專利名稱：穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素d2和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開總體涉及純化形式的活性維生素D激素。更具體地，本公開涉及特別適于 藥物制劑的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2。
背景技術(shù)：
在1- α位具有羥基的維生素D化合物通常被認(rèn)為是活化的維生素D化合物，它們 的強(qiáng)力活性使得它們在近些年廣受關(guān)注。然而，也已知這些活化的維生素D化合物在化學(xué) 上是不穩(wěn)定的，特別是在暴露于光和氧時，且在較高溫度下儲存穩(wěn)定性差。將活化的維生素 D化合物調(diào)配到藥物制劑中會加劇這些穩(wěn)定性問題。美國專利第6，903，083(2005年6月7日)報(bào)道了通過由甲酸甲酯重結(jié)晶來純化 24-羥基維生素D2和順式-1 α -羥基維生素D2,以及其穩(wěn)定性測試結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本公開一方面提供了驚人地穩(wěn)定的1，25_ 二羥基維生素D2,其特征在于不含甲酸 甲酯，優(yōu)選完全不含甲酸甲酯。本公開的另一方面提供了一種用于結(jié)晶1，25-二羥基維生素D2的有效方法，從而 以相對高產(chǎn)率制備穩(wěn)定化的1，25- 二羥基維生素D2,所述方法包括由丙酮/水混合物結(jié)晶。對于本文所述的組合物和方法，優(yōu)選的特征，如組分、其組成范圍、功能性質(zhì)、替代 物、條件和步驟可選自本文提供的各種實(shí)例。從以下詳細(xì)說明并結(jié)合附圖其它方面和優(yōu)點(diǎn)將對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易 見的。盡管組合物和方法允許有各種形式的實(shí)施方式，但是應(yīng)理解以下說明包括具體實(shí)施 方式，應(yīng)理解本公開是說明性的，且不意在將本發(fā)明限制為本文所述的具體實(shí)施方式
。


為了進(jìn)一步幫助理解本發(fā)明，附上兩個附圖。圖1和圖2描述了與含甲酸甲酯的1，25_ 二羥基維生素D2相比，本文公開的穩(wěn)定 化的1，25- 二羥基維生素D2的加速的穩(wěn)定性測試。
具體實(shí)施例方式穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2的特征為不含甲酸甲酯且具有高純度水平(如 至少97% )。用于制備1，25_ 二羥基維生素D2的方法可包括從丙酮/水混合物中結(jié)晶。除非另有說明，穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2和結(jié)晶方法意在涵蓋包括其它下文所述的可選要素、特征和步驟(包括附圖中所示的那些)中一種或多種的任意組合的實(shí) 施方式。穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2為結(jié)晶的、存儲穩(wěn)定的，且特別適用于現(xiàn)代治療 制劑。研究已經(jīng)表明根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2是驚人地穩(wěn)定的。特 別地，其特征在于熱激(heat challenge)時和長存儲期間分解速率降低。當(dāng)制成藥物劑型 形式如軟明膠膠囊時，根據(jù)本文的穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2將顯示出優(yōu)異的、意想 不到的存儲穩(wěn)定性。以高效液相色譜(HPLC)曲線(AUC)下的總面積計(jì)，穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素 D2具有等于或大于97% (即至少97% )的純度，優(yōu)選至少98%的純度或至少98. 5%的純 度。所述穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2也不含甲酸甲酯。穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素 D2物質(zhì)可選地具有低濃度的1，25- 二羥基前維生素D2 (如，優(yōu)選不大于2. 5 %，不大于1 %， 或不大于0.5% )。現(xiàn)有技術(shù)中教導(dǎo)甲酸甲酯是適用于1，25-二羥基維生素D2和許多其它活性維生 素D化合物的結(jié)晶溶劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)殘留的甲酸甲酯對1，25- 二羥基維生素D2和其前維生素 的穩(wěn)定性有不利影響，隨時間推移導(dǎo)致顯著劣化，即使在極低的殘留甲酸甲酯濃度下并在 受控的存儲條件下(如-20°C和惰性氣氛)也是如此。不希望受限于任何具體理論，但相信 在甚至是極少量水存在下，甲酸甲酯也水解(如在高溫下或隨時間推移)產(chǎn)生甲酸和甲醇。 此外，不希望受限于任何具體理論，但相信甲酸促進(jìn)1，25- 二羥基維生素D2副產(chǎn)物的形成， 這可能是通過25-羥基的質(zhì)子化并隨后脫水引起共軛二烯的形成。因此，另一方面，穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2將可選地進(jìn)一步不含或基本上 不含可產(chǎn)生酸的殘留的溶劑，所述溶劑包括但不限于有機(jī)酸的醇酯和無機(jī)酯的醇酯。非限 定性實(shí)例包括甲酸酯(如甲酸甲酯、甲酸乙酯)；乙酸酯(如乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙 酯、乙酸異戊酯、1，2-乙二醇二乙酸酯、1，2，3-丙三醇三乙酸酯)和乳酸酯(如乳酸乙酯、 乳酸甲酯)。例如，此殘留組分的量優(yōu)選小于1%>0. 5%、1000 111、500 111或100 111。穩(wěn)定 化的1，25-二羥基維生素D2也可選地不含或基本上不含以下的一種或多種鹵化物溶劑、 二甲亞砜、二甲基甲酰胺和酸。例如，此殘留鹵化物溶劑的量優(yōu)選小于1 %、0. 5%、IOOOppm, 500ppm 或 IOOppm0此外可選地，但優(yōu)選地，通過HPLC，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25- 二羥基維生素D2 具有至少97% (或至少98%或至少98. 5%)的純度，0. 5%或更低的殘留溶劑含量，進(jìn)一步 可選地1. 5%或更低的總雜質(zhì)含量，和進(jìn)一步可選地沒有單種雜質(zhì)大于0. 5%。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2在熱激條件下穩(wěn)定。在一個實(shí)施 方式中，1，25- 二羥基維生素D2在60°C下存儲至少24小時，優(yōu)選至少72小時后，純度為至 少約98 %，優(yōu)選至少98. 5 %，如至少99 %。在另一實(shí)施方式中，1，25- 二羥基維生素D2在 60°C下存儲至少24小時后剩余的量優(yōu)選為初始量的至少97. 5%，更優(yōu)選至少99%，如至少 99.9%。在又一實(shí)施方式中，1，25-二羥基維生素D2在601下存儲至少72小時后剩余的 量優(yōu)選為初始量的至少97%，更優(yōu)選至少98. 5%，如至少約99. 5%。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25- 二羥基維生素D2在長期存儲條件下在較長時間段 內(nèi)穩(wěn)定。在一個實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素込在-201和氬 氣下存儲至少3、6、9、12或15個月后具有至少98%，優(yōu)選至少98. 5%，更優(yōu)選至少99%的
6純度。1，25- 二羥基維生素D2在_20°C和氬氣下存儲至少3、6、9、12或15個月后剩余的初 始量百分?jǐn)?shù)的實(shí)施方式和實(shí)施例顯示在表1中。表權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2組合物，特征在于以HPLC分析的總AUC計(jì)純 度為至少97%，且不含甲酸甲酯。
2.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中所述純度為至少 98%，優(yōu)選至少98. 5%0
3.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中以所述1，25- 二 羥基維生素D2的總重量計(jì)，所述1，25-二羥基前維生素D2的量為2. 5%或更低，優(yōu)選1. 0% 或更低，更優(yōu)選0.5%或更低。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，不含酸。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，其中總殘留 溶劑的量為1. 0%或更低，優(yōu)選0. 5%或更低。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，基本不含甲 酸酯溶劑。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，基本不含乙 酸酯溶劑。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，基本不含乳 酸酯的溶劑。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，基本不含醇 酯的溶劑。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，基本不含 鹵化物溶劑、二甲亞砜和二甲基甲酰胺。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，基本不含 在高溫下或時間推移時能產(chǎn)生酸的溶劑。
12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，其中在將 所述組合物在約60°C下存儲至少24小時，優(yōu)選至少72小時后，所述純度為至少98%，優(yōu)選 至少98. 5 %，更優(yōu)選至少99 %。
13.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，其中在將 所述組合物在約60°C下存儲至少24小時，優(yōu)選至少72小時后，所述1，25- 二羥基維生素D2 初始量的至少約97. 5%，優(yōu)選至少99%，更優(yōu)選至少99. 5%被保留。
14.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25-羥基維生素D2組合物，其中在將 所述組合物在約-20°C和氬氣下存儲至少6個月后，所述純度為至少約98%，優(yōu)選至少 98. 5%，更優(yōu)選至少99%。
15.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，其中在將 所述組合物在約-20°C和氬氣下存儲至少6個月后，所述1，25_ 二羥基維生素D2初始量的 至少約97%，優(yōu)選至少98. 5%，更優(yōu)選至少99. 9%被保留。
16.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中在 將所述組合物在約-20°C和氬氣下存儲至少9個月后，所述純度為至少約98 %，優(yōu)選至少 98. 5%，更優(yōu)選至少99%。
17.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，其中在將 所述組合物在約-20°C和氬氣下存儲至少9個月后，所述1，25_ 二羥基維生素D2初始量的至少約94%，優(yōu)選至少97%，更優(yōu)選至少99. 9%被保留。
18.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素仏組合物，其中在 將所述組合物在約-20°C和氬氣下存儲至少12個月后，所述純度為至少約98%，優(yōu)選至少 98. 5%，更優(yōu)選至少99%。
19.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2組合物，其中在將 所述組合物在約_20°C和氬氣下存儲至少12個月后，所述1，25-二羥基維生素仏初始量的 至少約94%，優(yōu)選至少98%，更優(yōu)選至少99. 9%被保留。
20.一種藥物組合物，包括活性組分和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述活性組分為如權(quán)利 要求1 19中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化的1，25_ 二羥基維生素D2。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，所述組合物為片劑。
22.如權(quán)利要求20所述的組合物，所述組合物為軟明膠膠囊。
23.如權(quán)利要求20所述的組合物，所述組合物為非水溶液或非水懸液。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述非水溶液或所述非水懸液包含在小瓶中。
25.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述非水溶液或所述非水懸液包含在安瓿中。
26.如權(quán)利要求20所述的組合物，在單位劑量形式中，具有0.1 y g 25 y g的活性組 分含量。
27.如權(quán)利要求20所述的組合物，包括在油中的有效量的所述穩(wěn)定化的1，25_二羥基 維生素D2溶液，所述溶液容納在軟明膠膠囊中。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述油包括經(jīng)分餾的椰子油。
29.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述油溶液進(jìn)一步包括抗氧化劑。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述抗氧化劑選自由丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯 (BHT)或維生素E組成的組中。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述抗氧化劑為丁羥茴醚(BHA)。
32.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述抗氧化劑為丁羥甲苯(BHT)。
33.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述抗氧化劑為維生素E。
34.如權(quán)利要求20所述的組合物，包括有效量的所述穩(wěn)定化的1，25_二羥基維生素D2 組合物的固體藥物制劑，其中所述固體藥物制劑為片劑、膠囊、顆?；蚍蹌┬问?。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述藥物制劑為片劑形式。
36.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述藥物制劑為膠囊形式。
37.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述藥物制劑為顆粒形式。
38.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述藥物制劑為粉劑形式。
39.一種純化粗制1，25_ 二羥基維生素D2的方法，包括由不含甲酸甲酯的溶劑體系結(jié) 晶的1，25-二羥基維生素D2。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述溶劑體系進(jìn)一步不含以下選自由甲酸酯溶 齊IJ、乙酸酯溶劑、乳酸酯溶劑、醇酯溶劑、鹵化物溶劑、二甲亞砜、二甲基甲酰胺和能產(chǎn)生酸 的溶劑組成的組中的至少一種溶劑。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述溶劑體系不含甲酸酯溶劑、乙酸酯溶劑、乳酸 酯溶劑、醇酯溶劑、鹵化物溶劑、二甲亞砜、二甲基甲酰胺和能產(chǎn)生酸的溶劑。
42.如權(quán)利要求39 41中任一項(xiàng)所述的方法，包括在多步結(jié)晶純化中將所述結(jié)晶作為最后結(jié)晶步驟進(jìn)行。
43.如權(quán)利要求39 42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑體系為丙酮/水的混合物。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述丙酮/水的混合物為HPLC級。
45.如權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述丙酮/水的混合物為40 60體積％的水。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述丙酮/水的混合物為約50體積％的水。
47.如 權(quán)利要求43 46中任一項(xiàng)所述的方法，包括 用HPLC級的丙酮回流粗制1，25- 二羥基維生素D2 ； 濾掉固體；將18. 2兆歐體積的水加入所述丙酮溶液中；且 降低所述溶液的溫度以結(jié)晶1，25-二羥基維生素D2。
48.如權(quán)利要求43 47中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括用丙酮/水溶液洗滌所述結(jié) 晶的1，25-二羥基維生素D2。
49.如權(quán)利要求43 48中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括干燥所述結(jié)晶的1，25-二羥 基維生素D2以去除殘留溶劑。
50.如權(quán)利要求43 49中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在結(jié)晶前用馬來酸酐處理粗 制1，25- 二羥基維生素D2，以經(jīng)由狄爾斯-阿耳德加成反應(yīng)去除可能存在的1，25- 二羥基 維生素込的5，6-反式異構(gòu)體。
全文摘要
本文公開了不含甲酸甲酯的特別適用于藥物制劑的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，1，25-二羥基維生素D2組合物的藥物制劑，和通過用丙酮/水純化粗制1，25-二羥基維生素D2來制備純化的組合物的方法。所述穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2的特征在于在熱激和延長的存儲期間分解速率降低，并在制成藥物劑型形式如軟明膠膠囊時，呈現(xiàn)出優(yōu)異的存儲穩(wěn)定性。
文檔編號C07C401/00GK101998949SQ200980112429
公開日2011年3月30日 申請日期2009年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者烏達(dá)·薩哈 申請人:賽特克羅公司