專利名稱：用于治療視網(wǎng)膜和黃斑疾病的新型釋放no的甾類化合物的制作方法
用于治療視網(wǎng)膜和黃斑疾病的新型釋放NO的留類化合物本發(fā)明涉及留類化合物的硝基氧基衍生物、它們的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物及使用這些化合物和組合物來治療眼的疾病(特別是糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性及其他視網(wǎng)膜和黃斑的疾病)的方法。視網(wǎng)膜為眼睛對光敏感的部分。黃斑是視網(wǎng)膜中使我們能閱讀和識別臉部的區(qū)域。黃斑的疾病，例如年齡相關(guān)的黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫，為失明的主要原因。為了抗擊這些疾病，已經(jīng)研究了多種藥物用于失明疾病的效果。目前，通過外科程序例如玻璃體內(nèi)(intravitreal)或眶周注射，或者通過系統(tǒng)途徑將這些藥物遞送至黃斑和視網(wǎng)膜。外科的方法通常需要重復注射且可能導致嚴重的眼的并發(fā)癥，包括眼內(nèi)炎、 視網(wǎng)膜脫離和玻璃體出血。同樣地，系統(tǒng)給藥伴隨多種潛在的系統(tǒng)副作用且難以將治療水平的藥物遞送至視網(wǎng)膜。最近，已有多篇報道關(guān)于玻璃體內(nèi)的曲安奈德(triamcinolone acetonide)用于治療難以用激光治療的彌散的黃斑水腫的效力。然而玻璃體內(nèi)的曲安西龍 (triamcinolone)注射伴隨多種眼的并發(fā)癥。玻璃體內(nèi)的曲安西龍治療的并發(fā)癥包括甾類化合物引起的眼內(nèi)壓的升高、引發(fā)白內(nèi)障、術(shù)后感染和非感染性眼內(nèi)炎和假眼內(nèi)炎。在目前的化學治療中，留類化合物和碳酸酐酶抑制劑因顯著的功效被用于癥狀治療，但是它們的效力是不確定的且它們的長時間給予導致副作用(例如白內(nèi)障、甾類化合物引起的眼內(nèi)壓的升高、青光眼和感染)的發(fā)生，因此在這些情況下在慢性疾病例如糖尿病中難以持續(xù)使用這些藥物。EP 0929565公開了通式B-X1-NO2的化合物，其中B包含留類殘基，特別是氫化可的松，且&為二價連接橋，其為芐基環(huán)、烷基鏈或醚。此種化合物可用于治療眼的疾病。EP 1475386公開了式A-B-C-NO2的化合物，其中A包含甾類殘基且B-C為二價連接橋，其包含抗氧化殘基。此種化合物可用于治療氧化應激和/或內(nèi)皮功能障礙。在公開的化合物中，抗氧化劑連接體通過羧基連接至留類化合物的21-0H形成酯鍵。WO 03/64443公開了通式B-X1-NO2的化合物，其中B包含甾類殘基且\為二價連接橋，其為芐基環(huán)或雜環(huán)連接體。此種化合物可用于治療眼的疾病。WO 07/025632公開了式R-Z-X-ONO2的化合物，其中R-X包含曲安奈德、戊酸倍他米松或乙基碳酸潑尼松龍殘基且^C1為二價連接橋，其為芳環(huán)、烷基鏈、醚、阿魏酸、香草酸或雜環(huán)。此種化合物可用于治療皮膚或粘膜疾病且特別是治療特應性皮炎、接觸性皮炎和銀屑病。F. Galassi 等· Br J Ophthalmology 2006，90，1414-1419 公開了地塞米松 21-[(4_硝基氧基甲基)]苯甲酸酯在兔的皮質(zhì)留類引起的青光眼的實驗模型中的作用。將釋放NO的地塞米松每天局部給予兩次，結(jié)果顯示該化合物可預防可能由皮質(zhì)留類局部治療引起的眼內(nèi)壓增加、眼球后循環(huán)減弱和睫狀體形態(tài)改變。EP 1336602—般性地公開了硝酸酯前藥(其包括甾類化合物的硝酸酯前藥)及它們用于預防和治療肌骨骼的、皮膚的、呼吸的、胃腸的、生殖泌尿的和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性的、局部缺血的、退化的及增生的疾病的用途。EP 1336602表明這些化合物的經(jīng)生物膜被動擴散的吸收慢于已知的硝酸酯血管舒張藥的吸收。WO 97/34871公開了具有至少直接或間接連接至甾類部分的位置11和/或21的亞硝基和/或硝酸酯基的亞硝化的(nitrosated)或亞硝?；?nitrosylated)留類化合物。此種化合物可用于預防或治療呼吸疾病。本發(fā)明的一個目的是提供用于治療炎性疾病的留類化合物的硝基氧基衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供用于預防或治療眼的疾病(特別是糖尿病性黃斑變性、 糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)的黃斑變性及其他視網(wǎng)膜和黃斑的疾病)的留類化合物的硝基氧基衍生物。本發(fā)明的一個方面，這些化合物的一種或多種減少了與留類化合物的標準治療關(guān)聯(lián)的副作用。在另一實施方案中，這些化合物的一種或多種與當前的標準治療相比具有提高的藥理學活性。本發(fā)明的一個目的是通式(I)的化合物及其藥學可接受鹽或其立體異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學可接受鹽或其立體異構(gòu)體
其中R1為CH3或0H，&為F或Cl且民為H或F，條件為 -當R1為CH3時R3為H， -當R1為OH時&為F ；當R1為CH3時，該CH3在β位置連接至碳原子16， 當R1為OH時，該OH在α位置連接至碳原子16 ； R5為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基； &為H或直鏈或支鏈C1-C4烷基； R4為-H或R4選自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y(F)-(Z)-Y(G) 自中選D 其R1R1
R3為-H、-CH3、異丙基、異丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、芐基； R4為-H、-CH3、異丙基、異丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、芐基； Z為-C (0)或-C (0) -X，，，其中X”為0、S或NR12，其中R12為H或C1-C4烷基； Y選自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8其中R7為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基； &為H或直鏈或支鏈C1-C4烷基；R9和Rltl每次出現(xiàn)獨立地為H或直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基； ο和r為1至6的整數(shù)； P和s為1至6的整數(shù)； q為0至6的整數(shù)； t為0至6的整數(shù)；X為0、S或NR11其中R11為H或C「C4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為-H。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為在β位置連接至碳原子16的CH3,R2 為 F，R3 為 H，&為!1或013。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 R4為(F)-(Z)-Y, 其中Z 為-C(O)或-C(O)-X”，其中 X” 為 0， Y選自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8其中R7為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基， & 為 H 或-CH3,R9和Rltl每次出現(xiàn)獨立地為H或-CH3, ο和r為1至4的整數(shù)， P和s為1至4， q為 至4， t為 或1。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為在β位置連接至碳原子16的CH3, R2為F且R3為H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中 R4選自
其中 Y選自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR9R10) t_CH (ONO2) R8其中R7為直鏈C1-Cltl亞烷基； & 為 H 或-CH3 ；R9和Rltl每次出現(xiàn)獨立地為H或-CH3 ； ο和r為1至4的整數(shù)， P和s為1至4， q為 至4， t為 或1， X為0。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1為在β位置連接至碳原子16的CH3, R2為F且R3為H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中 R4選自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y 其中Y選自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8 其中R7為直鏈C1-Cltl亞烷基； & 為 H 或-CH3 ；R9和Rltl每次出現(xiàn)獨立地為H或-CH3 ； t為 或1。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中 Rla為
Rlb)為-C(O)-CH2-, R3 為 H 或-CH3, R4 為-H 或-CH3。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為在β位置連接至碳原子16的CH3, R2為F且R3為H。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自如下

(82) 。
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用作藥物。
13.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，所述化合物用于治療炎性疾病。
14.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，所述化合物用于治療眼的疾病。
15.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，所述化合物用于治療糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性及其他視網(wǎng)膜和黃斑的疾病。
16.一種藥物組合物，所述組合物以適合玻璃體內(nèi)或眶周給藥的形式包含藥學有效量的至少權(quán)利要求1中的化合物和眼可接受的賦形劑。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，所述組合物用于治療炎性疾病。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，所述組合物用于治療眼的疾病。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，所述組合物用于治療糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性及其他視網(wǎng)膜和黃斑的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學可接受鹽或其立體異構(gòu)體(式1)。該化合物用于治療糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性及其他視網(wǎng)膜和黃斑的疾病。
文檔編號C07J7/00GK102186873SQ200980139352
公開日2011年9月14日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者F·貝內(nèi)迪尼, R·斯蒂爾, V·奇羅利, E·翁吉尼, S·比翁迪 申請人:尼科克斯公司