專利名稱：：索法酮的晶型Ⅲ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_丁烯基)氧基]苯基-卜氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型III及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸,是一種胃黏膜保護(hù)劑和組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發(fā)，1984年3月在日本上市?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分子式C27H3006分子量450.5索法酮是一種有效的胃粘膜保護(hù)劑，能增加胃血流量、擴(kuò)張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進(jìn)胃粘膜修復(fù)、增加胃壁構(gòu)成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過增強(qiáng)防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應(yīng)用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點(diǎn)。該產(chǎn)品的制備方法國內(nèi)外已有報(bào)道，如文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.1979，27(12):29432953和文獻(xiàn)U.S.4085135，中國專利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍,慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供索法酮晶型III。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供索法酮晶型in的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供索法酮晶型III作為有效成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明的索法酮具有下述結(jié)構(gòu)式W定條件CuKa,4()KV，l()()mA，其圖譜具有下20的誤差為O.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>索法酮晶型III，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰3473cm—、2956cm—1、1767cm—、1719cm—、1453cm—、1414cm—、1266cm—、1227cm—、1035cnfi、930cm—i、743cra—1。索法酮晶型III具有以下特征用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，效列衍射角(20)，晶面間距(d值)和強(qiáng)度(％)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>還有一種是本發(fā)明人申請的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應(yīng)式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜CH-雨R)、核磁共振碳譜。C-雨R)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見附圖1，2)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氖代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMS0-d6。高效液相色譜(IiPLC)測得的最大單一雜質(zhì)為().235%。但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單-一雜質(zhì)仍不低于0.2%。索法酮的晶型III是在乙腈_丙酮的混合液中結(jié)晶得到?；旌弦旱氖褂昧繛樗鞣ㄍ|(zhì)量的28倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選35倍。丙酮占混合液總體積的1()%60%，其中優(yōu)選2050%。溶解時(shí)的溫度為55"C78t:。然后自然降溫至室溫，放置15小時(shí)，即得到索法酮的新晶型III型。具體操作過程為取一定量的索法酮,加入乙腈一丙酮混合液，加熱攪拌,溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫--段時(shí)間。析出固體，過濾，即得索法酮晶型III。然后經(jīng)X-粉末衍射法，最大紅外吸收光譜法測定了特征。熱重分析顯示索法酮晶型III中不含結(jié)晶水和結(jié)晶溶劑。該方法制得的晶型III純度高，單一雜質(zhì)小于1%。(見附圖3)，達(dá)到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FM)的有關(guān)要求,對制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè)批次,重現(xiàn)性極好。本發(fā)明索法酮晶型III藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì),其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5%-70%。說明書附圖圖1為索法酮核磁共振氫譜(力-雨R)。圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C_NMR)。圖3為索法酮晶型111的HPLC譜圖。圖4為索法酮晶型III的X-粉末衍射圖。圖5為索法酮晶型III的紅外光譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步地說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱取索法酮20.Og,加入40mL乙腈-丙酮混合液(體積比2:3),加熱至55°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5小時(shí)。析出固體,過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例2稱取索法酮20.Og,加入120mL乙腈-丙酮混合液(體積比3:2),加熱至60°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫,放置3小時(shí)。析出固體,過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例3稱取索法酮20.Og，加入160mL乙腈—丙酮混合液(體積比9:1)，加熱78°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置1小時(shí)。析出固體,過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例4每片含100mg活性成分的片劑制備用量/片索法fi'間品型1111OOmg乳糖80mg微晶纖維素20mg7淀粉羥丙甲纖維素羧甲淀粉鈉硬脂酸鎂50mg10mg內(nèi)力口5mg，夕卜力口5mglmg實(shí)施例5每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊索法酮晶型III80mg微晶纖維素2()mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉硅膠5nig硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于5(卜6(rC烘箱中干燥約2-3小時(shí)，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆?；旌暇鶆?，整粒，測定中間體含量,用2號膠囊灌裝。權(quán)利要求一種索法酮(sofalcone)的晶型III，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強(qiáng)度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的索法酮(sofal瞎)的晶型III，其紅外光譜顯示的特征吸收如下3473cm、2956cm1、1767cm、1719cm1、1453cm、1414cm1、1266cm、1227cm1、l-035cnf1、930cm—1、743cra—1。3.—種索法酮(sofalcone)晶型III的制備方法，其特征在于將索法酮在溫?zé)岬囊译嬉槐旌弦褐腥芙夂?，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間，析出晶體。4.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型III的制備方法，所述溫?zé)岬囊译?丙酮混合液，混合液的總體積為相應(yīng)索法酮質(zhì)量的28倍(raL/g)。5.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型III的制備方法，所述乙腈_丙酮混合液，丙酮體積占混合液總體積的10%60%，其中優(yōu)選2050%。6.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型III的制備方法，所述溫?zé)岬囊译姹旌弦海瑴囟葹?5°C78°C。7.-種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型III的制備方法,所述保溫--段時(shí)間，為15小時(shí)，其中優(yōu)選23小時(shí)。8.—種藥物組合物,其特征在于包含作為活性成分的如權(quán)利要求12所述的索法酮晶型以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。9.如權(quán)利要求12所述的索法酮晶型III在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及索法酮(sofalcone)晶型III及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得索法酮晶型III制備的藥物組合物及用途。該索法酮晶型III以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。文檔編號C07C59/90GK101735040SQ200910229070公開日2010年6月16日申請日期2009年12月10日優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日發(fā)明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,吳疆,楊傳偉,鄒美香申請人:天津藥物研究院