0_d6) :1 1. 594 (br， 1H) ，7. 701 (d， 1H， J = 8. 1)， 7. 507-7. 452 (m， 1H) ， 7. 298 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 19-7. 138 (m， 1H) ， 6. 613 (s， 1H) ， 3. 960 (s， 2H) ， 2. 032 (br)。
MS， m/e :175(M+1)。 元素分析C^Hw^O實測值(理論值)％ :C 68. 88 (68. 95) ， H 5. 82 (5. 79) ， N 16. 16(16. 08) ， 0 9. 24(9. 18)。
結(jié)構(gòu)式為
實施例8 :4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-2(lH)-喹啉酮的合成
稱取按實施例7制得的4-氨甲基-2(1H)_喹啉酮17. 4g(0. lmol)與 Na2C0310. Og(O. lmol)加入到150ml DMF中，在冰水浴條件下，向上述體系中滴加二碳酸二 叔丁酯21. 8g(0. lmol) (30分鐘滴完)，繼續(xù)攪拌1小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點。反應(yīng)結(jié)束后， 停止攪拌，向反應(yīng)體系中加入300ml蒸餾水，過濾，濾餅用水(3X50ml)洗滌，干燥。粗產(chǎn) 品用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，即得白色絮狀的4- (N-叔丁氧羰基)氨甲基_2 (1H)-喹啉酮 23. 6g，產(chǎn)率為86. 3%。
mp :232. 3-232. 8°C。 力NMR (300MHz, CDC13) :11. 694 (s， 1H) ，7. 759 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 513 (t， 1H， J =
7. 5) ， 7. 322 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 188 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 321 (s， 1H) ， 3. 761 (s， 2H) ， 1. 423 (s，
9H)，1.331(br，lH)。 MS， m/e :275(M+1)。 元素分析C15H18N203實測值(理論值)％ :C 65. 76 (65. 68) ， H 6. 56 (6. 61) ， N 10. 15(10. 21) ， 0 17. 57(17. 50)。
結(jié)構(gòu)式為
CH3
1權(quán)利要求
一種4-取代甲基-2(1H)-喹啉酮類化合物，其特征在于具有通式(I)的結(jié)構(gòu)其中，R代表以下基團F2009102207585C00011.tif,F2009102207585C00012.tif
2. —種權(quán)利要求1所述的4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在 于方法如下取4-溴甲基-2 (1H)-喹啉酮與有機胺置于無水乙醇中，加熱至沸騰，攪拌回流2 4 小時后，向其中加入無水碳酸鈉，繼續(xù)攪拌回流2 4小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，趁熱過濾， 濾液自然冷卻，慢慢析出沉淀，過濾，收集沉淀，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得到目標產(chǎn)物。
3. 按照權(quán)利要求2所述的4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述的有機胺是四氫吡咯、哌啶、嗎啡啉、N-甲基哌嗪、l-叔丁氧羰基哌嗪或氨基乙醛縮 二醇。
4. 按照權(quán)利要求1所述的4-取代甲基-2 (IH)-喹啉酮類化合物，其特征在于當R 為-朋2時，合成方法如下將鄰苯二甲酰亞胺鉀與4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮加入到N， N-二甲基甲酰胺中，加熱 回流8小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，過濾，沉淀依次用N， N- 二甲基甲酰胺和水洗滌，得中間產(chǎn) 物，將此中間產(chǎn)物加熱攪拌溶于乙醇中，向其中加入水合肼，升溫至回流，反應(yīng)2個小時后 產(chǎn)生絮狀物，繼續(xù)反應(yīng)4小時，趁熱過濾，收集濾液，靜置過夜，析出沉淀，過濾收集沉淀，用 乙醇重結(jié)晶，干燥，得目標產(chǎn)物。
5. 按照權(quán)利要求1所述的4-取代甲基-2(lH)-喹啉酮類化合物，其特征在于當R為<formula>formula see original document page 3</formula>時，合成方法如下<formula>formula see original document page 3</formula>將4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮與Na2C03加入到N， N_ 二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下 向此體系中滴加二碳酸二叔丁酯，攪拌1小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，反應(yīng)結(jié)束后加入蒸餾水， 過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得目標產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-取代甲基-2(1H)-喹啉酮類化合物及其合成方法。采用的技術(shù)方案是4-取代甲基-2(1H)-喹啉酮類化合物具有通式(I)的結(jié)構(gòu)。合成方法如下取4-溴甲基-2(1H)-喹啉酮與有機胺置于無水乙醇中，加熱至沸騰，攪拌回流2～4小時后，向其中加入無水碳酸鈉，繼續(xù)攪拌回流2～4小時，TLC跟蹤反應(yīng)終點，趁熱過濾，濾液自然冷卻慢慢析出沉淀，過濾，收集沉淀，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明工藝簡單、可操作性強，收率高、純度高。
文檔編號C07D215/00GK101747266SQ200910220758
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者嚴欣寧, 孫繼昌, 張慧東, 李祥乾, 王冠中, 董明東 申請人:丹東恒悅新材料有限公司