專利名稱：3-甲基喹啉的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種3-甲基喹啉的制備方法，更具體的說是阿加曲班中間體3-甲基喹啉的制備方法。
背景技術(shù)：
阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑，是目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物。1978日本Mitsubishi化學公司年首次報道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，將其用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，而后用于動脈血栓形成的治療，美國于2000年批準阿加曲班用于治療HIT病人，2002年FDA批準阿加曲班用于對需要進行介入治療的HIT病人進行抗凝處理。近年來，隨著急性冠脈綜合征(acllte coronary syndrome,ACs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纖溶藥物在心肌缺血(心絞痛、心肌梗死)的治療中正發(fā)揮越來越重要的作用。阿加曲班的制備方法，目前文獻報道的合成路線有兩條，主要是硝基精氨酸、哌啶羧酸酯、甲基喹啉磺酰氯的先后縮合順序不同。第一條以4-甲基哌啶為起始原料制備4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，然后與用t-BOC保護的硝基精氨酸縮合，再與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合后經(jīng)過水解、氫化、水合制得阿加曲班。第二條硝基精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯羧和，經(jīng)過水解、氫化、水合得到阿加曲班。兩條路線均需要的3-甲基-8-喹啉磺酰氯是以3-甲基喹啉為原料經(jīng)反應而得。可見3-甲基喹啉是合成阿加曲班的重要中間體。目前，3-甲基喹啉一般以2-氯-3甲基喹啉為起始原料，以冰醋酸為溶劑，以5%鈀碳為催化劑制備而得。該反應中用到的催化劑-5%鈀碳，一般只能套用一次，如果再多次套用，會嚴重影響成品的質(zhì)量和收率。而且5%鈀碳價格較高，所以套用次數(shù)的多少，嚴重影響其原料成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿加曲班中間體3-甲基喹啉的制備方法，本發(fā)明對此反應的溶劑進行了改進，將冰醋酸換為乙醇-水。改進后的方法大幅增加了生產(chǎn)中鈀碳套用次數(shù)，從而降低了原料成本。改進后5%鈀碳的套用次數(shù)可以由原來的1次提高到20-30次，而且收率和質(zhì)量也未降低，成本卻得到了大幅度降低，得到了良好的經(jīng)濟效益。本發(fā)明提供的阿加曲班中間體3-甲基喹啉的制備方法包括以下的步驟1)將乙醇水溶液加入無水醋酸鈉，升溫至60°C，攪拌使之溶解后，加入2-氯-3-甲基喹啉，攪拌使之溶解后，停止攪拌，加入5%鈀碳；2)通氮氣換氣3次，再用氫氣換氣三次，攪拌，加熱，于50 55°C下反應至不再吸氫，停止反應；3)換氣，反應液濾出鈀碳后，減壓蒸餾將乙醇蒸出，殘余物加氯仿，用10%小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，再水洗兩次，無水硫酸鎂干燥；4)減壓蒸餾溶劑得殘余物，殘余物膏經(jīng)真空蒸餾，收集120 135°C /0. 665kPa餾分，得到3-甲基喹啉。步驟(1)的乙醇水溶液，乙醇與水的體積比例為10 1至15 1。步驟(1)中加入的5%鈀碳的質(zhì)量為加入的2-氯-3-甲基喹啉質(zhì)量的10%-50%。步驟O)的加熱溫度為60_70°C。本發(fā)明是在醋酸鈉的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，攪拌，加入5%鈀碳；通氮氣換氣，再用氫氣換氣，攪拌，于50 55°C下反應至不再吸氫，換氣，濾出鈀碳后，將乙醇蒸出，殘余物加氯仿，用10%小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，水洗，殘余物膏經(jīng)真空蒸餾，收集120 135°C /5mmHg餾分。對此反應的溶劑進行了改進，將冰醋酸換為乙醇-水，改進后，大幅增加了生產(chǎn)中鈀碳套用次數(shù)，從而降低了原料成本。改進后5%鈀碳的套用次數(shù)可以由原來的1次提高到20-30次，而且收率和質(zhì)量也未降低，成本卻得到了大幅度降低，得到了良好的經(jīng)濟效益。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。本發(fā)明是在醋酸鈉的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，攪拌，加入5%鈀碳；通氮氣換氣，再用氫氣換氣，攪拌，于50 55°C下反應至不再吸氫，換氣，濾出鈀碳后，將乙醇蒸出，殘余物加氯仿，用10%小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，水洗，殘余物膏經(jīng)真空蒸餾，收集 120 i;35°C /0. 665kPa 餾分。實施例1 本發(fā)明的技術(shù)方案如下，參考合成路線為參考文獻EP823430A1。將25kg無水乙醇，2kg純水加入100L反應釜中，投入2kg無水醋酸鈉，升溫至60°C，攪拌使之溶解后，加入4kg 2-氯-3-甲基喹啉，60°C攪拌半小時，溶清后，停止攪拌，投入5%鈀碳(工業(yè))500克，氮氣換氣3次后，氫氣換氣三次，開攪拌，加熱，于50 55 °C下反應至基本不吸氫，停止反應，換氣(空氣)，反應液濾出鈀碳后，減壓蒸餾乙醇至干，殘余物加氯仿，用10 %小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，再水洗兩次，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾溶劑，殘余物膏真空蒸餾，收集120 135°C /5mmHg餾分，得到3-甲基喹啉。含量95. 2%,收率77. 6%。實施例2:將25kg無水乙醇，2kg純水加入100L反應釜中，投入2kg無水醋酸鈉，升溫至60°C，攪拌使之溶解后，加入4kg 2-氯-3-甲基喹啉，60°C攪拌半小時，溶清后，停止攪拌，投入5%鈀碳(第10次套用)550克，氮氣換氣3次后，氫氣換氣三次，開攪拌，加熱，于50 55°C下反應至基本不吸氫，停止反應，換氣，反應液濾出鈀碳后，減壓蒸餾乙醇至干，殘余物加氯仿，用10 %小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，再水洗兩次，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾溶劑，殘余物膏真空蒸餾，收集120 135°C /5mmHg餾分，得到3-甲基喹啉。含量95. 1%，收率 74. 5%。實施例3:將30kg無水乙醇，2kg純水加入100L反應釜中，投入2kg無水醋酸鈉，升溫至60°C，攪拌使之溶解后，加入4kg 2-氯-3-甲基喹啉，60°C攪拌半小時，溶清后，停止攪拌，投入5%鈀碳(第30次套用)550克，氮氣換氣3次后，氫氣換氣三次，開攪拌，加熱，于50 55°C下反應至基本不吸氫，停止反應，換氣，反應液濾出鈀碳后，減壓蒸餾乙醇至干，殘余物加氯仿，用10 %小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，再水洗兩次，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾溶劑，殘余物膏真空蒸餾，收集120 135°C /0. 665kPa餾分，得到3-甲基喹啉。含量93. 1 %，收率75. 1% ο
權(quán)利要求
1.一種3-甲基喹啉的制備方法，其特征在于它包括以下的步驟1)將乙醇水溶液加入無水醋酸鈉，升溫至60°C，攪拌使之溶解后，加入2-氯-3-甲基喹啉，攪拌使之溶解后，停止攪拌，加入5%鈀碳；2)通氮氣換氣3次，再用氫氣換氣三次，攪拌，加熱，于50 55°C下反應至不再吸氫，停止反應；3)換氣，反應液濾出鈀碳后，減壓蒸餾將乙醇蒸出，殘余物加氯仿，用10%小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，再水洗兩次，無水硫酸鎂干燥；4)減壓蒸餾溶劑得殘余物，殘余物膏經(jīng)真空蒸餾，收集120 135°C/0. 665kPa餾分，得到3-甲基喹啉。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)的乙醇水溶液中乙醇與水的體積比例為10 1至15 1。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中加入的5%鈀碳的質(zhì)量為加入的2-氯-3-甲基喹啉質(zhì)量的10% -50%。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟O)的加熱溫度為60-70°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-甲基喹啉的制備方法，更具體的說是阿加曲班中間體3-甲基喹啉的制備方法。包括以下的步驟醋酸鈉的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，攪拌，加入5％鈀碳；通氮氣換氣，再用氫氣換氣，攪拌，于50～55℃下反應至不再吸氫，換氣，濾出鈀碳后，將乙醇蒸出，殘余物加氯仿，用10％小蘇打溶液洗滌，至水層呈中性，水洗，殘余物膏經(jīng)真空蒸餾，收集120～135℃/5mmHg餾分。本發(fā)明將原使用的溶劑冰醋酸換為乙醇-水，大幅增加了生產(chǎn)中鈀碳套用次數(shù)，由原來的1次提高到20-30次，從而降低了原料成本。而且收率和質(zhì)量也未降低，具有良好的經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D215/06GK102558047SQ201110418038
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者劉伍山, 張士欣, 楊雪, 王凱 申請人:天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司