專利名稱：一種新的化合物烷基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽及制備方法
一種新的化合物垸基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽及制備方法
一、新化合物通式
<formula>formula see original document page 5</formula>
式l
式中R=CnH2 (n—D +3 n=l 30
M=H， Na， K， Ca， Zn， Fe， Mg， Al， Cu， Ag，服郝3 Rl， R2， R3=H， CH3， -CH2CH3， -C6H5， -C6H4NH3
X=0H， Cl， S04， P04， N03， C03， S， C104， CH3C00， HCOO， C02-C02， CH3CH2C00， 00CCH2C00， C6H5C00， 00CC6H5C00
通式中的一個特例是當R中『16， M=H， 乂=0那寸即得十六烷基膽堿基磷酸二酯即米替福新 的水合物，其水合物脫水后即得米替福新。
米替福新是一種治療乳腺癌及利什慢疾病的藥物，其化合物專利、制備方法專利以及應 用專利已有多篇公開及授權，這不是本專利關心的內容，因此在此不多做贅述。
米替福新鹽有很多種，各種鹽都具有不同的多種物理化學性質和多種生物活性，希望將 來能在醫(yī)藥領域有更廣闊的應用，使中國能夠獲得一個具有化合物專利的、掌握知識產(chǎn)權核 心技術的一類新藥成為可能。
R中的n等于其它數(shù)值時，所表現(xiàn)的其他特殊性質，在其他應用領域也可能找到新的用途 。如它有較強的表面活性等。它可以將很多無機固體鹽溶入有機溶劑中。也可以將三氯甲烷 等非極性溶劑按任意比例溶入水中。
二、制備方法烷基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽酸鹽的制備方法
用氯化膽堿和三氯氧磷，直接反應，反應溫度-20 +5(TC，最佳反應溫度10 2(TC;反應時間1 24小時，最佳反應時間是4 8小時，得到中間體式2
<formula>formula see original document page 6</formula>
式2和醇類在氯代烴溶劑或非極性溶劑中反應，最好的氯代烴是三氯甲烷和二氯甲烷； 最好的非極性溶劑是石油醚、正己烷或環(huán)己烷；溶劑的用量在5 20mo1，最佳用量在10 15mol之間；溫度控制在0 6(TC之間，最佳溫度在5 25'C之間；反應時間1 24小時，最佳 反應時間8 10小時。反應得到式3。
式3
式3加水水解，加水量在l 4mol之間，最佳水量在2 3mol之間水解；水解溫度0 4(TC 之間，最佳水解溫度10 2(TC;水解時間1 4小時，最佳時間是1 2小時。水解反應后得到 式4粗品。<formula>formula see original document page 6</formula>式4的粗品用丙酮重結晶，丙酮的用量在10mol 80mol之間，最佳用量在30 50之間； 重結晶后得式4的精品。式4就是式1中的一組特例，即M二H，同時X《1。
式4精品在水或醇類溶劑中，用不同的堿處理得到式l中相應的堿金屬鹽。用堿或堿式鹽 處理時PH值控制在8 11之間，最理想的PH控制在9 10之間。
醇類溶劑包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，最理想的醇類溶劑是甲醇 或乙醇；
醇類溶劑的用量10 80mo1，最佳用量在30 60mol之間；
這些堿包括氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈣 ，輕質碳酸鈣，碳酸氫鈣，氫氧化鎂，碳酸鎂，碳酸氫鎂，氧化鎂，氫氧化鐵，碳酸鐵，碳 酸氫鐵，氫氧化鋅，碳酸鋅，碳酸氫鋅，氫氧化銅，碳酸銅，碳酸氫銅，氫氧化銀，碳酸銀 ，碳酸氫銀，氫氧化鋇，碳酸鋇，碳酸氫鋇，氫氧化鋁，碳酸鋁，碳酸氫鋁，氨水，甲胺， 二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，苯胺，苯二胺。
堿的用量在l 30mol之間，最佳用量，2 10mol之間。
用式l中的任何一種堿金屬鹽，用不同的酸處理得到式l中不同的酸式鹽。在用酸處理時 ，PH值控制在2 5之間，最理想在3 4之間。
這些酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硫氫酸，甲酸、乙酸，丙酸，丙二酸，丁酸 ，草酸；最理想的酸是鹽酸，乙酸、甲酸。
這些酸的用量在l 10mol之間，最佳用量在2 4mol之間。
下面的制備實例是為了說明本發(fā)明，不是限制本發(fā)明。
三、制備實例
1、米替福新鹽酸鹽的制備方法
1) 、將lmol的氯化膽堿加入1000ml反應瓶中，再加入lmol的三氯氧磷室溫下攪拌溶解 ，溶解后得到式2。
2) 、在l)中的反應物中加入12mol的三氯甲烷，在攪拌下再加入lmol的十六醇攪拌過 夜。得式5
<formula>formula see original document page 7</formula>過夜后的反應液，再加入4mol的水進行水解lhr，水解后，過濾反應液，除去不溶物，過濾母液蒸去溶劑三氯甲烷，得到lmol米替福新鹽酸鹽式6的粗品固體。
式6
3)、將粗品固體用50mol無水甲醇溶解，過濾不溶物，母液旋蒸，除去甲醇溶劑，得到的固體用30mol丙酮進行重結晶，得純品米替福新鹽酸鹽O. 5mo1，收率50%。其1%水溶液的PH在3 4之間。
2、米替福新鈉鹽的制備方法
用米替福新鹽酸鹽lmo 1溶于50mo 1甲醇中，用1 10%氫氧化鈉的水溶液調PH在9 10之間，過濾不溶物，旋蒸母液蒸去甲醇，用30mol丙酮重結晶。得米替福新鈉鹽式7，收率98%以上，其1。/。水溶液的PH在9 10之間。
式7
3、 米替福新乙酸鹽的制備方法
用米替福新鈉鹽lmol溶于50mol甲醇中，用冰乙酸調PH在3 4之間，過濾不溶物，旋蒸母液，蒸去甲醇，固體無用三氯甲烷溶解，過濾不溶物，蒸去三氯甲烷，殘留物用丙酮重結晶。得米替福新乙酸鹽式8，收率98%以上，其1。/。水溶液的PH在3 4之間。
/^/\^\^\^\^\^/^0+0/\^; OOCCH3
OH
式8
4、 米替福新碳酸鈉復鹽的制備方法
用米替福新鹽酸鹽lmol溶于60mol甲醇中，用粉末狀純堿調PH在9 10之間，過濾不溶物，旋蒸母液蒸去甲醇，用30mol丙酮重結晶。得米替福碳酸氫鈉復鹽式9或式10，收率98%以上，其1 %水溶液的PH在9 10之間。
<formula>formula see original document page 9</formula>
式io
5、米替福新銨鹽的制備方法
用米替福新鹽酸鹽lmol溶于60mol甲醇中，用濃氨水調PH在9 10之間，過濾不溶物，旋蒸母液蒸去甲醇溶劑，用30mol丙酮重結晶。得米替福銨鹽式ll，收率98%以上，其1%水溶液的PH在9 10之間。
式ll
權利要求
權利要求1一種新的化合物式1式中R＝CnH2n-1+3n＝1～30M二H，Na，K，Ca，Zn，F(xiàn)e，Mg，Al，Cu，Ag，NR1R2R3R1，R2，R3＝H，CH3，-CH2CH3，-C6H5，-C6H4NH3X＝OH，Cl，SO4，PO4，NO3，CO3，S，ClO4，CH3COO，HCOO，CO2-CO2，CH3CH2COO，OOCCH2COO，C6H5COO，OOCC6H5COO包括式1中由上述R、M和X所代表的基團組合的所有單一的化合物，如實例中的式5、式6、式7、式8、式9、式10等。
2.在實現(xiàn)式1過程中所涉及的中間體<formula>formula see original document page 2</formula>式2<formula>formula see original document page 3</formula>式3
3. 在式l的制備過程中所涉及的溶劑和試劑1) 氯代烴類溶劑二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，最理想的是三氯甲烷。2) 醇類溶劑甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，最理想的醇類溶劑是甲醇或乙醇3) 酮類熔劑丙酮，甲基乙基酮，最理想的是丙酮；4) 堿試劑氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈣，輕質碳酸鈣，碳酸氫鈣，氫氧化鎂，碳酸鎂，碳酸氫鎂，氧化鎂，氫氧化鐵，碳酸鐵，碳酸氫鐵，氫氧化鋅，碳酸鋅，碳酸氫鋅，氫氧化銅，碳酸銅，碳酸氫銅，氫氧化銀，碳酸銀，碳酸氫銀，氫氧化鋇，碳酸鋇，碳酸氫鋇，氫氧化鋁，碳酸鋁，碳酸氫鋁，氨水，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，苯胺，苯二胺。最理想的堿試劑有氫氧化鈉、碳酸鈉，碳酸氫鈉，氨水；5) 酸試劑鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硫氫酸，甲酸、乙酸，丙酸，丙二酸，丁酸，草酸。最理想的試劑有鹽酸，乙酸，甲酸。
4. 在式l的制備過程中所涉及的反應時間1) 在式2的制備過程中，反應1 24小時，最佳反應時間是4 8小時；2) 在式3的制備過程中，反應時間1 24小時，最佳反應時間8 10小時；3) 在式3的制備過程中，反應時間O. 5 4小時，最佳時間是1 2小時。
5. 在式l的制備過程中所涉及的反應溫度1)在式2的制備過程中，反應溫度為-20 +5(TC，最佳反應溫度10 2(TC;2) 在式3的制備過程中，反應溫度為0 6(TC，最佳反應溫度5 25'C;3) 在式4的制備過程中，水解溫度為0 4(TC，最佳水解溫度10 2(TC權利要求6在式l的制備過程中所涉及的PH值1) 、在米替福新的酸式鹽制備過程中PH值控制在1 5之間，最理想在3 4之間。2) 、在米替福新的堿式鹽制備過程中PH值控制在8 11之間，最理想在9 10之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物烷基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽及制備方法。在氯代烴或非極性溶劑中用氯化膽堿、(十六)醇和三氯氧磷反應后，水解直接得到烷基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽酸鹽。烷基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽酸鹽再用不同的堿處理可以得到不同的堿金屬離子鹽。如米替福新鈉鹽。其鈉鹽或其他堿金屬離子鹽，再用不同的酸處理，即可得到不同酸根的烷基膽堿磷酸二酯(米替福新)鹽。本發(fā)明的制備方法反應原料易得，條件溫和，操作簡便，成本低廉，總收率可以高達50％以上。
文檔編號C07F9/09GK101475585SQ200910300100
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權日2009年1月7日
發(fā)明者衛(wèi)永剛 申請人:衛(wèi)永剛