專利名稱：一種抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
安普那韋(Amprenavir)，系統(tǒng)命名為(3S) _3_四氫呋喃氧基N_[ (1S，2R) _3_ (N-異丁基N-4-氨基苯磺酰胺基)-1_苯基-2-輕基丙基]氨基甲酸酯，是由英國Glaxo-Smith 公司開發(fā)的第5代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，于1999年5月在美國和日本上市。它具有較強(qiáng)的抗病毒活性和良好的耐藥性，因此具有很好的臨床應(yīng)用價值?，F(xiàn)有工業(yè)化前景的合成路線是以L-苯丙氨酸衍生的(2R，3S)-2-環(huán)氧基-4-苯基-3- 丁氨基甲酸叔丁酯為原料， 經(jīng)與異丁胺進(jìn)行胺烷基化反應(yīng)得到中間體(I)，再與4-硝基苯磺酰氯進(jìn)行磺酰化反應(yīng)，脫保護(hù)，與(S)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體(II)，最后氫化得到原料藥安普那韋。在合成中需要使用大量不同的有機(jī)溶劑和有機(jī)酸堿試劑，由于回收困難，容易造成環(huán)境污染。同時合成工藝中需進(jìn)行多次分離純化步驟，勞動強(qiáng)度大，收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
為解決制備安普那韋原料藥現(xiàn)有技術(shù)中存在的有機(jī)溶劑用量大、難以重復(fù)使用、 操作繁瑣等一系列問題，同時遵循一種更加綠色與高效的合成理念，本發(fā)明提供了一種新的抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法，減少溶劑的使用，且反應(yīng)操作簡便，溶劑易回收且產(chǎn)物收率高。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法，所述的合成方法按照如下步驟進(jìn)一種抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法，所述的合成方法按照如下步驟進(jìn)行(1)將如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和有機(jī)堿溶解于有機(jī)溶劑A中，在-10°C 30°C下滴加溶有如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的有機(jī)溶劑B的溶液，滴加完畢后，在0°C 45°C下攪拌反應(yīng)，當(dāng)液相色譜分析檢測反應(yīng)體系中式(I)化合物的紫外吸收峰消失(<0.5% )時結(jié)束反應(yīng)，再在-10°C 45°C下通入氯化氫氣體反應(yīng)，直到液相色譜檢測式(I)與式(III)的酰胺化生成的中間體式(V) 所示化合物幾乎反應(yīng)完，即該中間體的峰不再減少(其紫外吸收峰< 1% )為反應(yīng)完全， 加無機(jī)堿水溶液洗滌，靜置分出水層，加無機(jī)鹽干燥得反應(yīng)液A ;所述如式(I)所示的(2S， 3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯、如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯、有機(jī)堿和氯化氫的物質(zhì)的量比為I : I I. 5 I. I 3 2 20 ;所述的有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、咪唑、三丁胺或三乙烯二胺；所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；所述無機(jī)鹽為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉或無水氯化鈣；(2)所述反應(yīng)液A在O 50°C下滴加溶有如式(IV)所示的(S)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的有機(jī)溶劑
4C的溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后減壓脫溶劑，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韋中間體；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯與如式(IV)所示的(S)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的物質(zhì)的量比為 I O. 7 2。
權(quán)利要求
1.ー種抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法，所述的合成方法按照如下步驟進(jìn)行 (I)將如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和 有機(jī)堿溶解于有機(jī)溶劑A中，在-10°C 30°C下滴加溶有如式(III)所示的4-硝基苯磺酰 氯的有機(jī)溶劑B的溶液，滴加完畢后，在(TC 45°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全，在-10°C 45°C 下通入氯化氫氣體反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加無機(jī)堿的水溶液洗滌，靜置分出水層，加無機(jī)鹽干燥 得反應(yīng)液A ;所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲 酸叔丁酯、如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯、有機(jī)堿和氯化氫的物質(zhì)的量比為I : I 1.5 I. I 3 2 20;所述的有機(jī)堿為三こ胺、吡啶、咪唑、三丁胺或三こ烯二胺；所述 的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；所述無機(jī)鹽為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉 或無水氯化鈣；(2)取所述反應(yīng)液A在0 50°C下滴加溶有如式(IV)所示的(S)-3-四氫 呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的有機(jī)溶劑C的溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 減壓脫溶劑，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韋中間體；所述如式(I)所示的(2S， 3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯與如式(IV)所示的(S)-3-四 氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的物質(zhì)的量比為I : 0. 7 2 ;
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中的反應(yīng)完全是以液相色譜分 析反應(yīng)體系中式(I)化合物的紫外吸收峰<0. 5%為標(biāo)準(zhǔn)，在-10°C 45°C下通入氯化氫氣 體反應(yīng)，直至液相色譜分析式(I)與式(III)的酰胺化后生成的中間體式(V)所示的化合 物的紫外吸收峰不再減少為反應(yīng)結(jié)束；步驟(2)中的反應(yīng)結(jié)束為如式(II)所示安普那韋中 間體的紫外吸收峰不再増加；
3.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B或有機(jī)溶劑C各自獨(dú)立為二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷或氯仿中的一種或兩種以上的任意組合。
4.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(I)中滴加溶有如式(III) 所示的4-硝基苯磺酰氯的有機(jī)溶劑B的溶液的滴加溫度為0°C。
5.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(I)中的攪拌反應(yīng)溫度為 25。。。
6.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的的步驟(I)中的有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B或有機(jī)溶劑C均為二氯甲烷。
7.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(I)中的有機(jī)堿為三乙胺。
8.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(I)中無機(jī)堿的水溶液為濃度為I 20mol/L的氫氧化鈉溶液。
9.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B或有機(jī)溶劑C為相同的有機(jī)溶劑。
10.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(I)將如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和三乙胺溶解于二氯甲烷中，在0°C下滴加如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，在25°C下攪拌反應(yīng)直到式(I)化合物的紫外吸收峰<0.5%結(jié)束反應(yīng)，通入過量氯化氫氣體反應(yīng)直至液相色譜分析式(I)與式(III)的酰胺化后生成的中間體式(V)所示化合物的紫外吸收峰不再減少為反應(yīng)完全，加5mol/L的氫氧化鈉水溶液充分洗漆至有機(jī)相PH不再變化，靜置分出水層，加無水硫酸鈉干燥得反應(yīng)液A ;所述如式(I)所示的(2S， 3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯、如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯、三乙胺和氯化氫的物質(zhì)的量比為I : 1.1 1.5 15;(2)所述反應(yīng)液A在10°C 下滴加溶有如式(IV)所示的(S)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的二氯甲烷的溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)20h，反應(yīng)體系中如式(II)所示安普那韋中間體的紫外吸收峰不再增加，即反應(yīng)完全后減壓脫溶劑，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韋中間體；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯與如式 (IV)所示的(S)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的物質(zhì)的量比為I : 0.9。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗病毒藥物安普那韋中間體的合成方法，所述的合成方法按照如下步驟進(jìn)行將如式(I)所示的(2S，3R)-3-羥基-4-(異丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和有機(jī)堿溶解于有機(jī)溶劑，滴加4-硝基苯磺酰氯的有機(jī)溶液攪拌反應(yīng)，通入氯化氫氣體反應(yīng)，無機(jī)堿堿洗，無機(jī)鹽干燥后，滴加(S)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯的有機(jī)溶液，反應(yīng)完全后減壓脫溶劑，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韋中間體。本發(fā)明減少了有機(jī)溶劑使用和分離純化步驟，產(chǎn)物收率高。
文檔編號C07D307/20GK102584749SQ201110422310
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者徐振元, 羅書平, 許丹倩, 鄭鹛 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)