專利名稱：2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的鹽及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激酶抑制劑2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的二鹽酸鹽和二苯磺酸鹽，該鹽用于治療與激酶途徑的失 調(diào)相關(guān)的癌癥和其他疾病。本發(fā)明還涉及用于制備2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲 基)咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其鹽的方法和中間體。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(PK)是一組調(diào)節(jié)多種重要的生物過程的酶，所述生物過程其中包括細(xì) 胞生長、細(xì)胞存活和細(xì)胞分化，器官形成和形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生。蛋白 激酶通過催化蛋白質(zhì)(或底物)的磷酸化從而調(diào)節(jié)底物在多種生物學(xué)范圍(biological context)中的細(xì)胞活性來發(fā)揮其生理學(xué)功能。除在正常組織/器官中的功能之外，許多蛋 白激酶還在包括癌癥的許多人類疾病中發(fā)揮更加特定的作用。蛋白激酶的亞型(還稱為致 癌蛋白激酶)在失調(diào)時，可引起腫瘤形成和生長，且還促進腫瘤維持和惡化(Blume-Jensen P等人，Nature 2001,411(6835) :355-365)?，F(xiàn)在為止，致癌蛋白激酶代表用于癌癥干預(yù)和 藥物開發(fā)的最多和最吸引人的蛋白靶標(biāo)的組之一。原癌基因C-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶的不同亞家族中的成員，異二聚體受 體酪氨酸激酶包括 Met、Ron 和 ka (Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003， 4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26) c_Met 的唯 一高親和力配體是肝細(xì)胞生長因子(HGF)，也稱作分散因子(SF)。HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo) 受體通過自磷酸化而活化，這導(dǎo)致受體依賴性信號傳導(dǎo)的增加。c-Met和HGF兩者在多種 器官中被廣泛地表達，但其表達通常分別被限制在上皮源細(xì)胞和間充質(zhì)源細(xì)胞。c-Met (或 c-Met信號傳導(dǎo)途徑)在正常組織和人類惡性腫瘤(如癌癥)中的生物學(xué)功能已被充分記 載(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005, 225 (1) 1-26 ；Corso, S.等人，Trends in Mol.Med. 2005,11(6) :284-292)。HGF和c-Met每一種是正常的哺乳動物發(fā)育所需要的，且在器官形態(tài)發(fā)生期間，無 HGF的小鼠和無c-Met的小鼠兩者中報道的異常與胚胎表達的近似和上皮_間充質(zhì)轉(zhuǎn)變?nèi)?失一致(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26) 與這些發(fā)現(xiàn)一致，信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)和隨后的HGF/c-Met途徑的生物效應(yīng)已顯示出對發(fā)育期間的上皮-間充質(zhì)相互作 用，及細(xì)胞遷移、侵入、細(xì)胞增殖和存活的調(diào)節(jié)，血管發(fā)生，三維管狀結(jié)構(gòu)的形態(tài)發(fā)生和組建 (例如腎管狀細(xì)胞、腺形成)的重要性。c-Met途徑在給定的細(xì)胞/組織中活化的特定結(jié)果 是高度鄰近依賴性的。失調(diào)的c-Met途徑在腫瘤形成、生長、維持和惡化中起著重要且有時是決定性的 (在基因改造的情況下)作用(Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003，4 (12) 915-925 ；Boccaccio, C.等人，Nat. Rev. Cancer 2006,6(8) :637-645 ；Christensen, J. G.等 人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26)。HGF和/或c_Met在大部分人類癌癥的重要部分被過度表達，且其通常與較少的臨床結(jié)果例如更具攻擊性的疾病、疾病惡化、腫瘤轉(zhuǎn)移和縮短 的患者壽命有關(guān)。而且，具有高水平的HGF/c-Met蛋白質(zhì)的患者更能抵抗化學(xué)療法和放射 療法。除異常的HGF/c-Met表達之外，c-Met受體還可通過基因突變(種系和體細(xì)胞兩者) 和基因擴增在癌癥患者中被活化。雖然基因擴增和基因突變是已報道的在患者中最普遍的 基因改造，但受體還可通過缺失、平截、基因重排、以及異常的受體加工和有缺陷的負(fù)調(diào)節(jié) 機制來活化。其中牽涉c-Met的各種癌癥包括但不限于癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、子宮頸 癌、膽管癌、直腸結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、 前列腺癌、甲狀腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤)；軟組織肉 瘤(例如，MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤)；造血系統(tǒng)惡性腫瘤(hematopoietic malignancies)(例如，多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢 性髓細(xì)胞樣白血病)；和其他贅生物(例如，成膠質(zhì)細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、黑素瘤、間皮瘤和 維耳姆斯瘤)(www. vai. org/met/;Christensen，J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) 1-26)。通過很多臨床前研究，以下觀念已被進一步固定活化的c-Met途徑促進腫瘤形 成和惡化且可以是用于有效的癌癥干預(yù)的良好靶標(biāo)(Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) 1-26 ；Corso,S.等人，Trends in Mol. Med. 2005,11(6) J84-292)。例如，研究表明，tpr-met 融合基因、c-met的過度表達和活化的c-met突變都引起各種模型細(xì)胞系的致癌轉(zhuǎn)化且導(dǎo) 致小鼠中的腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。更重要地，在體外和體內(nèi)已證實特異地?fù)p害和/或阻斷HGF/ c-Met信號傳導(dǎo)的藥劑具有明顯的抗腫瘤(有時腫瘤消退)和抗轉(zhuǎn)移活性。這些藥劑包括 抗HGF抗體和抗c-Met抗體、HGF肽拮抗物、誘殺劑(decoy) c-Met受體、c_Met肽拮抗物、顯 性負(fù)相c-Met突變、c-Met特異反義寡核苷酸和核酶、以及選擇性小分子c_Met激酶抑制劑 (Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26)。除所確定的對癌癥的作用之外，異常HGF/c-Met信號傳導(dǎo)還牽涉動脈粥樣硬化、 肺纖維化、腎纖維化和再生、肝病、變應(yīng)性紊亂、炎性疾患和自身免疫性疾患、腦血管疾病、 心血管疾病、與器官移植有關(guān)的病癥(Ma, H.等人，Atherosclerosis. 2002,164(1) :79-87; Crestani, B.等人，Lab. Invest. 2002,82(8) :1015-1022 ；Sequra-Flores, Α. Α.等人，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69(4)243-250 ；Morishita, R.等 K, Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206 ；Morishita, R.等人，Endocr. J. 2002,49 (3) 273-284 ；Liu, Y.，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002,11 (1) :23-30 ；Matsumoto, K.等人，Kidney Int. 2001，59 (6) 2023-2038 ；Balkovetz, D. F.等人，Int. Rev. Cytol. 1999，186 :225-250 ；Miyazawa, Τ.等人，J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998,18 (4) 345-348 ；Koch, A. E.等人，Arthritis Rheum. 1996，39 (9) : 1566-1575 ；Futamatsu, H.等人，Circ. Res. 2005,96 (8) 823-830 ； Eguchi, S.等人，Clin. Transplant. 1999，13(6)536-544)。在美國專利系列號11/942，130中報道了 c_Met和其他激酶的抑制劑，包括具有以 下所指出的結(jié)構(gòu)的化合物2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b][l，2， 4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(I)。
權(quán)利要求
1.一種鹽，所述鹽是2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b][l，2， 4]三嗪-2-基]苯甲酰胺二鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物。
2.—種權(quán)利要求1所述的鹽的水合物。
3.如權(quán)利要求2所述的水合物，其特征在于熔點為約220°C到約2M°C。
4.如權(quán)利要求2所述的水合物，其特征在于熔點為約222°C。
5.如權(quán)利要求2所述的水合物，其為晶體。
6.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有特征為吸熱峰在約222°C的DSC差示熱分析圖。
7.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有基本上如圖2所示的DSC差示熱分析圖。
8.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有基本上如圖3所示的TGA。
9.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約沈.0處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
10.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約Μ. 7處表達的特征峰的 X-射線粉末衍射圖像。
11.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約18. 2處表達的特征峰的 X-射線粉末衍射圖像。
12.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約四.3處表達的特征峰的 X-射線粉末衍射圖像。
13.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約7. 8處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
14.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約沈.0和對.7處表達的特征 峰的X-射線粉末衍射圖像。
15.如權(quán)利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度約沈.0、24. 7、18. 2、29. 3和 7. 8處表達的特征峰的X-射線粉末衍射圖像。
16.一種鹽，所述鹽是2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b] [1，2， 4]三嗪-2-基]苯甲酰胺二苯磺酸鹽或其水合物或溶劑合物。
17.如權(quán)利要求16所述的鹽，其中所述鹽是無水的。
18.如權(quán)利要求16所述的鹽，其特征在于熔點為約268°C到約272°C。
19.如權(quán)利要求16所述的鹽，其特征在于熔點為約270°C。
20.如權(quán)利要求16所述的鹽，其為晶體。
21.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有特征為吸熱峰在約270°C的DSC差示熱分析圖。
22.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有基本上如圖5所示的DSC差示熱分析圖。
23.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約20. 2處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
24.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約15. 0處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
25.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約16. 3處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
26.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約18. 3處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
27.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約23. 8處表達的特征峰的X-射 線粉末衍射圖像。
28.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約4. 9處表達的特征峰的X-射線 粉末衍射圖像。
29.如權(quán)利要求16所述的鹽，其具有包括在2θ角度約15.0、16.3、18.3、20.2、23.8和 4. 9處表達的特征峰的X-射線粉末衍射圖像。
30.一種組合物，其包括權(quán)利要求1- 中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物和至 少一種藥學(xué)上可接受的載體。
31.一種抑制受體或非受體酪氨酸激酶的活性的方法，所述方法包括將所述激酶與權(quán) 利要求1- 中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物接觸。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述激酶是c-Met。
33.一種抑制細(xì)胞中的HGF/c-Met激酶信號傳導(dǎo)途徑的方法，所述方法包括將所述細(xì) 胞與權(quán)利要求1- 中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物接觸。
34.一種抑制細(xì)胞的增殖活性的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與權(quán)利要求1- 中任 一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物接觸。
35.一種抑制患者的腫瘤生長的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán) 利要求1- 中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物。
36.一種抑制患者的腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán) 利要求1- 中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物。
37.一種治療患者的疾病的方法，其中所述疾病與HGF/c-MET信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)有 關(guān)，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1- 中任一項所述的鹽或其水 合物或溶劑合物。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病是癌癥、動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖 維化和再生、肝病、變應(yīng)性紊亂、炎性疾病、自身免疫性疾患、腦血管疾病、心血管疾病或與 器官移植有關(guān)的癥狀。
39.一種治療患者的癌癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要 求1- 中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述癌癥是癌、肌肉骨骼肉瘤、軟組織肉瘤或造血 系統(tǒng)惡性腫瘤。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述癌癥是膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、膽管癌、直 腸結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀 腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨 髓瘤、淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞樣白血病、成膠質(zhì)細(xì)胞 癌、星形細(xì)胞瘤、黑素瘤、間皮瘤或維耳姆斯瘤。
42.一種制備權(quán)利要求2所述的水合物的方法，所述方法包括a)將包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2_b][1，2，4]三 嗪-2-基]苯甲酰胺和水的第一混合物與至少兩當(dāng)量的鹽酸在包括水的溶劑中反應(yīng)，以形 成第二混合物；且b)將所述第二混合物與甲基叔丁基醚化合。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中步驟a)在約20°C到約30°C的溫度下進行。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中步驟a)和步驟b)在約室溫下進行。
45.一種制備權(quán)利要求2所述的水合物的方法，所述方法包括a)將包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2_b][1，2，4]三 嗪-2-基]苯甲酰胺和甲醇的第一混合物與至少兩當(dāng)量的鹽酸在包括異丙醇的溶劑中反 應(yīng)，以形成第二混合物；且b)將所述第二混合物與丙酮化合。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中步驟a)和b)在約50°C到約60°C的溫度下進行。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中步驟a)和b)在約55°C的溫度下進行。
48.一種制備權(quán)利要求16所述的鹽的方法，所述方法包括a)將包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2_b][1，2，4]三 嗪-2-基]苯甲酰胺和甲醇的第一混合物與至少兩當(dāng)量的苯磺酸在包括異丙醇的溶劑中反 應(yīng)，以形成第二混合物；且b)將所述第二混合物與甲基叔丁基醚化合。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中步驟a)和b)在約50°C到約60°C的溫度下進行。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中步驟a)和b)在約55°C的溫度下進行。
51.一種制備式I的化合物或其鹽的方法
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其還包括將所述式I的化合物或其鹽與強酸反應(yīng)，以形 成式IV的化合物或其鹽
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述酸是濃鹽酸。
54.如權(quán)利要求52或53所述的方法，其還包括在至少一種偶聯(lián)劑的存在下，將所述式 IV的化合物或其鹽與CH3NH2反應(yīng)，以形成式V的化合物或其鹽
55.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基) 碳二亞胺、N-羥基苯并三唑、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷及其鹽。
56.如權(quán)利要求52或53所述的方法，其還包括 a)將所述式IV的化合物或其鹽
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述鹵化劑是亞硫酰氯。
58.如權(quán)利要求51-57中任一項所述的方法，其還包括通過包括將式IIa的化合物
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述式IIa的化合物與所述式IIb的化合物的反應(yīng)在脯氨酸的存在下進行。
60.如權(quán)利要求58-59中任一項所述的方法，其中\(zhòng)是氯。
61.如權(quán)利要求58或59所述的方法，其還包括通過包括在鈀催化劑和堿的存在下，將 式IIc的化合物
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其還包括通過包括將式IId的化合物
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其還包括通過包括在氫化催化劑的存在下用氫氣還原 式IIe的化合物
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述氫化催化劑是鈀碳。
65.如權(quán)利要求63或64所述的方法，其還包括通過包括在偶聯(lián)催化劑和堿的存在下， 將式IIc的化合物與式IIf的化合物
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述催化劑是醋酸鈀和CuI的混合物。
67.如權(quán)利要求63所述的方法，其還包括通過包括將式IIg的化合物
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述偶聯(lián)催化劑是二乙酸鈀(II)。
69.如權(quán)利要求51到68中任一項所述的方法，其還包括通過包括在鈀催化劑和堿的存 在下，將式IIIa的化合物
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述式Inb的化合物具有式Inb-I
71.如權(quán)利要求69或70所述的方法，其還包括通過將1，2，4_三嗪-3-胺與鹵化劑反 應(yīng)來制備所述式IIIa的化合物。
72.如權(quán)利要求70所述的方法，其還包括通過包括以下的方法制備所述式Inb-I的化a)將式IIIc的化合物
73. 一種制備式I的化合物的方法
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其中所述催化劑是1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯 化鈀(II) (Pd(dppf)2Cl2)0
75.如權(quán)利要求73或74所述的方法，其還包括通過包括將式VIII的化合物
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述堿是氫氧化鉀。
77.如權(quán)利要求75或76所述的方法，其還包括通過包括在酸的存在下，將式IX的化合物
78.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述酸是對甲苯磺酸。
79.如權(quán)利要求77或78所述的方法，其還包括通過包括將式X的化合物
80.如權(quán)利要求79所述的方法，其還包括通過包括將所述式XI的化合物
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其還包括通過包括將式XII的化合物
82. 一種式III的化合物或其鹽
83. 一種式II的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及c-Met激酶抑制劑2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的二鹽酸鹽和二苯磺酸鹽，以及其在治療與激酶途徑的失調(diào)有關(guān)的癌癥和其他疾病中有用的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于制備2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其鹽的方法和中間體。
文檔編號C07D487/04GK102083814SQ200980123120
公開日2011年6月1日 申請日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者喬雷, 劉平禮, 周家成, 潘永春, 翁令凱 申請人:因西特公司