專利名稱：用于保護胍基和氨基基團的吲哚磺?；Ｗo性基團的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這樣的化合物，其能夠用于保護含有至少一種胍基部分和/或至少 一個氨基基團的有機化合物。本發(fā)明另外涉及這些化合物的制備方法和它們作為保護劑 的用途。本發(fā)明還涉及用于保護反應(yīng)的方法和涉及其保護的化合物。
背景技術(shù)：
胍基部分合適的保護仍然是化學(xué)中一個未解決的問題，這歸因于已知的保護性 基團的難以除去。這特別適用于縮氨酸化學(xué)，因為帶有胍基部分的天然氨基酸精氨酸 對于多種藥物的制備來說非常重要。在偶聯(lián)反應(yīng)過程中，必需對精氨酸進行胍基保護， 來避免潛在的?；?，和隨后的脫胍化，以及因此導(dǎo)致形成的不期望的鳥氨酸和S-內(nèi)酰胺。
取決于偶聯(lián)的策略，用于精氨酸的最普遍使用的保護性基團是對甲苯磺酰 (Tos), 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰(Pmc)和2，2，4，6，7-五甲基二 氫苯并呋喃-5-磺酰(Pbf)。但是，這些保護性基團具有過高的酸穩(wěn)定性，因此需要苛刻 的除去條件和更長的除去時間。所以，已知的胍基保護性基團傾向于在它們除去時形成 副產(chǎn)物。具體的問題是它們在帶有多個精氨酸殘基的縮氨酸中的裂解或者在含有色氨酸 的縮氨酸中的裂解。Carpino等人Cetrahedron Lettersl993，第；34卷第49期，7擬9_7832) 比較了在用于精氨酸側(cè)鏈保護時的Pbf保護性基團與Pmc保護性基團。
W001/57045公開了三環(huán)磺胺，其是經(jīng)由苯并呋喃_，苯并噻吩-和吲哚-中間 體來獲得的。
Lowe等人描述了雜環(huán)磺酰脲的合成，其例如包含吲哚部分(J.Heterocyclic Chem.，1996，33，763—766)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目標是提供一種化合物，其易于保護有機化合物的胍基部分，并 且其能夠容易的除去。
上述目標是通過權(quán)利要求1的化合物來實現(xiàn)的，該化合物可以通過權(quán)利要求5的 方法來制備，并且其根據(jù)權(quán)利要求9用于權(quán)利要求12的保護方法中，來提供權(quán)利要求16 的化合物。
在一方面，本發(fā)明涉及一種式(II)的化合物
其中R1是氫、CV6烷基、CV6烷氧基或者CV6烷基硫；R2是CV6烷基、CV6烷 氧基或者CV6烷基硫；或者R1和R2—起形成式-(CH2)n-的部分，其中η是3-5的整數(shù)； R3是氫、鹵素、CV6烷基、CV6烷氧基、CV6烷基硫、苯基或者芐基；和X是氯或者溴。
這里和下面，術(shù)語"CVn烷基”被理解為表示任何的含有l(wèi)-n個碳原子的線性或 者支化的烷基基團。例如術(shù)語“cv6烷基”包含基團例如甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，新戊基0，2-二甲基丙 基)，己基，異己基G-甲基戊基)等等。
因此，術(shù)語"CVn烷氧基”表示這樣的基團，其由上述的CVn烷基基團和通過單 個共價鍵連接的氧原子組成。
以同樣的方式，術(shù)語"CV6烷基硫”表示這樣的基團，其由上述的(^_6烷基基團 和通過單個共價鍵連接的硫原子組成。
這里和下面，術(shù)語“鹵素”表示氟，氯，溴和碘。
有利的，本發(fā)明涉及式(II)的化合物，其中R1，R2，R3和X定義同上，其不包 括1-甲基吲哚-3-磺酰氯。
在一種優(yōu)選的實施方案中，R1和R2獨立的是CV4烷基、CV4烷氧基或者CV4烷 基硫；R3是氫或者鹵素；和X是氯或者溴。
在一種具體的實施方案中，R1和R2 二者都是甲基；R3是氫；和X是氯，該化 合物是1，2-二甲基吲哚-3-磺酰氯。為了方便起見，該化合物將縮寫為MIS-CI。
在本發(fā)明的另一方面，式(II)的化合物是通過這樣一種方法制備的，該方法包含步驟將式⑴的化合物或者其鹽與草酰氯或者草酰溴進行反應(yīng)
權(quán)利要求
1. 一種式(II)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其不包括1-甲基吲哚-3-磺酰氯。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立的是CV4烷基、CV4烷氧基或者CV4烷基 硫；R3是氫或者鹵素；和X是氯或者溴。
4.權(quán)利要求1或者3的化合物，其中R1和R2是甲基；R3是氫；和X是氯。
5.—種制備式(II)的化合物的方法，其包含步驟將式⑴的化合物或者其鹽與草酰 氯或者草酰溴進行反應(yīng)
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1和R2獨立的是CV4烷基，CV4烷氧基或者CV4烷基 硫，和R3是氫或者鹵素。
7.權(quán)利要求5或者6的方法，其中R1和R2是甲基，R3是氫。
8.權(quán)利要求5-7中任何一個的方法，其中該反應(yīng)是用式⑴化合物的吡啶鹽來進行的。
9.權(quán)利要求1所述的式(II)的化合物的用途，其作為保護劑，用于保護含有至少一種 胍基部分和/或至少一個氨基基團的有機化合物。
10.權(quán)利要求9的用途，其中該有機化合物是任選的樹脂負載的縮氨酸化合物，其是 任選的側(cè)鏈保護的和/或在自由端保護的；R1和R2獨立的是CV4烷基，CV4烷氧基或者 CV4烷基硫，和R3是氫或者鹵素。
11.權(quán)利要求9的用途，其中該胍基部分是精氨酸或者高精氨酸殘基的一部分。
12.—種保護有機化合物的方法，該化合物包含至少一種胍基部分和/或至少一個氨 基基團，該方法包含步驟將所述的化合物與式(II)的化合物反應(yīng)，其中R1，R2，R3和 X定義同權(quán)利要求1，因此提供了這樣一種化合物，其包含式(III)的至少一部分，
13.權(quán)利要求12的方法，其中R1和R2獨立的是CV4烷基，CV4烷氧基或者CV4烷基 硫，R3是氫或者鹵素。
14.權(quán)利要求12或者13的方法，其中R1和R2是甲基，R3是氫，X是氯。
15.權(quán)利要求12-14中任何一個的方法，其中該有機化合物是任選的樹脂負載的縮氨 酸化合物，其是任選的側(cè)鏈保護的和/或在自由端保護的。
16.一種有機化合物，其包含式(IV)的至少一部分
17.權(quán)利要求16的化合物，其中該有機化合物是任選的樹脂負載的縮氨酸化合物，其 是任選的側(cè)鏈保護的和/或在自由端保護的。(III),其中R1、R2和R3定義如上，m是0或者1。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲哚磺酰基鹵化物，其能夠用于保護含有至少一種胍基部分和/或至少一個氨基基團的有機化合物。本發(fā)明另外涉及它們的制備方法和它們作為保護劑的用途。本發(fā)明還涉及用于保護反應(yīng)的方法和涉及其保護的化合物。
文檔編號C07D209/30GK102026971SQ200980118481
公開日2011年4月20日 申請日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者梅賽德斯·阿爾瓦雷斯·多明戈, 費爾南多·阿爾貝利西歐, 阿爾韋特·伊西德羅·略韋特, 馬蒂厄·吉羅 申請人:隆薩有限公司