專利名稱：地瑞那韋的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供地瑞那韋(darunavir)的新的溶劑化形式和制備其的方法。本發(fā)明也提供制備地瑞那韋無定形的新的方法以及含有其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
病毒編碼的蛋白酶，其對于病毒復(fù)制是不可缺的，需要用于加工病毒蛋白質(zhì)前體。干擾蛋白質(zhì)前體的加工抑制傳染性病毒顆粒的形成。相應(yīng)地，病毒蛋白酶的抑制劑可以用于預(yù)防或治療慢性和急性病毒感染。地瑞那韋具有HIV蛋白酶抑制活性，且特別非常適合于抑制HIV-I和HTV-2病毒。在地瑞那韋它們當(dāng)中，化學(xué)上(IS，2R, 3’ R, 3’ aS, 6’ aR)-[3’ -六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基-[3-(4-氨基苯基磺?；?異丁基氨基]-I-芐基-2-羥丙基] 氨基甲酸酯。地瑞那韋由以下結(jié)構(gòu)表示
權(quán)利要求
1.地瑞那韋C5-C8醇溶劑化物。
2.制備如在權(quán)利要求I中限定的地瑞那韋C5-C8醇溶劑化物的方法，其包括從地瑞那韋在C5-C8醇溶劑的溶液中結(jié)晶地瑞那韋C5-C8醇溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的溶劑化物，其中地瑞那韋與C5-C8醇溶劑的比例范圍在1:0.3和I: I. 3之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的溶劑化物，其中地瑞那韋與C5-C8醇溶劑的比例約為1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中C5-C8醇溶劑選自2-甲基-2-丁醇或正戊醇。
6.制備地瑞那韋無定形的方法，其包括 a)在溶劑中溶解地瑞那韋； b)從步驟(a)中得到的溶液中去除溶劑，以得到殘留物； c)用脂族溶劑或芳族溶劑使步驟(b)中得到的殘留物淤漿化；和 d)分離地瑞那韋無定形。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟(a)中使用的地瑞那韋是溶劑化、或水合、或無水形式的地瑞那韋。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中在步驟(a)中使用的地瑞那韋是地瑞那韋C5-Cj 溶劑化物，諸如2-甲基-2- 丁醇溶劑化物或正戊醇溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，步驟(a)中使用的溶劑是選自以下的溶劑或溶劑混合物二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿和乙酸乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟(c)中使用的脂族溶劑或芳族溶劑是選自以下的溶劑或溶劑混合物環(huán)己烷、己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述脂族溶劑是環(huán)己烷。
13.藥物組合物，其包括地瑞那韋無定形和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物以固體劑型使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中口服的固體劑型是膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明提供地瑞那韋的新的溶劑化形式和其制備的方法。本發(fā)明也提供制備地瑞那韋無定形的新的方法以及含有其的藥物組合物。因此，例如，地瑞那韋2-甲基-2-丁醇溶劑化物溶解在二氯甲烷中，在45℃真空下蒸餾以得到殘留物，環(huán)己烷加入到殘留物和在20至25℃攪拌30小時，并過濾分離的固體，用環(huán)己烷洗滌和在50℃真空下干燥12小時，產(chǎn)生地瑞那韋無定形。
文檔編號C07D493/04GK102686594SQ200980163070
公開日2012年9月19日 申請日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
發(fā)明者凱西薩迪·蘇巴詩·錢德爾·雷迪, 庫拉·拉特納卡拉·雷迪, 拉波魯·拉吉·雷迪, 班迪·帕塔薩拉迪·雷迪, 班迪·瓦莫西·克里尚, 達(dá)薩里·穆拉利達(dá)哈爾·雷迪 申請人:熙德隆研究基金會