專利名稱：制備10-脫乙酰基-n-脫苯甲?；?紫杉醇的半合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高收率和/或高質(zhì)量的合成子(I)的合成方法。此外，本方法不需要 污染性或難處理的試劑如鋅和氫氟酸。
(VIII)
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本方法包括將2- (2， 4- 二甲氧基苯基)-3- (2_硝基苯硫基)-4 (S)-苯基_5 (R)-噁
唑烷甲酸(V)
<formula>formula see original document page 7</formula> 與10-脫乙?；鵢 二 -7， 10-三氯乙酰基漿果赤霉素III (VI)
<formula>formula see original document page 7</formula>(VI) 進行反應(yīng)得到酯(VII)，
\ (VII) 在將氨基和羥基官能團游離后得到合成子(I)。
式(VII)化合物是新的并且是本發(fā)明的另一個目標。 2R、2S的噁唑烷酸(V)或其混合物在本合成中是同等有用的，因為在噁唑啉環(huán)2位 上的手性中心在羥基和氨基官能團從中間體(VII)的游離中得到清除。換句話說，非對映 異構(gòu)體之間的相對比例對合成的進行沒有損害。 通過相應(yīng)的堿鹽的酸處理可容易地制備噁唑烷酸(V)，堿鹽的制備已在WO 03/087077 Al中公開。 與其他的噁唑烷酸相比，酸(V)的特征是具有顯著的穩(wěn)定性；使得其可容易地進 行與合成子(VI)的酯化。 此外，在酯化之后，通過用酸處理可容易地進行在酸殘基中包含的氨基和羥基官 能團的游離，而無需采用激烈的條件。 根據(jù)已知的酯化方法，通過用三氯醋酸的活化的衍生物處理將7和10位酯化而 從天然的代謝物10-脫乙?；鶟{果赤霉素III制得紫杉烷合成子(VI)。優(yōu)選地，在ot:左 右并使用吡啶作為溶劑，通過與三氯乙酰氯反應(yīng)可獲得合成子(VI)。優(yōu)選地，10-脫乙酰 基-二 -7， 10-三氯乙酰基漿果赤霉素III (VI)通過硅膠色譜或相當?shù)姆椒ㄟM行純化以除 去它的相應(yīng)的7和10-單-三氯乙?；ァＫ鲭s質(zhì)的殘留量以HPLCX峰面積測定應(yīng)不超 過O. 1%。 根據(jù)本發(fā)明，(VI)與噁唑烷酸(V)產(chǎn)生(VII)的酯化反應(yīng)可在存在縮合劑例如二 酰亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺和活化劑例如4- 二甲氨基-吡啶或4-吡咯烷-1-基吡啶的條 件下在選自下列的溶劑中進行醚例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷；酯例如乙酸乙 酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；芳香烴如苯、甲苯或鄰、間、對二甲苯；或鹵代的脂肪烴例如二氯 甲烷、氯仿或二氯乙烷。在二氯甲烷中在約2(TC的溫度下進行酯化是特別有利的。
從酯(VII)制備合成子(I)要求從7和10位除去三氯乙?；膰f唑烷殘基中 游離出氨基和羥基官能團。 如上文所述，通過酸處理從噁唑烷殘基可容易地游離出氨基和羥基官能團。相反，
通過弱堿處理，優(yōu)選通過與氫氧化銨進行反應(yīng)，可方便地進行三氯乙酸酯的水解。 已經(jīng)觀察到，如果先進行從噁唑烷殘基中游離出氨基和羥基官能團，將會出現(xiàn)三
氯乙?；鶑臐{果赤霉素殘基向游離氨基官能團的大量遷移，接著形成三氯乙酰氨基官能
團，它只有在有害于漿果赤霉素骨架的條件下才可轉(zhuǎn)化為氨基官能團。因此，合成子(I)的
制備首先要求除去(VII)的7和10位的三氯乙酸基以得到酯(VIII)。
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式(VIII)化合物也是新的并且是本發(fā)明的另一個目標。優(yōu)選地，在作為溶劑的四 氫呋喃中在室溫下用氫氧化銨進行處理以除去三氯乙酸基團。 通過酸處理進行的氨基和羥基官能團的游離，優(yōu)選在醇溶液例如甲醇中在約20°C 下用鹽酸水溶液進行。在用水稀釋并用有機溶劑例如脂肪烴和鹵代脂肪烴例如正己烷和二 氯甲烷除去反應(yīng)副產(chǎn)物之后，通過將水相堿化，用有機溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，濃 縮以及在脂肪烴例如正己烷中沉淀分離合成子(1)。本發(fā)明的方法提供純度高于98%的合 成子(I)，而不需要色譜純化。 多西他賽可方便地從所述的中間體通過與二碳酸二叔丁酯的反應(yīng)而獲得，其純度 高于99 % ，優(yōu)選高于99. 4 % 。 該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如醇(甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選乙醇)、氯代烴(二氯甲烷、氯 仿，優(yōu)選二氯甲烷)或其混合物中在不存在堿的條件下進行。 該方法是方便的，因為高純度的多西他賽可通過從適宜溶劑優(yōu)選乙醇/水和/或 丙酮/烴混合物中結(jié)晶而獲得，而無需麻煩的色譜純化。使用本發(fā)明方法獲得的多西他賽 的特征在于純度高于99% (HPLC面積X )和7-表多西他賽和10-脫氫多西他賽的含量均 低于O. 1% (HPLC面積X )。
具體實施例方式
現(xiàn)在下列實施例中更詳細地說明本發(fā)明。
實施例 實施例1 :10-脫乙?；鵢7， 10- 二三氯乙?；鶟{果赤霉素III (VI)
將10-脫乙酰基漿果赤霉素III(15g)用6.6ml三氯乙酰氯在60ml吡啶中的溶 液在0-5t:在攪拌下處理1小時。用100ml的二氯甲烷和100ml 4N的鹽酸稀釋該混合物。 分離各相，有機相用100ml 4N的鹽酸和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。在真空中濃縮有機 相，將殘余物用100ml的甲苯吸收。通過過濾收集產(chǎn)物(VI)并在5(TC真空干燥。將后者在 35。C溶解在CH2Cl2(80ml)中，使用800g的Kiesegel 60 Merck (洗脫劑CH2C12)通過柱色 譜純化。合并級分(TLC :CH2C12)并通過HPLC進行檢查。單7-和10-三氯乙酰基漿果赤霉 素III的總含量必須低于O. 1%。純化的化合物(VI)在甲苯中沉淀產(chǎn)生(17. 8g，21. 4mmol， 660/26/B, AX純度99%，收率:78% )。 實施例2 :2- (2， 4- 二甲氧基苯基)-3- (2_硝基苯硫基)-4 (S)-苯基_5 (R)-噁唑烷甲酸，io-脫乙?；?7，io-二-三氯乙?；鶟{果赤霉素ni 13-基-酯(VII) 將10. 3g鈉鹽形式的(V)在100ml的水中的溶液冷卻至0_5°C，并用2M的硫酸氫 鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 2-3。在(TC將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入CH2C12 (70ml)，分離兩 相，水層用CH^lJlX50ml)萃取一次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(1X25ml) (360g/l) 洗滌，并用無水MgS04(3g，KF 0. 12% )干燥。在過濾后，將溶液在室溫下真空濃縮至100ml。 往該黃色溶液中加入12g的(VI)，然后加入O. 175g(l. 42mmol)的二甲基氨基吡啶(DMAP)， 且在該試劑完全溶解后，加入5.88g的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。在室溫下攪拌反應(yīng)混 合物1小時。通過TLC(乙酸乙酯/己烷l/2，通過噴霧包含H2S04(31mL)、鉬酸銨(19g)、 (NH4)4Ce(S04)4 *2H20(1. 9g)、水(500mL)的溶液并在130。C加熱5分鐘進行檢測)沒有檢測 到起始原料(VI)。濾除形成的二環(huán)己脲(DCU)沉淀，并用CH2Cl2(lX20mL)洗滌。將二氯 甲烷溶液蒸發(fā)至干得到24g的(VII)。 實施例3 :2- (2， 4- 二甲氧基苯基)_3_ (2-硝基苯硫基)-4 (S)-苯基_5 (R)-噁唑 烷甲酸，IO-脫乙?；鶟{果赤霉素III 13-基-酯(VIII) 將24g(VI1)在100ml四氫呋喃中的溶液在真空下濃縮，殘余物用150ml四氫呋喃 (THF)吸收后，真空下濃縮至100ml。 室溫下，于5分鐘內(nèi)加入33%的氫氧化銨(NH4OH， 1. 8ml， 30mmol)，并在室溫下將 反應(yīng)混合物攪拌兩小時。混合物的TLC顯示沒有化合物(VII)(乙酸乙酯/己烷4/3)。將 溶液進行真空濃縮，殘余物用125ml甲醇吸收。將混懸液攪拌兩小時。沉淀物通過垂熔玻 璃濾器過濾，并用10ml甲醇洗滌以獲得化合物(VIII) (13g，12mmol，HPLC A%= 93%，收率 84%)。棄去含有9.3g殘余物的母液。 實施例4 :10-脫乙?；?N-脫苯甲?；鵢紫杉醇(I) 將13g(Vin)的260ml甲醇懸液在室溫及攪拌下用在130ml甲醇中稀釋的4. 2ml 濃鹽酸處理30分鐘。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌四小時后懸液變?yōu)槌吻妩S色溶液。TLC顯示 混合物中沒有化合物(VIII)(乙酸乙酯/己烷4/3)。將溶液緩慢地用350ml水稀釋(避免 產(chǎn)生沉淀)，并在室溫下攪拌此均質(zhì)溶液30分鐘。加入200ml 二氯甲烷，分離兩相，水層再 次用二氯甲烷(2X100ml)萃取。將有機相去除。將水-醇相冷卻至0-5t:并用100ml二氯 甲烷稀釋。0-5t:下劇烈攪拌并逐滴加入濃氨水(3. lml，NH4OH)直至pH達到7_8 (溫度會上 升1度)。在相同溫度下攪拌兩相反應(yīng)20分鐘，然后分離各相，水層用二氯甲烷(5 X 100ml) 萃取。 將合并的有機層真空濃縮至100ml，室溫下攪拌，產(chǎn)物出現(xiàn)結(jié)晶。沉淀物用垂熔玻 璃濾器過濾，在4(TC真空干燥過夜后，獲得7. 5g的標題化合物。
實施例5 :多西他賽的制備 將化合物(I) (16g， HPLC分析純度90. 57% ，20. 49mmo1)溶解于1 : 1無水乙醇 和二氯甲烷混合物(320ml)中，往該淡黃色溶液中加入二碳酸二叔丁酯(80020在(^2(:12中 的溶液(24. 18mmol，5. 27g溶解于5ml的CH2C12)。在加入結(jié)束后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合 物16小時。TLC顯示沒有化合物(I) (CH2Cl2/MeOH:9/l，用含有硫酸(31ml)，鉬酸銨(19g) 和(NH4)4Ce(S04)4 *2H20(1. 9g)的在500ml水中的溶液進行噴霧并在13(TC加熱5分鐘進行 檢測)。將二氯甲烷蒸餾除去，并在該溶液中加入0.39ml醋酸。將酸性乙醇溶液在5(TC加 熱并逐滴加入320ml純水。將該混合物在5(TC下放置1小時后再在室溫放置2小時。沉過濾并轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，在真空干燥箱中在4(TC真空下過夜，獲得 16. 75g的半純化的多西他賽和lg母液，可棄去母液。 將粗制品結(jié)晶兩次將半純化的多西他賽在5(TC下溶于160毫升95%的乙醇中， 并加入0. 39ml乙酸。加入320ml純水后，將混合物在5(TC下放置1小時后再在室溫下放置 2小時。沉淀物用垂熔玻璃濾器過濾后，轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，在真空干燥箱中在4(TC真空下 過夜，獲得15. 25g的多西他賽和0. 4g的母液，可棄去母液。第二次結(jié)晶需將產(chǎn)物在30°C 下重新溶于150ml丙酮中，并加入150ml庚烷。將混合物在室溫下放置3小時。沉淀物用 垂熔玻璃濾器過濾后，轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，在真空干燥箱中在4(TC真空下過夜，獲得13. 9g 多西他賽(HPLC純度高于99.4%，< 0. 1%的7-表多西他賽和< 0. 1%的10-脫氫多西他 賽)。 實施例6 :制備多西他賽的備選方案 將De-BOC多西他賽(30. 0g， 42mmo1， 98% HPLC純度，0. 2% 7_表異構(gòu)體)置于11 反應(yīng)器中，25t:下加入60ml二氯甲烷、150ml無水乙醇和73iU的冰醋酸(3Xmol)，獲得混 懸液。 在25。C下，逐滴加入溶于30. Oml DCM的BOC酐(11. 0g， 51mmo1)，加入完畢后得到 澄清溶液。 在3小時后，用冰醋酸(0. 7ml，30% mol)猝滅停止反應(yīng)，在30。C真空蒸餾除去二 氯甲烷。然后加入90ml的無水乙醇并在相同條件下蒸餾除去。 將澄清溶液加熱至50°C ，在大約3小時內(nèi)逐滴加入570ml的水。在5(TC攪拌混懸
液1小時，然后1小時內(nèi)冷卻至25t:并在此溫度下攪拌16小時。 過濾白色固體，并用40ml水和18ml無水乙醇的溶液洗滌兩次。 將原料粗品和250ml乙醇和630 y 1冰醋酸加入反應(yīng)器中。 將混合物在5(TC加熱使其充分溶解。在兩小時中逐滴加入570ml水。然后將混合 物在1小時內(nèi)冷卻至25°C，90分鐘后，在古氏漏斗P3上過濾混懸液，并用40ml水和18ml 無水乙醇的溶液洗滌一次。 多西他賽以白色固體的形式獲得，在55t:真空干燥16小時，獲得的干燥固體最終 重量為32. 6g。 將多西他賽粗品(5. 0g，6. 2mmo1)加入到500ml反應(yīng)器中并在5(TC溶解于丙酮中 (50ml)。 大約一小時內(nèi)，于5(TC下緩慢加入正庚烷(50ml)。由此獲得的混懸液在5(TC攪拌 1小時，然后冷卻至25t:，并在相同溫度下攪拌16小時。 將混懸液在古氏漏斗P3上過濾，用正庚烷(15ml)洗滌一次，并在55。C真空干燥 16小時，獲得4. 40g多西他賽白色固體(89%的收率，> 99. 5%的HPLC純度，< 0. 10%的 7_表多西他賽和< 0. 10%的10-脫氫多西他賽)。


圖1.通過實施例5的方法制備的樣品的XRD衍射圖。
圖2.通過實施例5的方法制備的樣品的DSC差示熱分析圖。
1權(quán)利要求
10-脫乙?；?二-7，10-三氯乙?；鶟{果赤霉素III的制備方法，通過HPLC確定在該10-脫乙?；?二-7，10-三氯乙酰基漿果赤霉素III中相應(yīng)的7或10單-三氯乙?；苌锏暮康陀?.1％，所述制備方法包括將反應(yīng)混合物進行硅膠色譜。
2. 將式(I)化合物與二碳酸二叔丁酯進行反應(yīng)制備多西他賽的方法
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的反應(yīng)在不存在堿的條件下在選自醇、氯代烴或其混 合物的溶劑中進行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中多西他賽通過從乙醇/水和/或丙酮/烴混合物 中結(jié)晶而純化。
5. 無需色譜純化而獲得純度高于99%且相應(yīng)的7-表或10-脫氫衍生物含量均低于 0. 1%的多西他賽的制備方法。
6. 純度高于99%且相應(yīng)的7-表或10-脫氫衍生物含量均低于0. 1%的多西他賽。
7. 包含權(quán)利要求6的多西他賽的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備10-脫乙?；?N-脫苯甲?；?紫杉醇的半合成方法。本發(fā)明公開了可用于制備具有抗腫瘤活性的紫杉烷的合成子10-脫乙?；?N-脫苯甲?；?紫杉醇的制備方法和制備其的中間體。本發(fā)明也公開了從所述的式(I)化合物開始的多西他賽的制備方法。
文檔編號C07D305/14GK101704804SQ20091022089
公開日2010年5月12日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日
發(fā)明者A·甘比尼, B·加貝塔, E·邦巴爾代利, G·豐塔納 申請人:因德納有限公司