一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種鹽酸芬戈莫德(1)的制備方法。所述方法包括以下步驟:3-硝基-1-(4辛基苯基)丙-1-酮(2)經還原反應,生成化合物1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3);1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)與甲醛反應,生成2-(4-辛基苯乙基)-2-硝基-丙烷-1,3-二醇(4);化合物4經還原,并與鹽酸成鹽生成2-(4-辛基苯乙基)-2-胺基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽(1),即鹽酸芬戈莫德。本發(fā)明合成路線短,合成原料便宜易得,合成條件溫和,合成過程無明顯污染,總收率40-45%??傊景l(fā)明是一條更簡潔,經濟的制備鹽酸芬戈莫德的方法。同時本發(fā)明提供合成中間體的方法。
【專利說明】一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸芬戈莫德(Fingolimod)的制備方法,屬于藥物合成技術領 域。 技術背景
[0002] 芬戈莫德(l,F(xiàn)ingolimod)最早由京都大學藥理學教授藤田哲郎在冬蟲夏草中提 取的天然氨基酸結構,經過SAR的篩選,最后結構修飾成下面的分子結構:
【權利要求】
1. 一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法,其特征在于,該方法包括以下具體步驟:
步驟1 :化合物2經還原反應,生成化合物3 ; 步驟2 :化合物3經羥醛縮合反應,與甲醛反應,合成化合物4 ; 步驟3 :化合物4經還原反應,然后與鹽酸成鹽反應后,生成鹽酸芬戈莫德1。
2. 如權利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法,其特征在于,在步驟1中,所述的 化合物2可以通過以下兩種方法制得。方法1 :以化合物5為原料,經傅-克反應,與化合物 7反應生成化合物6 ;化合物6經雙分子親核取代反應(SN2)反應,與亞硝酸鈉反應,合成化 合物2 ;或者方法2 :以化合物5為原料,經傅-克反應,與化合物8反應生成化合物2。
3. 如權利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法,其特征在于,在步驟1中,所述的 化合物3可以通過以下方法制得?;衔?經還原反應,生成化合物9 ;化合物9經SN2反 應,與亞硝酸鈉反應,合成化合物3。
4. 如權利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法,其特征在于,在步驟1中, 還原方法有:三乙基硅烷/三氟乙酸方法;黃鳴龍還原法。
5. 如權利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法,其特征在于,在步驟2中, 化合物2可以與37%甲醛水溶液,三聚甲醛,多聚甲醛等試劑發(fā)生羥醛縮合反應;化合 物2與甲醛摩爾比例為1 : 10-60 ;反應溫度為:0-100°C。
6.如權利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法,其特征在于,在步驟3中, 化合物3催化氫化的反應條件為:5% Pd-C使用量為化合物3質量的1-30% ;氫氣的 壓力范圍l-20kg/cm2 ;溶劑為甲醇,乙醇,四氫呋喃等。
【文檔編號】C07C215/28GK104292115SQ201310318088
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月19日 優(yōu)先權日:2013年7月19日
【發(fā)明者】姚雷, 嚴寧, 曹陽, 郭鵬, 孫新鳳, 張軍風, 王新 申請人:煙臺大學