專利名稱：芬戈莫德的鹽的制作方法
芬戈莫德的鹽本發(fā)明涉及化合物FTY720的鹽如結(jié)晶鹽及其用途。2-氨基-2-[244-C2_2Q-烷基-苯基)乙基]丙烷_1，3_ 二醇化合物在 EP-A-0627406中有公開，該文獻(xiàn)的相關(guān)公開內(nèi)容引入本文作為參考。根據(jù)所觀察到的活性， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物可用作免疫抑制劑。因此，所述化合物可用于治療或預(yù)防各種自身免疫病癥，包括多發(fā)性硬化。該類別中的具體化合物有FTY720 (2-氨基-2- [2- (4-辛基苯基) 乙基]丙烷-1，3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游離堿或鹽酸鹽的形式獲得。 FTY720的結(jié)構(gòu)如下所示
OH根據(jù)本發(fā)明，提供了 FTY720的結(jié)晶鹽，其中所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽，所述鹽任選是結(jié)晶狀的。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽和丙二酸
Τττ . ο在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽和丙二酸鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是酒石酸鹽。在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的酒石酸鹽約3. 1,19. 3,21. 7,9. 6、17. 2、 6.4、22.6和20.8度θ )。在所述2-θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度3. 1 (強(qiáng))、 19. 3 (弱)、21· 7 (弱)、9· 6 (弱)、17. 2 (弱)、6· 4 (弱)、22· 6 (弱)和 20. 8 (弱)。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是以基本上與

圖1所示衍射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的酒石酸鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是乳酸鹽。在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的乳酸鹽4. 3,8. 7,20. 8、13. 1,10. 3、18. 8、 8. 1、21.6、21.9和19.6度θ )。在所述2-θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度4.3(強(qiáng))、 8. 7(中等)、20· 8(中等)、13· 1(中等)、10· 3(弱)、18· 8(弱)、8· 1(弱)、21· 6(弱)、 21. 9(弱)和19. 6(弱)。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是以基本上與圖2所示衍射圖相符的χ-射線粉末衍射圖表征的乳酸鹽。 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。 在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述 2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的苯甲酸鹽3. 7,7. 5、18. 7、19. 8、15. 2、19. 4、 19.9、6.0和21.9度0-Θ)。在所述2-θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度3. 7 (強(qiáng))、7. 5 (中等)、18. 7 (弱)、19. 8 (弱)、15. 2 (弱)、19. 4 (弱)、19. 9 (弱)、6· 0 (弱)和
21.9(弱)。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是以基本上與圖3所示衍射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的苯甲酸鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是琥珀酸鹽。在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述 2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的琥珀酸鹽3. 2、19. 8,20. 7,23. 3,26. 2,9. 8、 19. 4,24. 5,33. 4,26. 6和22. 6度θ )。在所述2- θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度
3.2 (強(qiáng))、19. 8 (中等)、20· 7 (弱)、23· 3 (弱)、26· 2 (弱)、9· 8 (弱)、19. 4 (弱)、24· 5 (弱)、 33. 4 (弱)、26. 6 (弱)和22. 6 (弱)。在一具體的實(shí)施方案中，所述鹽是以基本上與圖4所示衍射圖相符的χ-射線粉末衍射圖表征的琥珀酸鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是丙二酸鹽。在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述 2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的丙二酸鹽2. 5、5. 2、8. 0、16. 2、17. 0、20. 4度 (2- θ ) 0在所述2-θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度2. 5(強(qiáng))、5. 2(弱)、8. 0(弱)、 16. 2 (弱)、17. 0 (弱)、20. 4 (弱)。在一具體的實(shí)施方案中，提供了以基本上與圖5所示衍射圖相符的χ-射線粉末衍射圖表征的丙二酸鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是乙酸鹽。在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的乙酸鹽4. 8,8. 4、10. 1,11. 5、15. 2、17. 7、
19.3、20. 1、21.5、21.9、M. 0、25. 4度0-Θ)。在所述2-θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度4.8(強(qiáng))、8.4(弱)、10· 1(中等)、11.5(弱)、15.2(中等)、17.7(弱)、19.3(弱)、
20.1 (弱)、21· 5 (弱)、21· 9 (弱)、24· 0 (弱)、25· 4 (中等)、30· 8 (弱)。在一具體的實(shí)施方案中，提供了以基本上與圖6所示衍射圖相符的X-射線粉末衍射圖表征的乙酸鹽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述鹽是丙酸鹽。在一特定的實(shí)施方案中，所述鹽是以在至少兩個、優(yōu)選至少四個、更優(yōu)選所有下述2- θ值處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的丙酸鹽4. 8,8. 4,9. 8、14. 7、16. 8、17. 6、 19. 7、20. 2、22.6、24.8、四.8度0-Θ)。在所述2-θ值處的峰可以具有下述相對強(qiáng)度
4.8 (強(qiáng))、8· 4 (弱)、9· 8 (中等)、14. 7 (弱)、16. 8 (弱)、17. 6 (弱)、19. 7 (弱)、20· 2 (弱)、
22.6 (弱)、24. 8 (弱)、29. 8 (弱)。在一具體的實(shí)施方案中，提供了以基本上與圖7所示衍射圖相符的χ-射線粉末衍射圖表征的丙酸鹽。與FTY720的游離堿或鹽酸鹽形式相比，本發(fā)明的各種鹽形式可以有利地具有一種或多種希望的性質(zhì)。例如，所述鹽可以比游離堿更穩(wěn)定和具有更好的品質(zhì)，特別是在儲存和分配期間。另外，所述鹽在水中可以具有高的解離度，因此具有顯著改善的水溶性。本發(fā)明的鹽還可以是有利的，因?yàn)樗鼈冿@示出沒有可測量的吸水率或水損失。結(jié)晶形式可以以X-射線粉末衍射光譜的主要峰來表征，如本文實(shí)施例中所說明的那樣。結(jié)晶形式就它們的熱力學(xué)穩(wěn)定性、它們的物理參數(shù)方面如紅外光譜法(IR)中的吸收圖或示差掃描量熱法(DSC)中的相轉(zhuǎn)變信號也可以是不同的。本發(fā)明的鹽優(yōu)選是基本上純的結(jié)晶形式。如本文所用的術(shù)語“基本上純”涉及例如通過χ-射線粉末衍射、拉曼光譜法或頂光譜法測定的多晶型純度高于90 %、更優(yōu)選95 %、更優(yōu)選96 %、更優(yōu)選97 %、更優(yōu)選98 %、更優(yōu)選99 %的結(jié)晶形式。本發(fā)明的鹽可以是溶劑合物包括水合物的形式，并且可以呈現(xiàn)多晶現(xiàn)象。本發(fā)明的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法由游離堿合成。通常，這類鹽可以通過使 FTY720的游離堿形式與適當(dāng)?shù)乃嵩谒蛴袡C(jī)溶劑或二者的混合物中反應(yīng)來制得。在很多情況下，可以使用非水介質(zhì)如乙酸乙酯、乙醇或異丙醇。以需要的化學(xué)計量比如1 1或1 2 合并FTY720和酸。然后鹽可以被允許或被誘導(dǎo)結(jié)晶或形成無定形固體(任選在結(jié)晶前進(jìn)行)。然后可以干燥固體鹽，例如通過在減壓下加熱來進(jìn)行。作為非限制性的說明，本發(fā)明的各種鹽形式可以按照本文實(shí)施例中給出的操作來獲得。還提供了包含本發(fā)明的結(jié)晶鹽的藥物制劑?；谥苿┑目傊亓坑嬎悖景l(fā)明的藥物制劑優(yōu)選含有0. 01至20%重量的鹽，更優(yōu)選0. 1至10%、例如0. 5至5%重量。藥物制劑可以是適于口服施用的形式的固體藥物組合物，例如片劑或膠囊劑。組合物可以以常規(guī)方法例如通過將本發(fā)明的鹽與可藥用載體或稀釋劑混合來生產(chǎn)。在一特定的實(shí)施方案中，制劑是包含本發(fā)明的鹽和糖醇的固體藥物組合物。該類型的組合物在WO 2004/089341中有公開，該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。該公開文本中公開的固體組合物特別良好地適于口服施用本發(fā)明的鹽。所述組合物提供了全身施用化合物的便利方式，沒有注射用或口服用液體制劑的缺點(diǎn)，并且具有良好的理化性質(zhì)和貯存性質(zhì)。具體而言，本發(fā)明的組合物在化合物在整個組合物中的分布方面可以顯示出高水平的均勻性并可以顯示出高穩(wěn)定性。因此，該組合物可以在高速自動化設(shè)備上進(jìn)行生產(chǎn)，因而不需要手工包封。糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或填料，并且可以適宜地為甘露醇、麥芽糖醇、 肌醇、木糖醇或拉克替醇，優(yōu)選是基本上不吸濕的糖醇如甘露醇(D-甘露醇)。可以使用單一的糖醇或者兩種或更多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如比例為 1 1 至 4. 1。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖醇可以由具有高比表面積的噴霧干燥組合物如甘露醇組合物制得。使用該類型的甘露醇組合物可以有助于促進(jìn)組合物中化合物在整個甘露醇中的均勻分布。較高的表面積可以通過提供由具有較小平均尺寸和/或在每粒顆粒上具有較粗糙表面的顆粒組成的糖醇如甘露醇制備物來獲得。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用噴霧干燥糖醇如甘露醇(例如平均粒度為300 μ m或更低)改善了可壓性和由組合物形成的片劑的硬度。糖醇制備物(如甘露醇)的單點(diǎn)(single point)表面積優(yōu)選為1至7m2/g，例如2 至6m2/g或者3至5m2/g。甘露醇制備物可以適宜地具有100至300 μ m、例如150至250 μ m 的平均粒度和0. 4至0. 6g/mL、例如0. 45至0. 55g/mL的堆密度。適宜的高表面積甘露醇有 Parteck M200，其可以從E. Merck購買獲得?；诮M合物的總重量計算，組合物優(yōu)選含有75至99. 99%重量的糖醇，更優(yōu)選85 至99. 9%、例如90至99. 5%重量。組合物優(yōu)選還包含潤滑劑。適宜的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酰醇富馬酸鈉、介花油(canola oil)、氫化植物油如氫化蓖麻油(例如Cutina 或Lubriwax ιο )、礦物油、月桂硫酸鈉、氧化鎂、膠體二氧化硅、硅酮流體(silicone fluid)、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石粉、泊洛沙姆或任意上述物質(zhì)的混合物。潤滑劑優(yōu)選包括硬脂酸鎂、氫化蓖麻油或礦物油。膠體二氧化硅和聚乙二醇作為潤滑劑是次優(yōu)選的?；诮M合物的總重量計算，組合物優(yōu)選含有0. 01至5%重量的潤滑劑，更優(yōu)選1至
3%重量、例如約2%重量。組合物可以包含一種或多種其它賦形劑如載體、粘合劑或稀釋劑。具體而言，組合物可以包含微晶纖維素(例如Avicel )、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 淀粉(例如玉米淀粉)或磷酸二鈣，根據(jù)組合物的總重量計算，其量優(yōu)選為ο. ι至90%重量、例如ι至30%重量。當(dāng)使用粘合劑如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素時，基于組合物的總重量計算，其量優(yōu)選為1至8%、例如3至6%重量。使用粘合劑增加了制劑的顆粒強(qiáng)度，這對于良好制粒而言是特別重要的。當(dāng)要求高的片劑硬度和 /或較長的崩解時限時，微晶纖維素和甲基纖維素是特別優(yōu)選的。當(dāng)要求較快的崩解時，羥丙基纖維素是優(yōu)選的。當(dāng)適當(dāng)時，也可以加入木糖醇作為另外的粘合劑(例如除微晶纖維素以外)，例如高達(dá)20%重量的糖醇如木糖醇。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，組合物還包含穩(wěn)定劑，優(yōu)選鹽酸甘氨酸或碳酸氫鈉。穩(wěn)定劑可以以例如0. 1至30%、優(yōu)選1至20%重量的量存在。組合物可以是粉末、顆?；蛐⊥杌騿挝粍┝啃问饺缙瑒┗蚰z囊劑的形式。本發(fā)明的組合物良好地適于包封入可口服施用的膠囊殼、特別是硬明膠殼中?；蛘撸梢詫⒔M合物壓制成片劑。片劑可以任選地被包衣，例如用滑石粉或多糖 (例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣料進(jìn)行包衣。當(dāng)藥用膠囊是單位劑量形式時，每個單位劑量可以例如含有約0. 5至約IOmg本發(fā)明的鹽。如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所表明的那樣，本發(fā)明的組合物可以顯示出良好的穩(wěn)定特性， 例如具有長達(dá)1、2或3年和甚至更長時間的貯存期穩(wěn)定性。穩(wěn)定特性可以例如通過在特定溫度如20、40或60°C儲存特定時間后經(jīng)由HPLC分析測量降解產(chǎn)物來確定。本發(fā)明的藥物組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法來生產(chǎn)?？梢允褂玫牟僮魇潜绢I(lǐng)域已知的，例如在下述文獻(xiàn)中記載的那些操作L. Lachman等人，《工業(yè)藥學(xué)理論與實(shí)踐》(“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”)，第3版，1986 ；H Sucker等人，《制藥技術(shù)》(“Pharmazeutische Technologies , Thieme，I99I ；《哈格斯藥物實(shí)驗(yàn)手冊》(“Hagers Handbuch der pharmazeutisch en Praxis，，)，第 4 版.(Springer Veriag, 1971)；和《雷氏藥物科學(xué)》(“Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences”)，第 13 版，(Mack Publ.，Co.，1970)或更新版本。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，藥物組合物通過包括如下步驟的方法生產(chǎn)(a)將本發(fā)明的鹽與糖醇混合；(b)將(a)中獲得的混合物進(jìn)行研磨和/或制粒；和(c)將(b)中獲得的經(jīng)研磨和/或制粒的混合物與潤滑劑混合。通過使用該方法，獲得了具有良好水平的含量和混合均勻度(即鹽基本上均勻地分布在整個組合物中)、溶出時間和穩(wěn)定性的制劑。在步驟(a)之前，可以任選地將鹽微粉化和/或預(yù)過篩例如用400至500 μ m網(wǎng)篩預(yù)過篩以除去團(tuán)塊?；旌喜襟E(a)可以適宜地包括將鹽與糖醇如甘露醇在任意適宜的摻合器或混合器中混合，例如混合100至400轉(zhuǎn)。
該方法可以通過干混合組分來進(jìn)行。在該實(shí)施方案中，研磨步驟(b)可以適宜地包括將(a)中獲得的混合物過篩，篩孔尺寸優(yōu)選為400-500 μ m。方法步驟(a)可以包括首先將全部量的鹽與少量糖醇(例如糖醇總重量的5至25%重量)混合以形成預(yù)混物的步驟。隨后，將余量的糖醇加入到預(yù)混物中。步驟(a)也可以包括向混合物中加入粘合劑溶液例如甲基纖維素和/或木糖醇例如水性溶液的步驟?；蛘?，將粘合劑干加到混合物中并在制粒步驟中加入水。(b)中獲得的經(jīng)研磨混合物可以在與潤滑劑混合之前任選地再次摻合。優(yōu)選在混合前將潤滑劑如硬脂酸鎂進(jìn)行預(yù)篩，例如用800-900 μ m篩預(yù)篩?；蛘撸捎脻穹ㄖ屏７椒?。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選將鹽首先與期望的糖醇如甘露醇進(jìn)行干混合，然后將所得的糖醇/鹽混合物與粘合劑如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素進(jìn)行干混合。然后加入水并將混合物制粒，例如采用自動制粒機(jī)。然后干燥并研磨顆粒。如果希望的話，可以在步驟(C)中將另外量的粘合劑加入到(b)中獲得的混合物中。該方法可以包括將步驟(C)中獲得的混合物進(jìn)行壓片或包封入膠囊的其它步驟， 例如采用自動包封裝置包封入硬明膠膠囊中?？梢詫δz囊進(jìn)行著色或標(biāo)記以便使其具有獨(dú)特的外觀和使它們可立即被識別。使用染料可改善外觀以及識別膠囊。適用于藥學(xué)的染料通常包括類胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。優(yōu)選采用代碼來標(biāo)記本發(fā)明的膠囊。本發(fā)明的鹽可以a)用于治療和預(yù)防器官或組織移植排斥，例如用于治療心臟、肺、聯(lián)合心肺、肝臟、 腎臟、胰臟、皮膚或角膜移植物的接受者以及預(yù)防移植物抗宿主疾病例如有時在骨髓移植后發(fā)生的移植物抗宿主疾?。惶貏e用于治療急性或慢性同種異體移植物排斥和異種移植物排斥或用于產(chǎn)胰島素細(xì)胞如胰島細(xì)胞的移植；和b)用于治療和預(yù)防自身免疫疾病或炎性病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本(hashimoto)甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病以及與之有關(guān)的紊亂、脈管炎、惡性貧血、舍格倫(Sjoegren)綜合征、眼色素層炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、斑禿及其它、變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎/結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、任選有潛在異常反應(yīng)的炎性疾病如炎性腸病、克羅恩(Crohn)病或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)紊亂的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎。對于上述用途，所需劑量當(dāng)然將根據(jù)施用模式、待治療的具體病癥和預(yù)期效果而不同。通常，以約0. 1至約100mg/kg體重的日劑量預(yù)期獲得令人滿意的結(jié)果。較大型哺乳動物如人的推薦日劑量為約0. 5mg至2000mg，方便地例如以每天至多四次的分開劑量或以延遲形式施用。鹽可以通過任意適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如口?例如以片劑或膠囊劑的形式)、局部或胃腸道外(例如靜脈內(nèi))施用。包含本發(fā)明的鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方式通過與可藥用載體或稀釋劑混合來制備。用于口服施用的單位劑量形式含有例如約0. Img至約500mg的活性物質(zhì)。鹽可以作為單獨(dú)活性成分進(jìn)行施用，或者與免疫調(diào)節(jié)方案中的其它藥物或與其它抗炎劑一起施用，例如用于治療或預(yù)防同種異體移植物急性或慢性排斥反應(yīng)或炎性或自身免疫性紊亂。例如，它們可以與如下物質(zhì)聯(lián)合使用鈣依賴磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢素A、環(huán)孢素G、H(-506、ABTj81、ASM 981 ；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)； 甲氨喋呤；其它SlP受體激動劑，例如FTY 720或其類似物；來氟米特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素(deoxyspergualine)或其類似物；免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，所述受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CDlla/ CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、I COS, CD150 (SLAM)、0X40、4_1BB 或它們的配體如CD154 ；或其它免疫調(diào)節(jié)性化合物，例如具有CTLA4或其突變體的胞外域的至少一部分的重組結(jié)合分子，例如與非CTLA4蛋白序列連接的CTLA4或其突變體的至少胞外部分，例如CTLA4Ig (例如所稱的ATCC 68629)或其突變體，例如LEA^Y，或者其它粘著分子抑制劑，例如mAbs或低分子量抑制劑，包括LFA-I拮抗劑、選擇蛋白拮抗劑和VLA-4拮抗劑。當(dāng)鹽與其它免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎劑聯(lián)合施用時，共同施用的免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎劑的劑量當(dāng)然將根據(jù)所用的共用藥物的類型、待治療的病癥等而不同。因此，本發(fā)明提供了 1.治療或預(yù)防器官或組織移植排斥的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶鹽。2.治療或預(yù)防自身免疫疾病或炎性病癥的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶鹽。3.用作藥物的本發(fā)明的鹽例如本發(fā)明的結(jié)晶鹽。4.藥物組合物，其包含本發(fā)明的鹽例如本發(fā)明的結(jié)晶鹽以及可藥用稀釋劑或載體。5.本發(fā)明的鹽例如本發(fā)明的結(jié)晶鹽在制備藥物(例如在上文所公開的方法中的藥物)中的用途。6.藥物組合產(chǎn)品，其包含(a)本發(fā)明的鹽，例如本發(fā)明的結(jié)晶鹽和(b)第二種藥物物質(zhì)，所述的第二種藥物物質(zhì)適于預(yù)防或治療上文所述的病癥。7.如上文所定義的方法，該方法包括共同施用(例如并行或依次施用)(a)本發(fā)明的結(jié)晶鹽和(b)第二種藥物物質(zhì)，所述的第二種藥物物質(zhì)適于預(yù)防或治療上文所述的病癥。下述實(shí)施例解釋說明了本發(fā)明。在實(shí)施例1至四中，對化合物A、FTY720或FTY720 鹽酸鹽的稱謂應(yīng)當(dāng)可包括對本發(fā)明的各種鹽中的任一種的稱謂。實(shí)施例1將微粉化的化合物A、例如2-氨基-2-[2-(4_辛基苯基)乙基]丙烷_1，3_ 二醇鹽酸鹽(FTY720)過篩，將116. 7g過篩的化合物與9683. 微晶纖維素物質(zhì)混合。然后，將混合物在Frewitt MGI設(shè)備(Key International Inc. USA)中采用30目篩研磨。采用20 目篩將硬脂酸鎂過篩，將200g過篩的化合物與FTY720混合物進(jìn)行摻合，制得產(chǎn)品組合物。然后采用7mm沖模在壓片機(jī)上將產(chǎn)品組合物進(jìn)行壓制，形成120mg片劑，每片含有
權(quán)利要求
1.2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(FTY720)的鹽，其中所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽，所述鹽任選是結(jié)晶狀的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中所述鹽選自酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽和丙二酸鹽，所述鹽任選是結(jié)晶狀的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，其中所述鹽是酒石酸鹽，任選包含以在約3.1,19. 3,21. 7、 9. 6、17. 2,6. 4,22. 6和20. 8度2- θ處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，其中所述鹽是乳酸鹽，任選包含以在約4.3,8. 7,20. 8,13. 1、 10.3,18.8,8. 1、21.6、21.9和19. 6度2-θ處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，其中所述鹽是苯甲酸鹽，任選包含以在約3.7、7.5、18. 7、 19. 8、15. 2、19. 4、19. 9,6. 0和21. 9度2- θ處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，其中所述鹽是琥珀酸鹽，任選包含以在約3.2,19. 8,20. 7、 23. 3,26. 2,9. 8、19. 4,24. 5,33. 4,26. 6和22. 6度2- θ處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，其中所述鹽是丙二酸鹽，任選包含以在約2.5,5. 2,8. 0,16. 2、 17. 0,20. 4度2- θ處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中所述鹽是乙酸鹽，任選包含以在約4.8、8.4、10.1、11.5、15.2,17. 7,19. 3,20. 1,21. 5,21. 9,24. 0,25. 4、30. 8 度 2- θ 處具有峰的 X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中所述鹽是丙酸鹽，任選包含以在約4.8,8. 4,9. 8,14. 7、16.8、17. 6、19. 7,20. 2,22. 6,24. 8、29. 8度2- θ處具有峰的X-射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶形式。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的鹽，其為基本上純的結(jié)晶形式。
11.用于治療的前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的鹽。
12.用于治療或預(yù)防器官或組織移植排斥、自身免疫疾病或炎性病癥的權(quán)利要求1-10 任一項(xiàng)的鹽。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的鹽以及可藥用載體或賦形劑。
14.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的鹽在制備用于治療或預(yù)防器官或組織移植排斥、自身免疫疾病或炎性病癥的藥物中的用途。
15.在患者中治療或預(yù)防器官或組織移植排斥、自身免疫疾病或炎性病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇的鹽、多晶型物和水合物及其用途，特別是在治療或預(yù)防各種自身免疫病癥中的用途。
文檔編號C07C215/28GK102256933SQ200980144820
公開日2011年11月23日 申請日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者G·約爾丁, M·馬茲 申請人:諾瓦提斯公司