專利名稱：左氧氟沙星的新縮哌合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟喹諾酮類抗菌藥物的合成方法，尤其涉及左氧氟沙星的新縮哌合成方法；屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
左氧氟沙星(Levofloxacin)化學(xué)名為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氫吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸，CAS登錄號100986-85-4，第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、毒性低的特點，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及部分厭氧菌均具有抗菌作用，其抗菌強(qiáng)度是普通氧氟沙星的2倍，是右氟沙星的8-128倍，毒性比氧氟沙星低，在臨床上廣泛用于呼吸道感染、尿道感染、婦科感染、肝道感染、眼科感染及腸道感染的治療。其中左氧氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
左氧氟沙星及其中間體的制備工藝已經(jīng)基本成熟，而且報道文獻(xiàn)很多，但最后一步的縮哌反應(yīng)仍有很大改進(jìn)空間，目前縮哌反應(yīng)主要有以下兩種方法 方法一如美國專利(公開號US5539110)，國際專利(公開號WO2006048889)，中國專利(公開號CN1687074)和中國專利(公開號CN 1594320)公開以左氧氟羧酸為原料，在極性溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、乙二醇單乙醚、異丁醇、正丁醇，異戊醇，二氧六環(huán)和二甲苯；和堿如三乙胺，吡啶，碳酸鉀和碳酸鈉等與N-甲基哌嗪反應(yīng)制備左氧氟沙星，其中反應(yīng)通式如下所示
方法二國際專利(公開號WO2002070726)；國際專利(公開號WO2001018005)和歐洲專利(公開號EP0368410A2)公開的方法先將左氧氟羧酸(2)用三氟化硼溶液轉(zhuǎn)化成中間體(4)，再在與N-甲基哌嗪(3)反應(yīng)制備左氧氟沙星，其中反應(yīng)通式如下所示
其中方法二中原料三氟化硼成本較高且難于回收，所以現(xiàn)有工業(yè)化生產(chǎn)主要采用的是方法一；但是方法一的不足在于均需要高沸點的溶劑做反應(yīng)溶劑，導(dǎo)致回收難度大，而像DMSO，三乙胺，吡啶等極性溶劑氣味較大，刺激性較強(qiáng)，對環(huán)境和人們的健康具有較大的危害。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，提供一種左氧氟沙星的新縮哌合成方法，該方法不需要高沸點的溶劑做反應(yīng)溶劑，反應(yīng)成本較低，刺激性較小，對環(huán)境和人們的健康危害性大大降低。
本發(fā)明的上述目的可以通過下列技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種左氧氟沙星的新縮哌合成方法，該方法包括以下步驟 A、在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后濃縮回收N-甲基哌嗪得到殘留物； B、殘留物加水，然后用堿調(diào)至中性過濾后得到左氧氟沙星粗品。
本發(fā)明反應(yīng)的液相是N-甲基哌嗪，本發(fā)明人通過長期研究和實驗發(fā)現(xiàn)，N-甲基哌嗪既可以做為反應(yīng)試劑，又可以做為縛酸劑和溶劑，從而克服了現(xiàn)有左氧氟沙星的縮哌合成過程中需要另外加入高沸點的溶劑做為反應(yīng)溶劑技術(shù)偏見，大大降低了反應(yīng)成本和對環(huán)境和人們的健康危害性。
在上述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法中，步驟A中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶2.5-6。作為優(yōu)選，所述的左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶3-4。左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比對反應(yīng)的速度和攪拌有影響，N-甲基哌嗪太少反應(yīng)攪拌不充分，反應(yīng)時間延長N-甲基哌嗪太多，成本加大，回收難度加大。
在上述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法中，步驟A中反應(yīng)時的溫度為75-110℃，反應(yīng)時間為8-15小時。作為優(yōu)選，步驟A中反應(yīng)時的溫度為85-95℃，反應(yīng)時間為10-12小時。反應(yīng)溫度過高會導(dǎo)致副產(chǎn)物較多，反應(yīng)溫度過低反應(yīng)就會不完全；同樣，反應(yīng)時間過長會導(dǎo)致副產(chǎn)物較多，反應(yīng)時間過少反應(yīng)就會不完全。
在上述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法中，步驟A中濃縮時的溫度低于110℃。作為優(yōu)選，步驟A中濃縮時的溫度低于95℃。
在上述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法中，步驟B中殘留物與水的體積比為1∶2-6。作為優(yōu)選，步驟B中殘留物與水的體積比為1∶3-4。水的體積多少直接影響最終產(chǎn)品左氧氟沙星的重量含量和收率，加水太少導(dǎo)致產(chǎn)品中無機(jī)鹽殘留過多而不合格，水量太多，則產(chǎn)品損失較大收率降低。
在上述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法中，步驟B中所述的堿為氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種。作為優(yōu)選，所述的堿為氨水。氨水與其它堿相比，母液殘留較少，產(chǎn)品收率較高。
本發(fā)明的左氧氟沙星的新縮哌合成方法的反應(yīng)通式如下所示
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點 本發(fā)明的左氧氟沙星的新縮哌合成方法不使用反應(yīng)溶劑，不用有機(jī)堿做縛酸劑，原料成本降低，無需較為復(fù)雜的回收工藝，工藝流程簡單。
本發(fā)明的左氧氟沙星的新縮哌合成方法大大減小了反應(yīng)物體積，相比以前的工藝大大提高了產(chǎn)能，運(yùn)營成本也隨之將低。
本發(fā)明的左氧氟沙星的新縮哌合成方法不用像DMSO之類的高沸點溶劑和三乙胺或吡啶之類的有機(jī)堿，生產(chǎn)期間氣味減小，刺激性較低，對環(huán)境污染和人體健康的危害大大減小。

具體實施例方式 下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明；但是本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)30克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶3)，90-95℃反應(yīng)12小時，小于90℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水84mL(其中殘留物與水的體積比為1∶3)，用濃度為25-28％氨水調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品30.3g，收率84.0％。檢測結(jié)果如下所示 MS(ESI)(M++H+)362 1H-NMR(CDCl3)8.65(s，1H)，7.47(d，J＝12.2Hz，1H)，4.66(d，1H)，4.42(m，2H)，3.31-3.41(m，4H)，2.51(s，4H)，2.32(s，3H)，1.56(d，3H) [α]D20＝-96.7°(c＝0.027，CH3OH)。
實施例2 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)40克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶4)，85-90℃反應(yīng)10小時，小于90℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水112mL(其中殘留物與水的體積比為1∶4)，用濃度為25-28％氨水調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品29.6g，收率82.0％。
實施例3 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)50克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶5)，80-85℃反應(yīng)12小時，小于90℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水141mL(其中殘留物與水的體積比為1∶5)，用濃度為10％氫氧化鈉調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品28.5g，收率79.0％。
實施例4 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)60克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶6)，75-80℃反應(yīng)12小時，小于90℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水169mL(其中殘留物與水的體積比為1∶6)，用濃度為10％碳酸鈉調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品27.1g，收率75.0％。
實施例5 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)50克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶5)，95-100℃反應(yīng)10小時，小于100℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水112mL(其中殘留物與水的體積比為1∶4)，用濃度為10％碳酸氫鈉調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品28.9g，收率80.0％。
實施例6 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)40克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶4)，100-105℃反應(yīng)10小時，小于100℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水84mL(其中殘留物與水的體積比為1∶3)，用濃度為10％碳酸鉀調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品29.2g，收率81.0％。
實施例7 將左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)30克(其中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶3)，105-110℃反應(yīng)12小時，小于100℃將反應(yīng)物濃縮至干得到殘留物，殘留物加水56mL(其中殘留物與水的體積比為1∶2)，用濃度為25-28％氨水調(diào)至中性，過濾得到淡黃色固體左氧氟沙星(1)粗品29.2g，收率81.0％。
本發(fā)明中所描述的具體實施例僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。
盡管對本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說明并引證了一些具體實施例，但是對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1.一種左氧氟沙星的新縮哌合成方法，該方法包括以下步驟
A、在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后濃縮回收N-甲基哌嗪得到殘留物；
B、殘留物加水，然后用堿調(diào)至中性過濾后得到左氧氟沙星粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法，其特征在于步驟A中左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶2.5-6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法，其特征在于步驟A中反應(yīng)時的溫度為75-110℃，反應(yīng)時間為8-15小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法，其特征在于步驟A中濃縮時的溫度低于110℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法，其特征在于步驟A中濃縮時的溫度低于110℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法，其特征在于步驟B中殘留物與水的體積比為1∶2-6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的左氧氟沙星的新縮哌合成方法，其特征在于步驟B中所述的堿為氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種左氧氟沙星的新縮哌合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有的左氧氟沙星縮哌反應(yīng)需要高沸點的溶劑做反應(yīng)溶劑，且極性溶劑如DMSO，三乙胺，吡啶等氣味較大，刺激性較強(qiáng)，對環(huán)境和人們的健康具有較大危害的問題。本左氧氟沙星的新縮哌合成方法包括以下步驟A、在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后濃縮回收N-甲基哌嗪得到殘留物；B、殘留物加水，然后用堿調(diào)至中性過濾后得到左氧氟沙星粗品。本發(fā)明的左氧氟沙星的新縮哌合成方法不用像DMSO之類的高沸點溶劑和三乙胺或吡啶之類的有機(jī)堿，生產(chǎn)期間氣味減小，刺激性較低，對環(huán)境污染和人體健康的危害大大減小。
文檔編號C07D498/06GK101768167SQ20101004006
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月15日
發(fā)明者周盛峰, 高艷, 何小鵬, 丁磊, 朱文魁, 章組紅, 顧虹, 池正明 申請人:浙江東亞藥業(yè)有限公司, 上海右手醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司