一種(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成中間體制備技術領域，具體涉及到一種(S)-N-B〇C-3-羥基哌 啶的合成方法。
【背景技術】
[0002] 哌啶衍生物在抗菌、抗腫瘤、治療病毒感染等領域一直扮演著重要的角色，而N-Boc-3-羥基哌啶是其中非常重要的具有手性結構的中間體，在醫(yī)藥行業(yè)具有廣泛的用途。
[0003]化學法主要包含以下幾個途徑：
[0004]路線1以L-蘋果酸、L-Glu或L-Asp等天然手性酸為原料，經縮合、還原等多步反應， 工序復雜，且手性起始原料及還原試劑價格昂貴，難以工業(yè)放大。
[0005]路線2以消旋的3-羥基哌啶為原料，經(2S，3S) -N- (4-氯苯基)-2，3-二羥基丁酰胺 酸、L-樟腦磺酸等拆分后，通過重結晶獲得手性醇；例如在已經公開的中國專利文獻 CN104557674A中公開了一種(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，該方法是將3-羥基哌啶同 L-樟腦磺酸銨進行氨置換;3-羥基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚體系中拆分制備(S)-3-羥基 哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽；（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽在氨水的催化下轉化成（S)-N-Boc-3-羥基哌啶;其合成路線如下：
[0007]路線3以易得的3-羥基吡啶為原料與溴化芐反應得到N-芐基-3-羥基吡啶季銨鹽， 隨后硼氫化鈉還原制得消旋N-芐基-3-羥基哌啶。然后在氫氣保護和鈀碳催化下，其與二碳 酸而叔丁酯反應制得消旋的N-Boc-3-羥基哌啶，最后用D-酒石酸衍生物進行拆分得到（S)-N-Boc-3-羥基哌啶;其反應路線為：
[0008]
[0009] 化學拆分法相對簡便，業(yè)已實現（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的工業(yè)化生產，但由于拆 分收率低，且拆分劑價格較貴，導致產品成本相對較高。為此，需對化學拆分進行工藝優(yōu)化 以降低生產成本，而拆分劑的有效回收套用、拆分母液的綜合利用是當前可以完善改進的 兩個方向。
[0010] 為了解決現有技術中的上述不足，本發(fā)明提出了一種新的解決方案。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的合成方法。
[0012] 為達上述目的，本發(fā)明的一個實施例中提供了一種(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的合成 方法，包括以下步驟：
[0013] (1 )、將3-羥基吡啶氫化得到3-羥基哌啶；
[0014] (2 )、將3-羥基哌啶和拆分劑D-焦谷氨酸在乙醇溶液中加熱回流，冷卻析出固體， 得到(S) -3-羥基哌啶D-焦谷氨酸鹽；
[0015] (3)將(S)-3_羥基哌啶D-焦谷氨酸鹽在堿性條件下加入二碳酸二叔丁酯，反應結 束后經過精制得到(S)-N-Boc-3-羥基哌啶。
[0016] 具體的合成路線為：
[00171
[0018]本發(fā)明中的簡稱分別為：
[0019] 化合物1:3-羥基吡啶；
[0020] 化合物2:3-羥基哌啶；
[0021]化合物3:D-焦谷氨酸；
[0022]化合物4: (S)-3_羥基哌啶D-焦谷氨酸鹽；
[0023] 化合物5: (S)-N-Boc_3-羥基哌啶。
[0024] 優(yōu)選的，步驟(1)的反應過程為:將3-羥基吡啶在銠碳催化劑作用下于氫壓4MPa~ 6MPa、溫度80°C~100°C的條件下反應32h~60h，反應完畢后冷卻過濾，濾液減壓蒸餾得到 3-羥基哌啶。
[0025]優(yōu)選的，步驟(2)的具體過程為3-羥基哌啶和D-焦谷氨酸在95%乙醇中加熱至回 流，冷卻析出固體，繼續(xù)冷卻至_5°C，抽濾，冰水洗，得到3-羥基哌啶D-焦谷氨酸鹽。
[0026] 優(yōu)選的，步驟(2)中3-羥基哌啶和D-焦谷氨酸的摩爾比為1:0.5~0.8;更優(yōu)選的， 步驟(2)中3-羥基哌啶和D-焦谷氨酸的摩爾比為1:0.55~0.6。
[0027] 優(yōu)選的，銠碳催化劑的用量為3-羥基吡啶質量的0.5%~2%。
[0028] 優(yōu)選的，步驟(3)中（S)-3_羥基哌啶D-焦谷氨酸鹽與二碳酸二叔丁酯的反應溫度 為20°C~30°C，反應時間為3h~6h。
[0029] 優(yōu)選的，步驟(3)中的精制過程包括萃取、干燥、濃縮和重結晶。
[0030] 優(yōu)選的，萃取過程的萃取劑為乙酸乙酯。
[0031] 綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0032]本發(fā)明通過優(yōu)化(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的合成路線，采用低成本、可回收的拆分 劑來降低生產成本，保證產品純度的同時提高收率。
【具體實施方式】
[0033] 實施例1
[0034]化合物2(3-羥基哌啶）的合成：
[0035] 于高壓釜中加入化合物1 (100kg)、5 %銠碳（1kg)和水100L，在氫壓5MPa，90°C條件 下反應48h。冷卻至室溫，排空氫氣，過濾，回收銠碳催化劑。濾液減壓除水，剩余物繼續(xù)減壓 蒸餾，收集67-69°C/26.6Pa，冷卻后固化得白色固體2(3-羥基哌啶）102kg，收率96.3%。
[0036] 化合物4( (S)-N-Boc-3-羥基哌啶焦谷氨酸鹽)的合成：
[0037] 將化合物2(400kg)和化合物3D-焦谷氨酸（225kg)加入95%乙醇500L中，加熱回 流，冷卻至-5°C，靜置lh，過濾，濾餅用冰水洗，烘干得白色固體（（S)-3-羥基哌啶焦谷氨酸 鹽）344kg，收率為55% (對于化合物2計算）。用溶劑重結晶1次可得到合格的手性化合物4 ((S)-3-羥基哌啶D-焦谷氨酸鹽）。
[0038] 化合物5((S)-N-Boc_3-羥基哌啶）的合成：
[0039] 將200kg化合物4((S)-N-Boc-3-羥基哌啶焦谷氨酸鹽）投入反應釜中，加入500L 水，氫氧化鈉80kg，室溫下分批加入518kg二碳酸二叔丁酯(B0C)，加完后繼續(xù)反應4h，加入 乙酸乙酯300L，水相用乙酸乙酯萃?。?00LX2).合并有機相，減壓濃縮，得化合物3((S)-N-Boc-3-羥基哌啶)376kg，收率95%。水相用20%的鹽酸調酸，抽濾回收拆分劑。
[0040] 實施例2
[0041]化合物2(3-羥基哌啶）的合成：
[0042] 于高壓釜中加入化合物l(110kg)、5%銠碳（lkg)和水100L，在氫壓6MPa，85°C條件 下反應5h。冷卻至室溫，排空氫氣，過濾，回收銠碳催化劑。濾液減壓除水，剩余物繼續(xù)減壓 蒸餾，收集67-69°C/26.6Pa，冷卻后固化得白色固體2(3-羥基哌啶）107kg，收率96.8%。
[0043] 化合物4( (S)-N-Boc-3-羥基哌啶焦谷氨酸鹽)的合成：
[0044] 將化合物2(400kg)和化合物3D-焦谷氨酸（225kg)加入95%乙醇500L中，加熱回 流，冷卻至-5°C，靜置1.5h，過濾，濾餅用冰水洗，烘干得白色固體（（S)-3-羥基哌啶焦谷氨 酸鹽)344kg，收率為55% (對于化合物2計算）。用溶劑重結晶1次可得到合格的手性化合物4 ((S)-N-Boc-3-羥基哌啶焦谷氨酸鹽）。
[0045] 化合物5( (S)-N-Boc_3-羥基哌啶）的合成：