專利名稱：用于治療疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物的制作方法
用于治療疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物本發(fā)明涉及(吡咯烷-2-基)苯基衍生物、包含它們的藥物組合物和這些(吡咯烷-2-基)苯基衍生物在治療慢性神經(jīng)性疼痛中的應(yīng)用。神經(jīng)性疼痛或在神經(jīng)損傷之后的自發(fā)性疼痛和異常敏感性通常源自跌打損傷、感染或疾病、或外科手術(shù)，且可以在最初的損傷已經(jīng)痊愈后持續(xù)很久。對于許多人而言，目前的治療選擇是有限的或不適當(dāng)?shù)摹CN通道是稱作Ih、If或Itl的電流的分子底物。超極化-激活的環(huán)核苷酸門控的(HCN)通道也稱作起搏點通道，首先在心臟起搏細胞中鑒別出來(Di Francesco, 1993 Annu Rev Physiol. 55 :455-472)，還已經(jīng)在多種周邊和中樞神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)(例如Notomi & Shigemoto 2004J. Comp. Neurol. 471 :241-276)。這些通道被超極化緩慢地激活，以產(chǎn)生去極化內(nèi)向電流(在心臟細胞中稱作If，在神經(jīng)元中稱作Ih)，且是鈉和鉀離子可透過的。在包括丘腦、杏仁核、脊髓和主要感覺神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理區(qū)中存在4個HCN通道亞型。所有4個亞基可能存在于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中，HCm具有最高表達水平，這與從DRG記錄的Ih電流的激活動力學(xué)相一致(Tu等人，J Neurosci. Res. 200476 :713-722)。已經(jīng)在參與傷害感受的神經(jīng)系統(tǒng)的多個區(qū)域的神經(jīng)元中檢測出Ih電流，包括脊髓的膠狀質(zhì)、背根神經(jīng)節(jié)、杏仁核、扣帶回皮質(zhì)和丘腦。Ih電流似乎由中等/大DRG偏好表達，且可能在大多數(shù)C-型(小)DRG的somata中缺失(Scroggs等人，J Neurophysiol. 71 271-279 ；Tu等人，JNeurosci. Res. 200476 :713-722)。此外，已經(jīng)報道，大鼠中的神經(jīng)損傷 (Chung模型)會增加大DRG中的Ih電流密度，并在連接的神經(jīng)中造成起搏點_驅(qū)動的自發(fā)性動作電位。ZD 7觀8(—種Ih通道阻滯劑)會降低A-β和A-δ纖維中異位放電的點火頻率，且不造成傳導(dǎo)阻滯(Lee等人2005J Pain 417-424) 0Ih阻滯劑ZD 7288在神經(jīng)性疼痛模型中的腹膜內(nèi)施用，會劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)機械的異常性疼痛(Chung/von Frey ;Chaplan，等人 2003JNeurosci. 23 :1169-1178)。ZD 7288 在炎性疼痛的大鼠CFA模型中也會抑制異常性疼痛，并在大鼠輕度熱傷模型中阻滯自發(fā)性疼痛。另一個研究組已經(jīng)報道，在大鼠手術(shù)后4h JfZD 7288局部施用于坐骨神經(jīng)，會減弱 Brennan 模型中的機械的異常性疼痛(Dalle & Eisenach 2005Reg. Anesth.和 Pain Med 243-248)。有人假設(shè)，在慢性疼痛病癥期間，由于炎癥后的外周致敏，初級傳入變成超應(yīng)激的，且在神經(jīng)損傷部位的離子通道表達的變化與神經(jīng)病有關(guān)。ZD 7觀8_誘導(dǎo)的Ih抑制會降低神經(jīng)損傷的有髓的DRG中的自發(fā)活性Wagi等人，2000Proc 9th World Congress on Pain 109-117)，從而減少有關(guān)的疼痛。電流臨床前數(shù)據(jù)表明，Ih通道阻滯劑可以用于治療慢性神經(jīng)性疼痛。因而需要可用于治療由Ih-通道介導(dǎo)的疼痛狀態(tài)的化合物。為此，本發(fā)明提供了具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
權(quán)利要求
1.具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中隊是鹵代(Ch)烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中R2、R3、R4和&是H。
4.如權(quán)利要求3所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中&是H或F。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中立體化學(xué)是 S-立體異構(gòu)體的立體化學(xué)。
6.如權(quán)利要求1所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，它選自 2- (2- ((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；2- (2- ((R)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；2- (5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；6- (2- (3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-氮雜螺[2. 4]庚烷；2- (5-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；2- (2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；2- (4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；2- (5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；2- (2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；2- (4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；2- (5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，用于治療中的應(yīng)用。
8.—種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的輔劑混合的如權(quán)利要求1-6中任一項所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物。
9.如在權(quán)利要求1中所定義的式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療由Ih通道的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的疼痛，優(yōu)選神經(jīng)病性或炎性疼痛。
10.一種治療由Ih通道的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的疼痛，諸如神經(jīng)病性或炎性疼痛的方法，其中給有此需要的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物。
11.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物用于治療疼痛，諸如神經(jīng)病性或炎性疼痛的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，用于治療由Ih通道的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的疼痛，諸如神經(jīng)病性或炎性疼痛的方法中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物式I其中R1是(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵代(C1-4)烷氧基；R2是H、(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基或鹵素；R3是H、(C1-4)烷基或鹵代(C1-4)烷基；R4是H、(C1-4)烷基或鹵代(C1-4)烷基；R5是H、(C1-4)烷基或鹵代(C1-4)烷基；或R4和R5當(dāng)連接到同一個碳原子上時，可以與所述碳原子一起形成螺(C3-6)環(huán)烷基，其任選地被鹵素取代；R6是H、(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽，還涉及包含它們的藥物組合物以及這些(吡咯烷-2-基)苯基衍生物用于治療疼痛、諸如神經(jīng)性疼痛或炎性疼痛的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/10GK102203077SQ200980143666
公開日2011年9月28日 申請日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月4日
發(fā)明者A·D·米斯特里, J·K·F·麥克里恩, R·帕林, S·J·A·格羅夫 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司