專利名稱:取代的哌嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及取代的哌嗪、其藥學(xué)可接受的鹽和前藥、其化學(xué)合成和此類化合物用于治療和/或管理心絞痛、間歇性跛行、缺血、和/或通過調(diào)節(jié)晚Na+通道緩解的任何病癥的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù):
雷諾嗪
N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺適于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛。雷諾嗪改善患有缺血性心臟病的患者中的左心室舒張功能(Hayashida W等人,CardiovascDrugs Ther 1994,8,741-7)。雷諾嗪是晚Na+通道的選擇性抑制劑(Pharmacotherapy 2007,27(12),1659-1676)。在治療濃度下(高至10μmol/L),雷諾嗪以5-21μmol/L的IC50選擇性地抑制晚鈉電流(INa)。(Antzelevitch C等人,J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 2004,9(Suppl1),S65-83)。在治療血漿濃度下,雷諾嗪不顯著抑制健康肌細(xì)胞(非缺血和/或非衰竭肌細(xì)胞)中的晚INa,但顯著抑制缺血或衰竭肌細(xì)胞(其中該電流被放大并是有問題的)中的晚INa。通過抑制晚INa,細(xì)胞內(nèi)Na+有全面的降低。細(xì)胞內(nèi)Na+的降低有助于降低缺血誘導(dǎo)的Ca2+過載的幅度并改善心肌功能以及心肌灌注(Belardinelli L等人,Eur Heart J 2004,Suppl.6,I3-7;Antzelevitch C等人Circulation 2004,110,904-10;Wu L等人,JPharmacol Exp Ther 2004,310,599-605)。雷諾嗪產(chǎn)生此抗缺血作用而不顯著改變心率、血壓或增加率壓乘積。已報(bào)告高劑量的雷諾嗪使ATP產(chǎn)生遠(yuǎn)離脂肪酸氧化而轉(zhuǎn)向葡萄糖氧化,從而降低乳酸產(chǎn)生和組織酸中毒(Tian等人,Journal ofChromatography B,2007,846,346-50;McCormack,Biochemical SocietyTransactions 2006,34(2),238-42;Jerling,Clinical Pharmacokinetics 2006,45(5),469-91;Jerling等人,Clinical Pharmacology&Therapeutics 2005,78(3),288-97;Abdallah等人,The Journal of Clinical Pharmacology 2005,45,802-09;Chaitman等人,Journal of the Americal College of Cardiology2004、43(8),1375-82;Opie,European Heart Journal 2003,24,1854-56;Anderson等人,Heart Disease 2001,3,263-69;Zacharowski等人,EuropeanJournal of Pharmacology 2001,418,105-10;McCormack等人,GeneralPharmacology 1998,30(5),639-45)。
發(fā)明內(nèi)容
本文公開了具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33選自由氫或氘組成的組;且 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)是氘。
另外,本文公開了調(diào)節(jié)晚Na+通道的方法。
本文公開了用于治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的一種或多種癥狀的方法,所述方法包括給藥治療有效量的本文所公開的化合物。
本文進(jìn)一步公開了方法,其中晚Na+通道介導(dǎo)的病癥選自(但不限于)由以下組成的組心絞痛、間歇性跛行、缺血、和/或通過調(diào)節(jié)晚Na+通道緩解的任何病癥。
本文還公開了含有本文所公開的化合物的制品和藥盒。僅作為實(shí)例,藥盒或制品可包括具有所需量的至少一種本文所公開的化合物(或化合物的藥物組合物)的容器(例如瓶)。另外,此類藥盒或制品還可包括使用本文公開的所述化合物(或化合物的藥物組合物)的說明。該說明可附于所述容器或可包括于容納所述容器的包裝(例如盒或塑料袋或箔袋)中。
另一方面是本文所公開的化合物在制備用于治療動(dòng)物中的病癥的藥物中的應(yīng)用,其中晚Na+通道促成所述病癥的病理學(xué)和/或癥候?qū)W。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述病癥是(但不限于)心絞痛、間歇性跛行、和/或缺血。
另一方面是用于制備作為晚Na+通道調(diào)節(jié)劑的本文所述的化合物或其他藥學(xué)可接受的衍生物例如其前藥衍生物或單個(gè)的異構(gòu)體和異構(gòu)體或?qū)τ丑w的混合物的方法。
另一方面是用于制備作為晚Na+通道調(diào)節(jié)劑的本文所公開的化合物的方法。
本文還公開了用于配制具有本文公開的化合物的藥物組合物的方法。
在某些實(shí)施方案中,所述藥物組合物包含一種或多種控制釋放的賦形劑。
在其他實(shí)施方案中,所述藥物組合物還包含一種或多種非控制釋放的賦形劑。
在某些實(shí)施方案中,所述藥物組合物適于口服給藥、非胃腸道或靜脈內(nèi)輸注給藥。
在另外的實(shí)施方案中,所述藥物組合物包括片劑或膠囊劑。
在某些實(shí)施方案中,本文所公開的化合物以0.5毫克至1000毫克的劑量給藥。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述藥物組合物還包含另一治療劑。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑選自由以下組成的組鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、硝酸酯或亞硝酸酯、ACE抑制劑、他汀類、血小板聚集抑制劑、腺苷、毛地黃毒苷、抗心律不齊劑、擬交感神經(jīng)藥物、甾體藥物、非甾體抗炎藥(NSAID)、阿片樣物質(zhì)、麻醉劑、敗血癥劑(sepsis agent)、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)?、溶血栓藥、?nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑、血栓烷酶拮抗劑、鉀通道開放劑、凝血酶抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗血小板劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、貝特類(fibrates)、膽酸螯合劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、MTP抑制劑、鉀通道活化劑、α-PDE5劑、β-PDE5劑、利尿劑、抗糖尿病劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、鹽皮質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、化療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細(xì)胞毒性劑、抗代謝物、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、激素劑、微管破裂劑、微管穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、環(huán)孢菌素、TNF-α抑制劑、環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑、金化合物、antalarmin、Z-338和鉑配位復(fù)合物。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑是鈣通道阻斷劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述鈣通道阻斷劑選自由以下組成的組氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、米貝拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪和哌克昔林。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑是β阻斷劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述β阻斷劑選自由以下組成的組阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾和卡維地洛。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑是硝酸酯或亞硝酸酯。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述硝酸酯或亞硝酸酯選自由以下組成的組三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、四硝酸季戊四醇酯、二硝酸甲基丙基丙二醇酯、丙帕硝酯(propatylnitrate)、三硝乙醇胺(trolnitrate)、四硝酸赤蘚醇酯、亞硝酸戊酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸甲酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸異丁酯和亞硝酸環(huán)己酯。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑是ACE抑制劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述ACE抑制劑選自由以下組成的組卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、螺普利、地拉普利、莫昔普利、替莫普利、佐芬普利和咪達(dá)普利。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑是他汀。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述他汀選自由以下組成的組阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅伐他汀和辛伐他汀。
在另外的實(shí)施方案中,所述治療劑是血小板聚集抑制劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述血小板聚集抑制劑選自由以下組成的組阿司匹林、阿洛普令(aloxiprin)、地他唑、卡巴匹林鈣、氯克羅孟、雙嘧達(dá)莫、吲哚布芬、匹考他胺、三氟柳、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、貝前列素、前列環(huán)素、伊洛前列素和曲前列尼爾(treprostinil)。
在某些實(shí)施方案中,所述血小板聚集抑制劑是阿司匹林。
在其他實(shí)施方案中,用于治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中Na+通道介導(dǎo)的病癥的一種或多種癥狀的方法包括給藥治療有效量的本文所公開的化合物。
在另外的實(shí)施方案中,所述Na+通道介導(dǎo)的病癥選自由心絞痛、間歇性跛行和缺血組成的組。
在其他實(shí)施方案中,所述Na+通道介導(dǎo)的病癥可通過給藥Na+通道調(diào)節(jié)劑來減輕、緩解或預(yù)防。
在其他實(shí)施方案中,所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少一種 a)與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異; b)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平; c)與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平; d)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平;和 e)與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述對(duì)象治療過程中的臨床作用。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少兩種 a)與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異; b)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平; c)與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平; d)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平;和 e)與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述對(duì)象治療過程中的臨床作用。
在某些實(shí)施方案中,與非同位素富集的化合物相比,每劑量單位的所述化合物具有降低的被所述對(duì)象中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的代謝。
在其他實(shí)施方案中,所述細(xì)胞色素P450同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中,與非同位素富集的化合物相比,所述化合物的特征在于其每劑量單位的降低的所述對(duì)象中至少一種細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的抑制。
在某些實(shí)施方案中,所述細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型選自由以下組成的組CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
在其他實(shí)施方案中,與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,所述方法在減輕或消除診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化的同時(shí)實(shí)現(xiàn)疾病的治療。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自由以下組成的組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“ALT”)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核掃描、5’-核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
援引加入 本文引用的所有出版物和參考文獻(xiàn)(包括背景技術(shù)部分中的那些)都通過引用以其整體明確地并入本文。然而,關(guān)于在所并入的出版物或參考文獻(xiàn)中和本文中明確列出或定義的任何相似或相同的術(shù)語,在所有情況下以本文中明確提出的術(shù)語定義或含義為準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式 為促進(jìn)對(duì)本文所述的公開內(nèi)容的理解,以下定義了許多術(shù)語??傮w而言,本文使用的命名法和本文描述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)程序是本領(lǐng)域中熟知的和通常使用的那些。除非另外定義,否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有與本公開所屬領(lǐng)域的通常理解相同的含義。如果本文的一個(gè)術(shù)語具有多種定義,除非另有陳述,以本章節(jié)的定義為準(zhǔn)。
除非另有具體陳述,否則本文中所用的單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“該”可以指復(fù)數(shù)個(gè)事物。
術(shù)語“對(duì)象”指動(dòng)物,包括但不限于靈長(zhǎng)類(如人、猴、黑猩猩、大猩猩等)、嚙齒動(dòng)物(如,大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、白鼬等)、兔形目動(dòng)物、豬科動(dòng)物(如,豬、小型豬)、馬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物等。術(shù)語“對(duì)象”和“患者”在指例如哺乳動(dòng)物對(duì)象,例如人類患者時(shí)可互換使用。
術(shù)語“治療(treat、treating和treatment)”意在包括緩解或消除病癥;或緩解或消除與所述病癥相關(guān)的一種或多種癥狀;和/或緩解或根除病癥自身的起因。
術(shù)語“預(yù)防(prevent、preventing和prevention)”指延遲或阻止病癥的發(fā)作;延遲或阻止其伴隨的癥狀;防止對(duì)象獲得病癥;和/或降低對(duì)象獲得病癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
術(shù)語“治療有效量”指當(dāng)給藥時(shí),足以預(yù)防所治療的病癥的一種或多種癥狀的發(fā)展或在一定程度上緩解所治療的病癥的一種或多種癥狀的化合物的量。術(shù)語“治療有效量”還指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)生尋求的足以引起細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的化合物的量。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”、“藥學(xué)可接受的賦形劑”、“生理學(xué)可接受的載體”或“生理學(xué)可接受的賦形劑”指藥學(xué)可接受的物質(zhì)、組合物或運(yùn)載體(vehicle),如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封物質(zhì)。每個(gè)組分必須(在與藥物制劑的其他成分相容的意義上)是“藥學(xué)可接受的”。其還必須適合用于與人和動(dòng)物的組織或器官接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥,與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy,第21版;LippincottWilliams&WilkinsPhiladelphia,PA,2005;Handbook of PharmaceuticalExcipients,第5版,Rowe等人編,The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association2005;以及Handbook of PharmaceuticalAdditives,第3版,Ash和Ash編,Gower Publishing Company2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson編,CRC Press LLCBoca Raton,F(xiàn)L,2004)。
術(shù)語“氘富集”指在分子的給定的位置上氘摻入代替氫的百分比。例如,給定位置上1%的氘富集指在給定樣品中,1%的分子在所指的位置上含有氘。因?yàn)樘烊淮嬖诘碾植紴榧s0.0156%,所以使用非富集起始原料合成的化合物的任何位置的氘富集為約0.0156%??墒褂贸R?guī)的分析方法例如質(zhì)譜分析法和核磁共振波譜法確定氘富集。
當(dāng)術(shù)語“是/為氘”用于描述分子中的給定位置例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33或符號(hào)“D”用于在分子結(jié)構(gòu)圖中代表給定的位置時(shí),指所指位置以高于天然存在的氘分布富集氘。在一實(shí)施方案中,在所指位置氘富集為不低于約1%、在另一實(shí)施方案中不低于約5%、在另一實(shí)施方案中不低于約10%、在另一實(shí)施方案中不低于約20%、在另一實(shí)施方案中不低于約50%、在另一實(shí)施方案中不低于約70%、在另一實(shí)施方案中不低于約80%、在另一實(shí)施方案中不低于約90%或在另一實(shí)施方案中不低于約98%的氘。
術(shù)語“同位素富集”指在分子中的給定的位置上元素的較稀有的同位素在所述元素的較常見的同位素的位置上摻入的百分比。
術(shù)語“非同位素富集的”指其中各種同位素的百分比與天然存在的百分比基本相同的分子。
“基本上純的”和“基本上同質(zhì)的”指足夠同質(zhì)而顯示沒有如通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法所確定的易檢測(cè)的雜質(zhì),所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法包括但不限于薄層色譜(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜(HPLC)、核磁共振(NMR)和質(zhì)譜分析法(MS);或足夠純,以致進(jìn)一步純化不能可檢測(cè)地改變所述物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)或生物學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)如酶促活性和生物活性。在某些實(shí)施方案中,“基本上純的”或“基本上同質(zhì)的”指其中至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%的分子是單一化合物,包括其外消旋混合物或單一立體異構(gòu)體的分子的集合,如通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法所確定的。
術(shù)語“約”或“大約”指特定值的可接受誤差,其部分取決于所述值是如何測(cè)量或確定的。在某些實(shí)施方案中,“約”可以指1或更多的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
術(shù)語“活性成分”和“活性物質(zhì)”指單獨(dú)給藥或與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑和/或載體組合給藥至對(duì)象以治療、預(yù)防或改善病癥的一種或多種癥狀的化合物。
術(shù)語“藥物”、“治療劑”和“化療劑”指給藥至對(duì)象以治療、預(yù)防或改善病癥的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。
本文所用的術(shù)語“病癥”意欲通常與術(shù)語“疾病”、“綜合征”和“疾患”(如在醫(yī)學(xué)疾患中)同義并可互換使用,因?yàn)樗鼈內(nèi)挤从成眢w或其部位之一的異常狀況,所述異常狀況損害正常功能并典型地通過可辨別的跡象和癥狀來顯現(xiàn)。
術(shù)語“控制釋放的賦形劑”指其主要功能是與常規(guī)速釋劑型相比,改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。
術(shù)語“非控制釋放的賦形劑”指其主要功能不包括與常規(guī)速釋劑型相比改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。
術(shù)語“保護(hù)基”或“可移除的保護(hù)基”指當(dāng)結(jié)合于官能團(tuán)例如羥基或羧基的氧原子或氨基的氮原子時(shí),可防止在該官能團(tuán)處發(fā)生反應(yīng)并且可通過常規(guī)的化學(xué)或酶促步驟移除以重建所述官能團(tuán)的基團(tuán)(Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,NewYork,NY,1999)。
術(shù)語“晚Na+通道介導(dǎo)的病癥”指特征在于異常的或不希望的晚INa的病癥,其當(dāng)晚Na+通道活性改變時(shí)導(dǎo)致取決于給藥路徑和所需的最終結(jié)果的所需的響應(yīng)。晚Na+通道介導(dǎo)的病癥可以完全地或部分地通過調(diào)節(jié)晚Na+通道介導(dǎo)。特別地,晚Na+通道介導(dǎo)的病癥是其中調(diào)節(jié)晚Na+通道活性對(duì)潛在的病癥造成一定作用的病癥,如,調(diào)節(jié)晚Na+通道造成被治療的患者中的至少一些的一定的改善。
本文使用的術(shù)語“晚Na+通道調(diào)節(jié)劑”意欲通常與“晚Na+通道的調(diào)節(jié)”或“調(diào)節(jié)晚Na+通道”同義并可互換使用,并指本文公開的化合物改變晚Na+通道的功能的能力。調(diào)節(jié)劑可激活晚Na+通道的活性,取決于暴露于晚Na+通道的所述化合物的濃度可激活或抑制晚Na+通道的活性,或可抑制晚Na+通道的活性。此類激活或抑制可以是在特定事件例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活發(fā)生時(shí)偶然發(fā)生的,和/或可僅顯現(xiàn)于特定細(xì)胞類型例如肌細(xì)胞中。術(shù)語“晚Na+通道調(diào)節(jié)劑”還指通過增加或降低晚Na+通道受體和晚Na+通道調(diào)控劑例如蛋白質(zhì)激酶之間的復(fù)合體形成的概率來改變晚Na+通道的功能。晚Na+通道調(diào)節(jié)劑可增加晚Na+通道和所述晚Na+通道調(diào)控劑之間此類復(fù)合體形成的概率,取決于暴露于晚Na+通道的所述化合物的濃度可增加或降低晚Na+通道和所述晚Na+通道調(diào)控劑之間的復(fù)合體形成的概率,和/或可降低晚Na+通道和所述晚Na+通道調(diào)控劑之間的復(fù)合體形成的概率。
術(shù)語“碘化試劑”指碘化反應(yīng)中使用的反應(yīng)性化學(xué)試劑,從而碘被轉(zhuǎn)移至底物。碘化劑的實(shí)例包括但不限于,一氯化碘、N-碘代丁二酰亞胺、1-碘丁烷、2-碘-1,1,1-三氟乙烷、碘化銨、碘化鈣、碘化銅、二氫碘化乙二胺(EDDI)、碘化亞鐵、氫碘酸、碘酸、碘、二乙酸碘代苯、碘乙烷、碘仿、碘代三甲基硅烷、碘化鋰、甲基碘、碘酸鉀、碘化鉀、碘化鈉、偏高碘酸鈉、亞硒酸鈉、百里酚碘和三甲基碘化亞砜。
氘的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng) 在嘗試將例如治療劑的外來物質(zhì)從動(dòng)物體的循環(huán)系統(tǒng)中清除時(shí),動(dòng)物體表達(dá)多種酶如細(xì)胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶以與這些外來物質(zhì)反應(yīng)并將這些外來物質(zhì)轉(zhuǎn)化成更大極性的中間體或代謝物,用于腎排泄。藥物化合物的一些最常見的代謝反應(yīng)包括碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π鍵。產(chǎn)生的代謝物在生理?xiàng)l件下可以是穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的,并且可以具有相對(duì)于母體化合物基本上不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及急性和長(zhǎng)期毒性特征。對(duì)于大多數(shù)藥物而言,此類氧化一般是迅速的并且最終導(dǎo)致給藥多個(gè)或高的日劑量。
活化能和反應(yīng)速率之間的關(guān)系可以通過阿倫尼烏斯(Arrhenius)方程k=Ae-E活化/RT計(jì)算,其中E活化是活化能,T是溫度,R是摩爾氣體常數(shù),k是反應(yīng)的速率常數(shù),并且A(頻率因子)是特定于每個(gè)反應(yīng)的常數(shù),其取決于分子將按照正確方向碰撞的概率。阿倫尼烏斯方程表明,具有足以克服能壘的能量的分子(即,具有至少等于活化能的能量的那些)的分?jǐn)?shù)(fraction)以指數(shù)方式取決于活化能與熱能(RT)(分子在某一溫度下具有的熱能的平均量)的比值。
反應(yīng)中的過渡態(tài)是反應(yīng)途徑中短暫存在的狀態(tài)(大約10-14秒),其間原始鍵已經(jīng)伸展到它們的極限。根據(jù)定義,反應(yīng)的活化能E活化是達(dá)到該反應(yīng)的過渡態(tài)所需的能量。包含多個(gè)步驟的反應(yīng)將必然具有許多過渡態(tài),并且在這些情況下,反應(yīng)的活化能等于反應(yīng)物和最不穩(wěn)定的過渡態(tài)之間的能量差異。一旦達(dá)到過渡態(tài),所述分子可以復(fù)原,從而重新形成原始反應(yīng)物,或新鍵形成,產(chǎn)生產(chǎn)物。這種兩分性(dichotomy)是可能的,因?yàn)檎蚝头聪騼煞N途徑均導(dǎo)致能量的釋放。催化劑通過降低達(dá)到過渡態(tài)的活化能而促進(jìn)反應(yīng)過程。酶是減少達(dá)到特定過渡態(tài)所需能量的生物催化劑的實(shí)例。
碳?xì)滏I天然地是共價(jià)化學(xué)鍵。當(dāng)相似電負(fù)性的兩個(gè)原子共享一些它們的價(jià)電子時(shí)形成此鍵,從而產(chǎn)生將所述原子維持在一起的力。這種力或鍵強(qiáng)度可以被量化并且以能量單位表達(dá),并且因此,不同原子間的共價(jià)鍵可以根據(jù)為破壞所述鍵或分離所述兩個(gè)原子而必須施加至所述鍵的能量的多少來分類。
鍵強(qiáng)度與鍵的基態(tài)振動(dòng)能的絕對(duì)值成正比。此振動(dòng)能也被稱為零點(diǎn)振動(dòng)能,其取決于形成鍵的原子的質(zhì)量。零點(diǎn)振動(dòng)能的絕對(duì)值隨著形成鍵的原子之一或兩個(gè)原子的質(zhì)量的增加而增加。因?yàn)殡?D)具有兩倍于氫(H)的質(zhì)量,所以C-D鍵強(qiáng)于相應(yīng)的C-H鍵。含有C-D鍵的化合物在H2O中通常是長(zhǎng)期(indefinitely)穩(wěn)定的,并且已經(jīng)被廣泛用于同位素研究。如果C-H鍵在化學(xué)反應(yīng)鐘的限速步驟(即具有最高過渡態(tài)能量的步驟)斷裂,那么用氘取代氫將引起反應(yīng)速率的下降,所述過程將延緩。這一現(xiàn)象被稱為氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(DKIE)并且其范圍從約1(無同位素效應(yīng))到非常大的數(shù)字,例如50或更多,其表示當(dāng)氘取代氫的時(shí)候,所述反應(yīng)可以變緩五十倍或更多倍。高DKIE值可能部分是因?yàn)楸环Q為隧道效應(yīng)(tunneling)的現(xiàn)象,其是測(cè)不準(zhǔn)原理(uncertainty principle)的結(jié)果。隧道效應(yīng)被歸因于氫原子的小尺寸,并且其發(fā)生是因?yàn)榘|(zhì)子的過渡態(tài)有時(shí)可以在沒有所需活化能時(shí)形成。氘更大并且在統(tǒng)計(jì)上具有低得多的經(jīng)歷這一現(xiàn)象的概率。用氚取代氫產(chǎn)生甚至比氘更強(qiáng)的鍵并且產(chǎn)生數(shù)字上更大的同位素效應(yīng)。
1932年由Urey發(fā)現(xiàn),氘(D)是氫的穩(wěn)定的和非放射性的同位素。它是以純形式從其元素中分離出來的第一個(gè)同位素并且具有兩倍于氫的質(zhì)量,并構(gòu)成地球上約0.02%的氫的總質(zhì)量(在這一使用中指所有氫同位素)。當(dāng)兩個(gè)氘原子與一個(gè)氧結(jié)合時(shí),形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O的外觀和味道像H2O,但是具有不同的物理性質(zhì)。其在101.41℃沸騰,并且在3.79℃凍結(jié)。其熱容量、熔化熱、汽化熱和熵均高于H2O。它還比H2O更加粘稠并且作為溶劑不如H2O有效。
當(dāng)將純D2O給與嚙齒動(dòng)物時(shí),其容易地吸收并且達(dá)到平衡水平,此平衡水平通常是消耗物濃度的約百分之八十。誘導(dǎo)毒性所需的氘的量非常高。當(dāng)身體水分的0%至多達(dá)15%已經(jīng)被D2O替代時(shí),動(dòng)物是健康的但是不能和對(duì)照(未處理)組同樣快地增加體重。當(dāng)身體水分的約15%至約20%已經(jīng)被D2O替代時(shí),動(dòng)物變得易激動(dòng)。當(dāng)身體水分的約20%至約25%已經(jīng)被D2O替代時(shí),動(dòng)物如此易激動(dòng)以致當(dāng)被刺激時(shí)它們變得頻繁地痙攣。出現(xiàn)皮膚損傷、爪和鼻口部潰瘍以及尾壞死。動(dòng)物還變得非常有侵略性;雄性動(dòng)物變得幾乎不可控制。當(dāng)身體水分的約30%已經(jīng)被D2O替代時(shí),動(dòng)物拒絕進(jìn)食并且變得昏迷。它們的體重急劇下降,并且它們的代謝速率降至遠(yuǎn)低于正常,且在D2O替代達(dá)約30至約35%時(shí)出現(xiàn)死亡。所述作用是可逆的,除非由于D2O已經(jīng)失去超過百分之三十的之前體重。研究還表明使用D2O可以延緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并且增強(qiáng)某些抗腫瘤劑的細(xì)胞毒性。
氚(T)是氫的放射性同位素,用于研究、聚變反應(yīng)堆、中子發(fā)生器和放射性藥品?;旌想昂土滋峁┻B續(xù)的光源,其是一種通常用于手表、指南針、步槍瞄準(zhǔn)器和出口標(biāo)志的技術(shù)。氚由Rutherford、Ohphant和Harteck于1934年發(fā)現(xiàn),并且是當(dāng)宇宙射線與H2分子反應(yīng)時(shí)在上層大氣中自然地產(chǎn)生的。氚是在原子核中具有2個(gè)中子并且具有接近3的原子量的氫原子。其以非常低的濃度自然存在于環(huán)境中,最常見地以T2O(一種無色和無味的液體)存在。氚緩慢地衰變(半衰期=12.3年)并且發(fā)射不能穿透人皮膚的外層的低能β粒子。體內(nèi)照射是與這一同位素相關(guān)的主要危險(xiǎn),但是必須大量攝取它才會(huì)出現(xiàn)顯著的健康風(fēng)險(xiǎn)。與氘相比,在達(dá)到危險(xiǎn)水平之前,必然消耗更少量的氚。
氘化藥品以改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和毒性特征之前已經(jīng)在一些類別的藥物中獲得證實(shí)。例如,推測(cè)DKIE通過限制例如三氟乙酰氯的活性物類(reactive species)的產(chǎn)生而被用于減少氟烷的肝毒性。然而,這一方法可能不適用于所有的藥物類別。例如,氘摻入可以導(dǎo)致代謝轉(zhuǎn)換(metabolic switching),其可能甚至產(chǎn)生具有更快的從活化的I相酶(Phase Ienzyme,例如細(xì)胞色素P450 3A4)的脫離速率(off-rate)的氧化中間體。代謝轉(zhuǎn)換的概念說明,當(dāng)被I相酶螯合時(shí),異源物(xenogens)可以暫時(shí)結(jié)合并在化學(xué)反應(yīng)(如氧化)前以各種構(gòu)象重新結(jié)合。這一假設(shè)得到許多I相酶中結(jié)合袋(binding pockets)的相對(duì)大尺寸和許多代謝反應(yīng)的混雜性質(zhì)的支持。代謝轉(zhuǎn)換可以潛在地導(dǎo)致已知代謝物和全新的代謝物的不同比例。這一新的代謝特征可能或多或少地給予毒性。對(duì)于任何藥物類別,此類缺陷是不明顯的,并且至今尚不能通過推理充分地預(yù)測(cè)。
氘化的哌嗪衍生物 雷諾嗪是基于取代的哌嗪的晚Na+通道調(diào)節(jié)劑。雷諾嗪的碳?xì)滏I含有氫同位素的天然存在分布,即1H或氕(約99.9844%)、2H或氘(約0.0156%)和3H或氚(在每1018個(gè)氕原子中約0.5至67個(gè)氚原子的范圍內(nèi))。增加的氘摻入的水平可產(chǎn)生可檢測(cè)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE),相對(duì)于具有天然存在水平的氘的化合物,其能夠影響晚Na+通道調(diào)節(jié)劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和/或毒理學(xué)特征。
已知雷諾嗪抑制多態(tài)性CYP2D6和CYP3A酶。因此,雷諾嗪(Ranolzine)可引起不能在每個(gè)患者基礎(chǔ)上事先預(yù)測(cè)的藥物-藥物相互作用。由于雷諾嗪的半衰期少于兩小時(shí),因此其必須頻繁地給藥。即使緩釋的雷諾嗪制劑也必須每天給藥兩次。另外,對(duì)于本文公開的化合物緩解的病癥例如心絞痛、間歇性跛行、和/或缺血,產(chǎn)生慢性癥狀是非常典型的,這些慢性癥狀最好連續(xù)24小時(shí)用藥。此外,對(duì)于藥物而言,停藥后產(chǎn)生高度不期望的回退效應(yīng)是非常典型的。
雷諾嗪在人類中的主要代謝物可通過鄰近芳基氧的亞甲基的氧化產(chǎn)生。得到的代謝物可進(jìn)一步分解為兒茶酚或其變體,兒茶酚或其變體可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性正醌。預(yù)計(jì)正醌可產(chǎn)生肝毒性和其他毒性。同樣易受酶促氧化的雷諾嗪(ranzolazine)的其他位置包括位于哌嗪環(huán)氮的α位亞甲基的C-H鍵以及甲氧基的C-H鍵。P450酶介導(dǎo)的或通過其他氧化過程介導(dǎo)的這些轉(zhuǎn)化可解釋雷諾嗪(ranzoline)的短半衰期。這些代謝物具有迄今未知的藥理學(xué)/毒理學(xué)。限制此類代謝物的產(chǎn)生具有降低給藥此類藥物的危險(xiǎn)的潛力,并且甚至可允許增加的劑量和伴隨的增加的效力。
可以使用多種氘化方式以a)減少或清除不想要的代謝物;b)增加母體藥物的半衰期;c)減少達(dá)到預(yù)期作用所需的用藥(dose)次數(shù);d)減少達(dá)到預(yù)期作用所需的劑量;e)如果形成任何活性代謝物,增加活性代謝物的形成;和/或f)減少在特定組織中有害代謝物的產(chǎn)生和/或生成用于復(fù)方用藥的更有效的藥物和/或更安全的藥物,無論所述復(fù)方用藥是否是有意的。氘化方法具有經(jīng)由各種氧化機(jī)制降低代謝并減弱患者間變化的強(qiáng)可能性。
一方面,本文公開了具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33選自由氫和氘組成的組;且 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)是氘。
在另一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約1%、不低于約5%、不低于約10%、不低于約20%、不低于約50%、不低于約70%、不低于約80%、不低于約90%或不低于約98%的氘富集。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5和R6是氘。
在又一實(shí)施方案中,R7、R8和R9中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R7、R8和R9是氘。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6 R7、R8和R9中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6 R7、R8和R9是氘。
在又一實(shí)施方案中,R10和R24是氘。
在又一實(shí)施方案中,R11和R12中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R11和R12是氘。
在又一實(shí)施方案中,R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20是氘。
在又一實(shí)施方案中,R21和R22中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R21和R22是氘。
在又一實(shí)施方案中,R23是氘。
在又一實(shí)施方案中,R25和R26中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R25和R26是氘。
在又一實(shí)施方案中,R21、R22、R23、R25和R26中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R21、R22、R23、R25和R26是氘。
在又一實(shí)施方案中,R27、R28、R29和R30中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R27、R28、R29和R30是氘。
在又一實(shí)施方案中,R31、R32和R33中的至少一個(gè)是氘。
在又一實(shí)施方案中,R31、R32和R33是氘。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一個(gè)是氘;且R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5和R6是氘;且R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R7、R8和R9中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R7、R8和R9是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是氘;且R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氘;且R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R10和R24是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R11和R12中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R11和R12是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R21和R22中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R21和R22是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R23是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R25和R26中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R25和R26是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R21、R22、R23、R25和R26中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R21、R22、R23、R25和R26是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R27、R28、R29和R30中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R27、R28、R29和R30是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32和R33是氫。
在又一實(shí)施方案中,R31、R32和R33中的至少一個(gè)是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30是氫。
在又一實(shí)施方案中,R31、R32和R33是氘;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30是氫。
在其他實(shí)施方案中,R1是氫。在另外的實(shí)施方案中,R2是氫。在其他的實(shí)施方案中,R3是氫。在另外的實(shí)施方案中,R4是氫。在一些實(shí)施方案中,R5是氫。在另外的實(shí)施方案中,R6是氫。在其他的實(shí)施方案中,R7是氫。在其他的實(shí)施方案中,R8是氫。在一些實(shí)施方案中,R9是氫。在其他實(shí)施方案中,R10是氫。在另外的實(shí)施方案中,R11是氫。在其他的實(shí)施方案中,R12是氫。在另外的實(shí)施方案中,R13是氫。在其他實(shí)施方案中,R14是氫。在某些實(shí)施方案中,R15是氫。在其他實(shí)施方案中,R16是氫。在另外的實(shí)施方案中,R17是氫。在一些實(shí)施方案中,R18是氫。在其他實(shí)施方案中,R19是氫。在另外的實(shí)施方案中,R20是氫。在另外的實(shí)施方案中,R21是氫。在另外的實(shí)施方案中,R22是氫。在另外的實(shí)施方案中,R23是氫。在另外的實(shí)施方案中,R24是氫。在另外的實(shí)施方案中,R25是氫。在另外的實(shí)施方案中,R26是氫。在另外的實(shí)施方案中,R27是氫。在另外的實(shí)施方案中,R28是氫。在另外的實(shí)施方案中,R29是氫。在另外的實(shí)施方案中,R30是氫。在另外的實(shí)施方案中,R31是氫。在另外的實(shí)施方案中,R32是氫。在另外的實(shí)施方案中,R33是氫。
在其他實(shí)施方案中,R1是氘。在另外的實(shí)施方案中,R2是氘。在其他的實(shí)施方案中,R3是氘。在另外的實(shí)施方案中,R4是氘。在一些實(shí)施方案中,R5是氘。在另外的實(shí)施方案中,R6是氘。在其他的實(shí)施方案中,R7是氘。在其他的實(shí)施方案中,R8是氘。在一些實(shí)施方案中,R9是氘。在其他實(shí)施方案中,R10是氘。在另外的實(shí)施方案中,R11是氘。在其他的實(shí)施方案中,R12是氘。在另外的實(shí)施方案中,R13是氘。在其他實(shí)施方案中,R14是氘。在某些實(shí)施方案中,R15是氘。在其他實(shí)施方案中,R16是氘。在另外的實(shí)施方案中,R17是氘。在一些實(shí)施方案中,R18是氘。在其他實(shí)施方案中,R19是氘。在另外的實(shí)施方案中,R20是氘。在另外的實(shí)施方案中,R21是氘。在另外的實(shí)施方案中,R22是氘。在另外的實(shí)施方案中,R23是氘。在另外的實(shí)施方案中,R24是氘。在另外的實(shí)施方案中,R25是氘。在另外的實(shí)施方案中,R26是氘。在另外的實(shí)施方案中,R27是氘。在另外的實(shí)施方案中,R28是氘。在另外的實(shí)施方案中,R29是氘。在另外的實(shí)施方案中,R30是氘。在另外的實(shí)施方案中,R31是氘。在另外的實(shí)施方案中,R32是氘。在另外的實(shí)施方案中,R33是氘。
在又一實(shí)施方案中,式I的化合物選自由以下組成的組
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
在另一實(shí)施方案中,以D表示的位置中的中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約1%、不低于約5%、不低于約10%、不低于約20%、不低于約50%、不低于約70%、不低于約80%、不低于約90%或不低于約98%的氘富集。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,所述化合物是基本上單一的對(duì)映體、約90重量%或更多的(-)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量%或更多的(+)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(-)-對(duì)映體的混合物、基本上單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體或約90重量%或更多的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和約10重量%或更少的任何其他非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約60重量%或更多的所述化合物的(-)-對(duì)映體和約40重量%或更少的所述化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約70重量%或更多的所述化合物的(-)-對(duì)映體和約30重量%或更少的所述化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約80重量%或更多的所述化合物的(-)-對(duì)映體和約20重量%或更少的所述化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約90重量%或更多的所述化合物的(-)-對(duì)映體和約10重量%或更少的所述化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約95重量%或更多的所述化合物的(-)-對(duì)映體和約5重量%或更少的所述化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約99重量%或更多的所述化合物的(-)-對(duì)映體和約1重量%或更少的所述化合物的(+)-對(duì)映體。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約60重量%或更多的所述化合物的(+)-對(duì)映體和約40重量%或更少的所述化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約70重量%或更多的所述化合物的(+)-對(duì)映體和約30重量%或更少的所述化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約80重量%或更多的所述化合物的(+)-對(duì)映體和約20重量%或更少的所述化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約90重量%或更多的所述化合物的(+)-對(duì)映體和約10重量%或更少的所述化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約95重量%或更多的所述化合物的(+)-對(duì)映體和約5重量%或更少的所述化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物含有約99重量%或更多的所述化合物的(+)-對(duì)映體和約1重量%或更少的所述化合物的(-)-對(duì)映體。
本文公開的氘化化合物還可以含有其它元素的較稀有同位素,包括但不限于碳的13C或14C、氮的15N和氧的17O或18O。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本文公開的氘化化合物保持相應(yīng)的非同位素富集的分子的有益方面,同時(shí)明顯增加最大耐受劑量、減少毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(Cmax)、降低有效劑量并且因此減少非機(jī)理相關(guān)的毒性和/或降低藥物-藥物相互作用的可能性。
同位素氫可通過以下技術(shù)被引入本文公開的化合物的化合物使用氘化劑的合成技術(shù),由此摻入率(incorporation rate)是預(yù)先確定的;和/或通過交換技術(shù),其中摻入率由平衡條件確定,并且根據(jù)反應(yīng)條件可以是高度可變的。合成技術(shù)(其中通過已知同位素含量的氚化劑或氘化劑直接地并特異性地插入氚或氘)可以產(chǎn)生高的氚或氘的豐度,但是可能受所需的化學(xué)反應(yīng)的限制。此外,根據(jù)使用的合成反應(yīng)的苛刻度,可以改變被標(biāo)記的分子。另一方面,交換技術(shù)可以產(chǎn)生較低的氚或氘摻入,并且所述同位素通常分布在分子的許多位點(diǎn)上,但是提供了優(yōu)點(diǎn)即它們不需要單獨(dú)的合成步驟,并且較少可能破壞被標(biāo)記的分子的結(jié)構(gòu)。
本文所公開的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和其常規(guī)修飾、和/或按照與本文實(shí)施例章節(jié)描述的那些相似的過程和其常規(guī)修飾、和/或見于US 4,567,264和WO2006/008753和其中引用的參考文獻(xiàn)的過程和其常規(guī)修飾來制備。本文所公開的化合物還可如以下任何一種方案和其常規(guī)修飾中所示來制備。
例如,本文所公開的一些化合物可如方案1所示制備。
方案1
甲氧基苯酚1與表氯醇2在堿例如氫氧化鈉存在下并在合適的溶劑例如水和二噁烷或其混合物中,在高溫下反應(yīng)以獲得環(huán)氧乙烷3,環(huán)氧乙烷3與哌嗪4在合適的溶劑例如甲醇中反應(yīng)以獲得氨基醇5。?;?與苯胺7在堿例如三乙胺存在下并在合適的溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)以獲得酰胺8,酰胺8與化合物5在合適的催化劑例如碘化鈉或碘化鉀、堿例如碳酸鉀存在下在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中反應(yīng)以獲得式I的哌嗪9。
根據(jù)方案1所示的合成過程,通過使用合適的氘化中間體,可以將氘合成地?fù)饺氲讲煌奈恢?。例如,為了將氘引入選自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的一個(gè)或多個(gè)位置,可以使用具有相應(yīng)的氘取代的2,6-二甲基苯胺。為了將氘引入選自R11和R12的一個(gè)或多個(gè)位置,可以使用具有相應(yīng)的氘取代的氯乙酰氯。為了將氘引入R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的一個(gè)或多個(gè)位置,可以使用具有相應(yīng)的氘取代的哌嗪。為了將氘引入R21、R22、R23、R25和R26中的一個(gè)或多個(gè)位置,可以使用具有相應(yīng)的氘取代的表氯醇。為了將氘引入R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的一個(gè)或多個(gè)位置,可以使用具有相應(yīng)的氘取代的2-甲氧基苯酚。這些氘化中間體是可以商業(yè)獲得的或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法或按照與本文實(shí)施例章節(jié)描述的那些過程相似的過程和其常規(guī)修飾來制備。
氘也可以通過質(zhì)子-氘平衡交換摻入到含有可交換質(zhì)子(如胺和羥基質(zhì)子)的多種位置。為了在R10和R24引入氘,這些質(zhì)子可以通過本領(lǐng)域已知的質(zhì)子-氘交換方法被氘選擇性或非選擇性地代替。
應(yīng)理解,本文公開的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心、手性軸和/或手性面,如“Stereochemistry of Carbon Compounds”Eliel和Wilen,JohnWiley&Sons,New York,1994,第1119-1190頁所述。此類手性中心、手性軸和手性面可以是(R)或(S)構(gòu)型或可以是其混合物。
用于表征包含具有至少一個(gè)手性中心的化合物的組合物的另一種方法是通過組合物對(duì)偏振光束的作用。當(dāng)面偏振光束穿過手性化合物的溶液時(shí),呈現(xiàn)的光的偏振面相對(duì)于起始面旋轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象被稱為旋光性,而旋轉(zhuǎn)偏振光面的化合物被稱為具有旋光性?;衔锏囊环N對(duì)映體將按照一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)偏振光束,而另一種對(duì)映體將按照相反的方向旋轉(zhuǎn)光束。按照順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)偏振光的對(duì)映體是(+)對(duì)映體,而按照逆時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)偏振光的對(duì)映體是(-)對(duì)映體。含有介于0和100%之間的本文公開化合物的(+)和/或(-)對(duì)映體的組合物屬于本文公開的組合物的范圍。
如果本文公開的化合物含有鏈烯基(alkenyl)或亞鏈烯基(alkenylene)基團(tuán),所述化合物可以以幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體的一種或混合物存在。如果結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)低能壘而相互轉(zhuǎn)化,則本文公開的化合物可以以單一互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在。在含有例如亞氨基、酮基或肟基的本文公開的化合物中,這可以采取質(zhì)子互變異構(gòu)的形式;或在含有芳族部分的化合物中,這可以采取被稱為價(jià)互變異構(gòu)的形式。所以單一化合物可以表現(xiàn)多于一種類型的異構(gòu)。
本文公開的化合物可以是對(duì)映體純的,例如單一對(duì)映體或單一非對(duì)映異構(gòu)體,或是立體異構(gòu)混合物,例如對(duì)映體的混合物、外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。因此,本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解,就在體內(nèi)經(jīng)受差向異構(gòu)化的化合物而言,以其(R)形式給藥化合物等同于以其(S)形式給藥化合物。用于制備/分離單個(gè)對(duì)映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純的前體手性合成或拆分外消旋體,使用例如手性色譜、重結(jié)晶、拆分、非對(duì)映異構(gòu)體鹽的形成或衍生成非對(duì)映異構(gòu)體加合物然后分離。
當(dāng)本文公開的化合物含有酸或堿的部分時(shí),還可以將它以藥學(xué)可接受的鹽的形式提供(參見Berge等人,J Pharm Sci.1977,66,1-19;和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use”,Stah和Wermuth編,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002)。
用于制備藥學(xué)可接受鹽的合適的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、?;被?、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
用于制備藥學(xué)可接受鹽的合適的堿包括但不限于無機(jī)堿,例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉;和有機(jī)堿,例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳族胺,包括L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星(benzathine)、膽堿、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
還可以將本文公開的化合物設(shè)計(jì)為前藥,其是本文公開的化合物的功能衍生物并且在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化成母體化合物。前藥通常是有用的,因?yàn)樵谝恍┣闆r下,它們可以比母體化合物更容易給藥。例如,它們可以是通過口服給藥生物有效的,而母體化合物則不是。前藥還可以具有超過母體化合物的提高的藥物組合物中的溶解度。前藥可以通過多種機(jī)理(包括酶促過程和代謝水解)而轉(zhuǎn)化成母體藥物。參見Harper,Progress in Drug Research1962,4,221-294;Morozowich等人,“Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrugs and Analogs”,Roche編,APHA Acad.Pharm.Sci.1977;“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application”,Roche編,APHA Acad.Pharm.Sci.1987;“Design of Prodrugs”,Bundgaard,Elsevier,1985;Wang等人,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287;Pauletti等人,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256;Mizen等人,Pharm.Biotech.1998,11,345-365;Gaignault等人,Pract.Med.Chem.1996,671-696;Asgharnejad,“Transport Processes inPharmaceutical Systems”,Amidon等人編,Marcell Dekker,185-218,2000;Balant等人,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53;Balimane和Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209;Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12;Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39;Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96;Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38;Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130;Fleisher等人,MethodsEnzymol.1985,112,360-381;Farquhar等人,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325;Freeman等人,J Chem.Soc.Chem.Commun.1991,875-877;Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59;Gangwar等人,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421;Nathwani和Wood,Drugs 1993,45,866-94;Sinhababu和Thakker,Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,241-273;Stella等人,Drugs 1985,29,455-73;Tan等人,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151;Taylor,Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,131-148;Valentino和Borchardt,Drug DiscoveryToday 1997,2,148-155;Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80;Waller等人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。
藥物組合物 本文公開藥物組合物,其含有本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分,連同藥學(xué)可接受的運(yùn)載體、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物;和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。
本文公開調(diào)釋劑型的藥物組合物,所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;和如本文所述的一種或多種控制釋放的賦形劑或載體。合適的調(diào)釋劑量運(yùn)載體包括但不限于親水或疏水基質(zhì)設(shè)備、水溶性分層包衣、腸溶衣、滲透設(shè)備、多微粒設(shè)備和其組合。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放的賦形劑或載體。
本文進(jìn)一步公開腸溶衣劑型的藥物組合物,所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;和用于腸溶衣劑型中的一種或多種控制釋放的賦形劑或載體。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放的賦形劑或載體。
本文進(jìn)一步公開泡騰劑型的藥物組合物,所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;和用于泡騰劑型中的一種或多種控制釋放的賦形劑或載體。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放的賦形劑或載體。
另外公開以下劑型的藥物組合物,所述劑型包含速釋組分和至少一種緩釋組分,并且能夠以時(shí)間間隔0.1到24小時(shí)的至少兩個(gè)連續(xù)脈沖形式提供化合物的不連續(xù)釋放。所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;和一種或多種控制釋放和非控制釋放的賦形劑或載體,例如適合于可破壞的半透膜的那些賦形劑或載體和適合作為可膨脹物質(zhì)的那些賦形劑或載體。
本文還公開為用于口服給藥至對(duì)象的劑型的藥物組合物,所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;和一種或多種藥學(xué)可接受德賦形劑或載體,其被封于包含用堿部分中和的胃液耐受性聚合層狀材料并且具有陽離子交換能力的中間反應(yīng)層和胃液耐受性外層中。
本文公開作為緩釋片劑形式的藥物組合物,其包含約0.1至約1000mg、約1至約500mg、約2至約100mg、約1mg、約2mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg的一種或多種本文公開的化合物,并包含以下無活性成分磷酸氫鈣(無水)、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、一水合乳糖、硬脂酸鎂、二氧化鈦和三醋汀。
本文公開的藥物組合物可以以單位劑型或多劑型提供。如本文所用,單位劑型是指適于向人類和動(dòng)物對(duì)象給藥的并且如本領(lǐng)域已知的單獨(dú)包裝的物理上離散的單位。每個(gè)單位劑量含有足以產(chǎn)生預(yù)期治療作用的預(yù)先確定的量的活性成分,以及所需德藥學(xué)載體或賦形劑。單位劑型的實(shí)例包括安瓿、注射器和單獨(dú)包裝的片劑和膠囊劑。單位劑型可以以其分?jǐn)?shù)或倍數(shù)給藥。多劑型是多個(gè)相同的單位劑型包裝于單一容器中以按照分離的單位劑型給藥。多劑型的實(shí)例包括小瓶、片劑或膠囊劑的瓶或品脫或加侖的瓶。
本文公開的化合物可以單獨(dú)給藥,或與本文公開的一或多種其他化合物、一或多種其他活性成分組合給藥??梢詫疚墓_的化合物的藥物組合物配制成用于口服、非胃腸道和局部給藥的多種劑型。還可以將所述藥物組合物配制成調(diào)釋劑型,包括延遲(delayed)、延長(zhǎng)(extended)、持久(prolonged)、持續(xù)(sustained)、脈沖(pulsatile)、控制、加速和快速、靶向、程序化的釋放和胃潴留劑型。這些劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy,同上;Modified-Release Drug Deliver Technology,Rathbone等人編,Drugs andthe Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc New York,NY,2002,第126卷)。
本文公開的藥物組合物可以一次給藥或相隔一定時(shí)間多次給藥。應(yīng)理解,治療的準(zhǔn)確劑量和持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)被治療患者的年齡、體重和疾患變化,并且可以使用已知的測(cè)試方案經(jīng)驗(yàn)地確定或通過從體內(nèi)或體外測(cè)試或診斷數(shù)據(jù)推導(dǎo)確定。應(yīng)進(jìn)一步了解,對(duì)于任何特定個(gè)體,具體的給藥方案應(yīng)該根據(jù)個(gè)體需要和給藥制劑或監(jiān)督制劑給藥的人員的專業(yè)判斷隨時(shí)調(diào)整。
在其中患者的疾患沒有改善的情況下,根據(jù)醫(yī)生的判斷,所述化合物的給藥可以是長(zhǎng)期地給藥,即延長(zhǎng)的時(shí)期,包括患者生命的整個(gè)持續(xù)時(shí)間,以改善或控制或限制患者疾病或疾患的癥狀。
在患者狀態(tài)確實(shí)改善的情況下,根據(jù)醫(yī)生謹(jǐn)慎的判斷,所述化合物的給藥可以連續(xù)地提供或暫時(shí)地中止特定時(shí)間長(zhǎng)度(即“藥物假日”)。
出現(xiàn)患者疾患的改善后,在必要時(shí)給藥維持劑量。隨后,作為癥狀的函數(shù),給藥的劑量或頻率或兩者可以降至保持改善的疾病、病癥或疾患的水平。然而任何癥狀復(fù)發(fā)時(shí),患者可以要求長(zhǎng)期的間歇治療。
A.口服給藥 本文公開的藥物組合物可以固體、半固體或液體劑型提供,以用于口服給藥。如本文所用,口服給藥還包括口腔、舌和舌下給藥。合適的口服劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑(troche)、糖錠劑(lozenge)、軟錠劑(pastille)、扁囊劑(cachet)、小丸劑(pellet)、含藥口香糖(medicatedchewing gum)、顆粒劑(granule)、散裝散劑(bulk powder)、泡騰或非泡騰散劑或顆粒劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、溶液劑、干膠片(wafer)、噴灑劑(sprinkles)、酏劑和糖漿劑(syrup)。除了活性成分以外,所述藥物組合物可以包含一或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑,包括但不限于粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑(glidant)、著色劑、染料遷移(dye-migration)抑制劑、增甜劑和調(diào)味劑。
粘合劑或成粒劑(granulator)向片劑提供粘合性以保證壓制后片劑仍然完整。合適的粘合劑或成粒劑包括但不限于淀粉例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉(例如STARCH 1500);明膠;糖例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜(molasses)和乳糖;天然和合成樹膠例如阿拉伯樹膠、藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭蘚(Irish moss)的提取物、Panwar樹膠、印度樹膠、依莎貝果皮的黏液(mucilage of isabgol busk)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)、粉狀黃芪膠和瓜爾膠;纖維素如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);微晶纖維素例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA);和其混合物。合適的填充劑包括但不限于滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉和其混合物。所述粘合劑或填充劑在本文公開的藥物組合物中可以以約50至約99重量%存在。
合適的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和粉狀糖。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇)在以充足的量存在時(shí),可以賦予一些壓制片劑允許通過咀嚼在口中崩解的性質(zhì)。此類壓制片劑可以用作咀嚼片劑。
合適的崩解劑包括但不限于瓊脂;膨潤(rùn)土;纖維素例如甲基纖維素和羧甲基纖維素;木制品;天然海綿;陽離子交換樹脂;藻酸;樹膠例如瓜爾膠和硅酸鎂鋁HV;柑橘渣;交聯(lián)纖維素例如交聯(lián)甲羧纖維素(croscarmellose);交聯(lián)聚合物例如交聚維酮;交聯(lián)淀粉;碳酸鈣;微晶纖維素例如乙醇酸淀粉鈉;波拉克林鉀(polacrilin potassium);淀粉例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預(yù)膠化淀粉;粘土;aligns;和其混合物。本文公開的藥物組合物中崩解劑的量依據(jù)制劑的類型變化,并且容易被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員辨別。本文公開的藥物組合物可以含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%的崩解劑。
合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣;硬脂酸鎂;礦物油;輕質(zhì)礦物油;甘油;山梨醇;甘露醇;二醇類(glycols)例如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸;十二烷基硫酸鈉;滑石;氫化植物油,包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油;硬脂酸鋅;油酸乙酯;月桂酸乙酯;瓊脂;淀粉;石松(lycopodium);二氧化硅或硅膠例如
200(W.R.Grace Co,Baltimore,MD)和CAB-O-
(CabotCo.of Boston,MA);和其混合物。本文公開的藥物組合物可以含有約0.1至約5重量%的潤(rùn)滑劑。
合適的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、CAB-O-
(Cabot Co.of Boston,MA)和不含石棉的滑石。著色劑包括任何批準(zhǔn)的、合格的水溶性FD&C染料和懸浮于水化氧化鋁的水不溶性FD&C染料,和色淀以及其混合物。色淀是通過將水溶性染料吸附至重金屬的水合氧化物,產(chǎn)生染料的不溶形式的組合。調(diào)味劑包括從例如水果等植物中提取的天然香料和產(chǎn)生愉快味覺的化合物的合成混合物,例如薄荷和水楊酸甲酯。增甜劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油和人工增甜劑,例如糖精和阿斯帕坦。合適的乳化劑包括明膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、膨潤(rùn)土和表面活性劑,例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(
20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80(
80)和油酸三乙醇胺。助懸劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素鈉(sodiumcarbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸(benzoic add)、苯甲酸鈉和醇。潤(rùn)濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。乳劑中應(yīng)用的非水性液體的實(shí)例包括礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。
應(yīng)理解,許多載體和賦形劑可以具有多種功能,甚至在同一制劑中。
本文公開的藥物組合物可以配制為壓制片劑、模印片劑、可咀嚼糖錠劑、速溶片劑、多壓片劑或腸溶衣片劑、糖衣片劑或薄膜包衣片劑。腸溶衣片劑是用耐受胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣從而保護(hù)活性成分不受胃的酸性環(huán)境影響的壓制片劑。腸溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和乙酸纖維素酞酸酯(cellulose acetatephthalate)。糖衣片劑是糖衣包圍的壓制片劑,其可以有益于覆蓋令人不快的味道或氣味并保護(hù)片劑免于氧化。薄膜包衣片劑是用水溶性物質(zhì)薄層或薄膜覆蓋的壓制片劑。薄膜包衣包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和乙酸纖維素酞酸酯。薄膜包衣提供與糖衣相同的一般特征。多壓片劑是通過多于一個(gè)壓制循環(huán)制備的壓制片劑,包括層狀片劑和壓制包衣(press-coated)片劑或干包衣(dry-coated)片劑。
片劑劑型可以由粉狀、結(jié)晶或顆粒形式的活性成分單獨(dú)制備或與本文描述的一或多種載體或賦形劑(包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑)一起制備。調(diào)味劑和增甜劑在咀嚼片劑和錠劑的形成中特別有用。
本文公開的藥物組合物可以配制為軟膠囊劑或硬膠囊劑,其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或藻酸鈣制備。硬明膠膠囊劑也稱為干式填充膠囊劑(dry-filled capsule,DFC),其由兩個(gè)部分組成,一個(gè)套在另一個(gè)上,因此完全地包裹活性成分。軟彈性膠囊劑(soft elastic capsule,SEC)是軟的球狀的殼,例如明膠殼,其通過加入甘油、山梨醇或相似的多元醇而增塑。所述軟明膠殼可以含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。合適的防腐劑是本文描述的那些,包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯和山梨酸。本文提供的液體、半固體和固體劑型可以封裝于膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液劑和混懸劑。含有此類溶液劑的膠囊可以按照美國專利第4,328,245;4,409,239和4,410,545號(hào)的描述制備。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知,還可以包衣膠囊劑以修改或維持活性成分的溶解。
本文公開的藥物組合物可以以液體和半固體劑型的形式提供,包括乳劑、溶液劑、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑是兩相系統(tǒng),其中一種液體以小球的形式完全分散于另一種液體中,其可以是水包油或油包水。乳劑可以包括藥學(xué)可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑和防腐劑?;鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)可接受的助懸劑和防腐劑。醇的水溶液可以包括藥學(xué)可接受的縮醛,例如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛(術(shù)語“低級(jí)”指含有1和6之間的碳原子的烷基”),例如乙醛二乙縮醛(acetaldehyde diethyl acetal);和含有一個(gè)或多個(gè)羥基的水混溶性溶劑,例如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清的、增甜的和水醇的溶液。糖漿劑是糖(例如蔗糖)的濃縮水溶液,并且還可以含有防腐劑。對(duì)于液體劑型,例如聚乙二醇中的溶液,可以用充足量的藥學(xué)可接受的液體載體(例如水)稀釋,以為了給藥方便地測(cè)量。
其他有用的液體和半固體劑型包括但不限于含有本文公開的活性成分和二烴基化的單-或聚-亞烷基二醇(alkylene glycol)(包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750指所述聚乙二醇的近似平均分子量))的那些。這些制劑可以進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑、例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對(duì)苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫二丙酸和其酯、和二硫代氨基甲酸酯。
本文公開的用于口服的藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束(micelle)、微球或納米系統(tǒng)的形式提供。膠束劑型可以按照美國專利第6,350,458號(hào)的描述制備。
本文公開的藥物組合物可以配制為待被重建成液體劑型的非泡騰或泡騰顆粒劑和散劑。非泡騰顆粒劑或散劑中使用的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、增甜劑和潤(rùn)濕劑。泡騰顆粒劑或散劑中使用的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳源。
著色劑和調(diào)味劑可以用于以上所有的劑型中。
本文公開的藥物組合物可以配制成速釋或調(diào)釋劑型,包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序化釋放形式。
本文公開的藥物組合物可以與不損害預(yù)期的治療作用的其他活性成分或與補(bǔ)充預(yù)期作用的物質(zhì)(例如drotrecogin-α和氫化可的松)共同配制。
B.非胃腸道給藥 本文公開的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入而非胃腸道地給藥,用于局部或全身給藥。如本文所用,非胃腸道給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。
本文公開的藥物組合物可以以適于非胃腸道給藥的任何劑型配制,所述劑型包括溶液劑、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)和適于注射前制成于液體中的溶液劑或混懸劑的固體形式。所述劑型可以根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備(參見RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy,同上)。
意圖非胃腸道給藥的藥物組合物可以包括一或多種藥學(xué)可接受的載體和賦形劑,包括但不限于水性運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、抗微生物生長(zhǎng)的抗菌劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑(complexing agents)、掩蔽劑(sequestering agent)或螯合劑(chelating agents)、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑(lyoprotectant)、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。
合適的水性運(yùn)載體包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸鹽林格氏注射液。非水性運(yùn)載體包括但不限于植物來源的不揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油、和椰子油的中鏈甘油三酯及棕櫚籽油。水混溶性運(yùn)載體包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液態(tài)聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
合適的抗菌劑或防腐劑包括但不限于酚、甲酚、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸(p-hydroxybenzates)甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、芐索氯銨、尼泊金甲酯和丙酯和山梨酸。合適的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和右旋糖。合適的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑是本文描述的那些,包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。合適的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑是本文描述的那些,包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本文描述的那些,包括聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80和油酸三乙醇胺。合適的掩蔽劑或螯合劑包括但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括但不限于環(huán)糊精,包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、丁基硫醚-β-環(huán)糊精和丁基硫醚7-β-環(huán)糊精(
CyDex,Lenexa,KS)。
本文公開的藥物組合物可以配制用于單一或多劑量給藥。單一劑量制劑包裝于安瓿、小瓶或注射器中。多劑量非胃腸道制劑必須含有細(xì)菌抑制或真菌抑制濃度的抗菌劑。如本領(lǐng)域所知和所實(shí)踐的,所有非胃腸道制劑必須是無菌的。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥物組合物配制為即用的無菌溶液劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥物組合物配制為在使用前用運(yùn)載體復(fù)溶的無菌干燥可溶性產(chǎn)品,包括凍干粉和皮下注射片。在又一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥物組合物配制為即用的無菌混懸劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥物組合物配制為在使用前用運(yùn)載體復(fù)溶的無菌干燥不溶性產(chǎn)品。在又一個(gè)實(shí)施方案中,藥物組合物配制為即用的無菌乳劑。
本文公開的藥物組合物可以配制成速釋或調(diào)釋劑型,包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序化釋放形式。
所述藥物組合物可以配制成混懸劑、固體、半固體或觸變性液體,用于作為植入式儲(chǔ)庫(depot)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,本文公開的藥物組合物被分散于固體內(nèi)基質(zhì)(solid inner matrix)中,其由不溶于體液但是允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過的外層聚合物膜包圍。
合適的內(nèi)基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(polyethyleneterephthalate)、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠)、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚醋酸乙烯酯。
合適的外層聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯離聚物(ionomer polyethyleneterephthalate)、丁基橡膠、氯醚橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部給藥 本文公開的藥物組合物可以局部給藥至皮膚、孔(orifice)或粘膜。如本文所用,局部給藥包括皮(內(nèi))、結(jié)膜(conjuctival)、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼、耳、透皮、鼻、陰道、尿道(uretheral)、呼吸和直腸給藥。
本文公開的藥物組合物可以配制為適于為了局部或全身作用的局部給藥的任何劑型,包括乳劑、溶液劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、水凝膠劑、軟膏劑(ointment)、撲粉(dusting powder)、敷料、酏劑、洗劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫、薄膜劑、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑。本文公開的藥物組合物的局部制劑還可以包括脂質(zhì)體、膠束、微球、納米系統(tǒng)和其混合物。
適合在本文公開的局部制劑中使用的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑包括但不限于水性運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、抗微生物生長(zhǎng)的抗菌劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽劑或螯合劑、滲透促進(jìn)劑、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑和惰性氣體。
藥物組合物還可以通過電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療法(phonophoresis)、超聲促滲(sonophoresis)和顯微針或無針注射(例如POWDERJECTTM(Chiron Corp,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(BiojectMedical Technologies Inc,Tualatin,OR))來局部給藥。
本文公開的藥物組合物可以配制為軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑的形式。合適的軟膏運(yùn)載體包括油性或烴運(yùn)載體,包括例如豬油、苯螨特豬油(benzomated lard)、橄欖油、棉籽油和其他的油、白凡士林;可乳化或吸收運(yùn)載體,例如親水礦脂、硫酸羥基硬脂(hydroxystearin sulfate)和無水羊毛脂;水可去除的(water-removable)運(yùn)載體,例如親水軟膏劑;水溶性軟膏劑運(yùn)載體,包括不同分子量的聚乙二醇;乳劑運(yùn)載體,油包水(W/O)乳劑或水包油(O/W)乳劑,包括十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy,同上)。這些運(yùn)載體是緩和劑,但是一般需要添加抗氧化劑和防腐劑。
適合的乳膏劑基質(zhì)可為水包油或油包水。乳膏劑運(yùn)載體可以是可水洗的,且含有油相、乳化劑和水相。油相也被稱為“內(nèi)”相,其一般包括凡士林和脂肪醇,如十六烷醇或十八烷醇。雖然不是必須地,但水相通常在體積上超過油相,且一般含有保濕劑。乳膏劑制劑中的乳化劑可為非離子型表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。
凝膠劑為半固體、混懸型系統(tǒng)。單相凝膠劑含有基本均勻地分布在整個(gè)液體載體中的有機(jī)大分子。適合的膠凝劑包括,交聯(lián)的丙烯酸聚合物,如卡波姆、羧基聚烯烴、
親水聚合物,如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇;纖維素聚合物,如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素;樹膠,如黃芪膠和黃原膠;藻酸鈉;和明膠。為了制備均勻的凝膠劑,可添加分散劑例如乙醇或甘油,或可通過研磨、機(jī)械混合和/或攪拌來分散膠凝劑。
本文公開的藥物組合物可以栓劑、陰道栓劑、桿劑、泥敷劑或巴布劑、糊劑、散劑、敷料、乳膏劑、硬膏劑、避孕藥、軟膏劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、棉塞、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑形式直腸地、尿道地、陰道地或陰道周地給藥。可使用如在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy(同上)中所描述的常規(guī)方法來生產(chǎn)這些劑型。
直腸栓劑、尿道栓劑和陰道栓劑為用于插入到身體孔的固體,其在常溫下為固體,但在體溫下熔化或軟化以在孔內(nèi)釋放活性成分。在直腸栓劑和陰道栓劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體包括基質(zhì)或運(yùn)載體如硬化劑,當(dāng)所述基質(zhì)或運(yùn)載體與本文公開的藥物組合物配制時(shí)產(chǎn)生近似于體溫的熔點(diǎn);及如本文所描述的抗氧化劑,包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸氫鈉。適合的運(yùn)載體包括但不限于,可可脂(cocoa butter)(可可油(theobroma oil)),甘油-明膠、卡波蠟(聚氧乙烯二醇)、鯨油、石蠟、白蠟和黃蠟、及脂肪酸的單、二和三甘油酯的適當(dāng)混合物、水凝膠如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸;甘油化明膠??墒褂酶鞣N運(yùn)載體的組合。直腸栓劑和陰道栓劑可通過壓制方法或模塑而制備。直腸栓劑和陰道栓劑的典型重量為約2g到約3g。
本文公開的藥物組合物可以溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳劑、形成凝膠的溶液劑、用于溶液的散劑、凝膠劑、眼插入物和植入物的形式來經(jīng)眼給藥。
本文公開的藥物組合物可經(jīng)鼻內(nèi)或通過吸入被給藥至呼吸道。藥物組合物可單獨(dú)地或與適合的推進(jìn)劑如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷組合配制為氣霧劑或溶液劑的形式,用于使用加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器如使用電流體力學(xué)制造細(xì)霧的霧化器、或噴灑器(nebulizer)來遞送。藥物組合物也可單獨(dú)或與惰性載體如乳糖或磷脂組合配制為用于吹入的干粉;和鼻滴劑。對(duì)于鼻內(nèi)使用,該粉劑可包括生物粘合劑,包括殼聚糖或環(huán)糊精。
用于在加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用的溶液劑或混懸劑可被配制為含有乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶、或緩釋本文公開的活性成分的適合的替代劑、作為溶劑的推進(jìn)劑;和/或表面活性劑如失水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
可將本文公開的藥物組合物微粉化為適于通過吸入遞送的尺寸,如約50微米或更小,或約10微米或更小??墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的粉碎方法如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米微粒的超臨界流體方法、高壓勻漿化或噴霧干燥來制備此類尺寸的顆粒。
用于在吸入器或吹入器中使用的膠囊劑、泡罩和藥筒可被配制為含有本文公開的藥物組合物的粉末混合物;適合的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉;及性能調(diào)節(jié)劑如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或?yàn)橐凰衔锏男问健F渌m合的賦形劑或載體包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本文公開的藥物組合物可進(jìn)一步包括適合的調(diào)味劑如薄荷醇和左薄荷腦,或增甜劑如糖精或糖精鈉。
用于局部給藥的本文公開的藥物組合物可配制為速釋的或調(diào)釋的,包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序化釋放。
D.調(diào)釋 本文公開的藥物組合物可配制為調(diào)釋劑型。本文使用的術(shù)語“調(diào)釋”指當(dāng)以相同途徑給藥時(shí),其中活性成分的釋放速率或位置與速釋劑型的不同的劑型。調(diào)釋劑型包括延遲釋放劑型、緩釋劑型、延長(zhǎng)釋放劑型、持續(xù)釋放劑型、脈沖釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型和快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程序化釋放劑型和胃滯留劑型??墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種調(diào)釋設(shè)備和方法來制備調(diào)釋劑型的藥物組合物,所述設(shè)備和方法包括但不限于基質(zhì)控制釋放設(shè)備、滲透控制釋放設(shè)備、多微??刂漆尫旁O(shè)備、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體及其組合。活性成分的釋放速率也可通過改變活性成分的粒度和多晶現(xiàn)象(polymorphorism)來調(diào)節(jié)。
調(diào)釋的實(shí)例包括但不限于在美國專利第3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;及6,699,500號(hào)中所描述的那些。
1.基質(zhì)控釋設(shè)備 可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基質(zhì)控制釋放設(shè)備來制成本文公開的藥物組合物的調(diào)釋劑型(參見,Takada等人,“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery”,第2卷,Mathiowitz編輯,Wiley,1999)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,使用可侵蝕基質(zhì)設(shè)備來配制本文公開的藥物組合物的調(diào)釋劑型,所述可侵蝕基質(zhì)設(shè)備是可水膨脹的、可侵蝕的或可溶的聚合物,包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物如多糖和蛋白質(zhì)。
可用于形成可侵蝕基質(zhì)的物質(zhì)包括但不限于甲殼質(zhì)、殼聚糖、右旋糖酐和普魯蘭多糖;瓊脂膠(gum agar)、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃芪膠、角叉膠、印度膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖;淀粉、如糊精和麥芽糊精;親水膠體如果膠;磷脂如卵磷脂;藻酸鹽;藻酸丙二醇酯;明膠;膠原;和纖維素如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate,HPMCAT)、和乙基羥基乙基纖維素(EHEC);聚乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯醇;聚醋酸乙烯酯;甘油脂肪酸酯;聚丙烯酰胺;聚丙烯酸;乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
Rohm America、Inc.、Piscataway、NJ);聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯);聚交酯;L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物;可降解的乳酸-乙醇酸共聚物;聚-D-(-)-3-羥基丁酸;和其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
在進(jìn)一步德實(shí)施方案中,用不可侵蝕的基質(zhì)設(shè)備來配制藥物組合物?;钚猿煞秩芙饣蚍稚⒃诙栊曰|(zhì)中,且給藥后主要通過擴(kuò)散通過惰性基質(zhì)而被釋放。適于用作不可侵蝕基質(zhì)設(shè)備的物質(zhì)包括但不限于不溶的塑料,如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物,氯乙烯與醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯離聚體、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物;親水聚合物如乙基纖維素、醋酸纖維素、交聚維酮和交聯(lián)的部分水解的聚醋酸乙烯酯;和脂肪族化合物如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酯。
在基質(zhì)控釋系統(tǒng)中,可以控制預(yù)期的釋放動(dòng)力學(xué),例如經(jīng)由使用的聚合物類型、聚合物粘性、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分與聚合物的比和組合物中的其他賦形劑或載體控制。
本文公開的藥物組合物的調(diào)釋劑型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備,所述方法包括直接壓制、干法或濕法制粒然后壓制、熔融法制粒然后壓制。
2.滲透控釋設(shè)備 本文公開的藥物組合物的調(diào)釋劑型可以使用滲透控釋設(shè)備(包括單室系統(tǒng)、雙室系統(tǒng)、不對(duì)稱膜技術(shù)(AMT)和擠芯系統(tǒng)(extruding core system,ECS))來制作。通常,所述設(shè)備具有至少兩個(gè)組成部分(a)含有活性成分的芯,和(b)包封芯的具有至少一個(gè)傳遞口的半透膜。所述半透膜控制水從使用的水性環(huán)境向芯的流入,以通過擠壓使藥物從傳遞口釋放。
除了活性成分以外,滲透設(shè)備的芯任選地包括滲透劑,其產(chǎn)生使水從使用環(huán)境向設(shè)備的芯運(yùn)輸?shù)尿?qū)動(dòng)力。滲透劑的一類是水可膨脹的親水聚合物,其還稱為“滲透聚合物”和“水凝膠”,包括但不限于親水乙烯和丙烯酸聚合物,多糖例如藻酸鈣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙基酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體例如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的共聚物、含有大型PEO嵌段的親水聚氨酯、交聯(lián)羧甲纖維素納、角叉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和羧基乙酸淀粉鈉。
滲透劑的另一類是酶原(osmogen),其能夠吸水以實(shí)現(xiàn)跨外周包衣屏障的滲透壓梯度。合適的酶原包括但不限于無機(jī)鹽,例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉;糖例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、蜜三糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇;有機(jī)酸,例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、對(duì)甲苯磺酸(p-tolunesulfonic acid)、琥珀酸和酒石酸;尿素;和其混合物。
不同溶解速率的滲透劑可以用于影響活性成分從劑型中開始遞送的速度。例如,無定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)可以用于在前兩個(gè)小時(shí)期間提供較快的遞送以迅速地產(chǎn)生預(yù)期的治療作用,而逐漸地和持續(xù)地釋放剩余量以在延長(zhǎng)的時(shí)間周期中維持治療或預(yù)防作用的預(yù)期水平。在此情況下,活性成分以取代被代謝和被排泄的活性成分的量的速率釋放。
所述芯還可以包括本文描述的許多種其他賦形劑和載體以增強(qiáng)劑型的性能或提高穩(wěn)定性或促進(jìn)加工。
可用于形成半透膜的物質(zhì)包括各種等級(jí)的丙烯酸樹脂、乙烯基化合物的聚合物(vinyls)、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物,其在生理學(xué)相關(guān)的pH下是水可滲透的和水不可溶的,或是易于通過化學(xué)變化(例如交聯(lián))被賦予水不溶性??捎糜谛纬砂碌暮线m的聚合物的實(shí)例包括增塑得、未增塑的和加強(qiáng)的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、琥珀酸CA、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、二甲基氨基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙酯CA、磺酸甲酯CA、磺酸丁酯CA、對(duì)甲苯磺酸酯CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、二甲基乙酸乙醛、刺槐豆膠的三乙酸酯、羥化(hydroxlated)乙烯醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯以及聚甲基丙烯酸和酯以及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。
半透膜還可以是疏水微孔膜,其中所述孔基本上用氣體填充并且不被水性介質(zhì)潤(rùn)濕,但是可透過水蒸汽,如美國專利第5,798,119號(hào)中所公開的。所述疏水但可透過水蒸汽的膜通常包含疏水聚合物例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。
半透膜上的遞送孔可以通過機(jī)械或激光鉆孔在包衣后形成。遞送孔還可以通過腐蝕水溶性物質(zhì)的塞或通過芯的凹口上的膜的較薄部分的破裂而在原位形成。此外,遞送孔可以在包衣過程中形成,如在公開于美國專利第5,612,059和5,698,220號(hào)中的類型的不對(duì)稱膜包衣的情況下。
釋放的活性成分的總量和釋放速率可以基本上由半透膜的厚度和孔隙率、芯的組成和遞送孔的數(shù)量、大小和位置來調(diào)節(jié)。
滲透控釋劑型的藥物組合物可以進(jìn)一步包括本文描述的另外的常規(guī)賦形劑或載體以促進(jìn)制劑的性能或加工。
所述滲透控釋劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy,同上);Santus和Baker,J Controlled Release 1995,35,1-21;Verma等人,DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708;Verma等人,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的藥物組合物配制為AMT控釋劑型,其包括將芯包衣的非對(duì)稱滲透膜,所述芯包含活性成分和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。參見美國專利第5,612,059號(hào)和WO 2002/17918。AMT控釋劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)制備,包括直接壓制、干法制粒、濕法制粒和浸涂法。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的藥物組合物配制為ESC控釋劑型,其包括將芯包衣的滲透膜,所述芯包含活性成分、羥基乙基纖維素和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
3.多微??蒯屧O(shè)備 調(diào)釋劑型的本文公開的藥物組合物可以制成多微??蒯屧O(shè)備,其包含大量粒子、顆?;蛐⊥?,直徑范圍為約10μm至約3mm、約50μm至約2.5mm或約100μm至約1mm。此類多微粒可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括濕法和干法制粒、擠壓/滾圓、碾壓法、熔體凝結(jié)法)和通過噴涂種核來制備。參見,例如,Multiparticulate Oral Drug Delivery;MarcelDekker1994;和Pharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker1989。
可以將本文描述的其它賦形劑或載體與所述藥物組合物混合以幫助加工和形成多微粒。產(chǎn)生的粒子可以自身構(gòu)成多微粒設(shè)備或可以由多種薄膜形成物質(zhì)例如腸衣聚合物(enteric polymer)、水可膨脹和水溶性聚合物包衣。所述多微??梢赃M(jìn)一步加工成膠囊劑或片劑。
4.靶向傳遞 本文公開的藥物組合物還可以配制以靶向被治療的對(duì)象身體的特定組織、受體或其他區(qū)域,包括基于脂質(zhì)體、重新包封的紅細(xì)胞(resealederythrocyte)和抗體的遞送系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于美國專利第6,316,652;6,274,552;6,271,359;6,253,872;6,139,865;6,131,570;6,120,751;6,071,495;6,060,082;6,048,736;6,039,975;6,004,534;5,985,307;5,972,366;5,900,252;5,840,674;5,759,542;和5,709,874號(hào)。
使用方法 公開了治療、預(yù)防或緩解晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的一或多種癥狀的方法,所述方法包括向具有或懷疑具有此病癥的對(duì)象給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
在一實(shí)施方案中,是治療、預(yù)防或緩解心絞痛、間歇性跛行、缺血、和/或通過調(diào)節(jié)晚Na+通道而緩解的任何病癥(但不限于這些病癥)的一種或多種癥狀的方法,所述方法包括給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥。“心絞痛的癥狀”包括但不限于,胸部緊迫感、呼吸急促、疼痛、惡心、疲勞、出汗和暈眩?!伴g歇性跛行的癥狀”包括但不限于,發(fā)紺、萎縮性改變例如脫發(fā)或皮膚發(fā)亮、體溫降低、脈搏降低、灰白增加和疼痛。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文所公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以在病癥治療期間實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)非同位素富集的化合物相比減少的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異。
在某些實(shí)施方案中,與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,本文所公開的化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異減少了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文所公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)非同位素富集的化合物相比每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平增加或每單位劑量的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平減少。
在某些實(shí)施方案中,與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,本文公開的化合物的平均血漿水平增加了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。
在某些實(shí)施方案中,與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,本文公開的化合物的代謝物的平均血漿水平減少了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。
本文公開的化合物或其代謝物的血漿水平使用由Li等人(RapidCommunications in Mass Spectrometry 2005,19,1943-1950)描述的方法測(cè)量。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以在病癥治療期間實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)非同位素富集的化合物相比對(duì)象中至少一種細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的抑制降低或由至少一種細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的代謝降低。
哺乳動(dòng)物對(duì)象中細(xì)胞色素P450同種型的實(shí)例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。
哺乳動(dòng)物對(duì)象中單胺氧化酶同種型的實(shí)例包括但不限于MAOA和MAOB。
在某些實(shí)施方案中,與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,本文公開的化合物對(duì)細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的抑制減少大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。
細(xì)胞色素P450同種型的抑制通過Ko等人(British Journal of ClinicalPharmacology,2000,49,343-351)的方法測(cè)量。MAOA同種型的抑制通過Weyler等人(J.Biol Chem.1985,260,13199-13207)的方法測(cè)量。MAOB同種型的抑制通過Uebelhack等人(Pharmacopsychiatry,1998,31,187-192)的方法測(cè)量。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以在病癥治療期間實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比對(duì)象中經(jīng)由至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的代謝減少。
在哺乳動(dòng)物對(duì)象中,多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的實(shí)例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
在某些實(shí)施方案中,與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,本文公開的化合物經(jīng)由至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的代謝減少大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。
細(xì)胞色素P450同種型的代謝活性通過實(shí)施例11描述的方法測(cè)量。單胺氧化酶同種型的代謝活性通過實(shí)施例12和13描述的方法測(cè)量。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比至少一種統(tǒng)計(jì)上顯著改善的病癥控制和/病癥根除終點(diǎn)。
改善的病癥控制和/病癥根除的終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的練習(xí)踏旋器時(shí)間增加(持續(xù)時(shí)間增加)、毒理學(xué)副作用(包括但不限于肝臟毒性)減少。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比改善的臨床作用。改善的病癥控制和/病癥根除的終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的練習(xí)踏旋器時(shí)間增加(持續(xù)時(shí)間增加)、毒理學(xué)副作用(包括但不限于肝臟毒性)減少。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,阻止異常飲食或肝參數(shù)的重現(xiàn)或延遲其衰退或出現(xiàn)作為主要的臨床益處。
本文公開治療具有或懷疑具有晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的對(duì)象(包括人類)的方法,或在易患所述病癥的對(duì)象中預(yù)防此類病癥的方法;所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥;以實(shí)現(xiàn)與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,允許治療晚Na+通道介導(dǎo)的病癥,同時(shí)減少或消除在任何診斷性肝膽管功能終點(diǎn)中的有害改變。
診斷性肝膽管功能終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“ALT”)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”、“□-GTP”或“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核掃描、5’-核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。將肝膽管終點(diǎn)與“Diagnostic and Laboratory Test Reference”,第4版,Mosby,1999提供的指定標(biāo)準(zhǔn)水平比較。這些測(cè)定由合格的實(shí)驗(yàn)室根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行。
根據(jù)治療的病癥和對(duì)象的情況,本文公開的化合物可以通過口服、非胃腸道(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)(intracistemal)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下或局部(例如透皮或局部)給藥途徑來給藥,并且可以單獨(dú)配制或以合適的劑量單位與適于每種給藥途徑的藥學(xué)可接受的載體、佐劑和運(yùn)載體一起配制。
所述劑量可以是每天以合適的間隔給藥的一、二、三、四、五、六或更多亞劑量的形式。所述劑量或亞劑量可以以劑量單位的形式給藥,每劑量單位含有約0.1至約1000毫克、約0.1至約500毫克、或約0.5至約100毫克的活性成分,并且如果患者的情況需要,作為替代方式,所述劑量可以連續(xù)輸注的形式給藥。
在某些實(shí)施方案中,合適的劑量水平是每天每kg患者體重約0.01至約100mg(每天mg/kg)、每天約0.01至約50mg/kg、每天約0.01至約25mg/kg或每天約0.05至約10mg/kg,其可以以單一劑量或多劑量給藥。合適的劑量水平可以是每天約0.01至約100mg/kg、每天約0.05至約50mg/kg或每天約0.1至約10mg/kg。在這一范圍內(nèi),所述劑量可以是每天約0.01至約0.1、約0.1至約1.0、約1.0至約10或約10至約50mg/kg。
組合治療 本文公開的化合物還可以與可用于治療、預(yù)防或緩解晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的一或多種癥狀的其他藥劑組合或組合使用?;?,僅作為實(shí)例,本文描述的化合物之一的治療效力可以通過給藥佐劑來增強(qiáng)(即佐劑自身可能僅具有極小的治療效益,但是與另一治療劑組合時(shí),對(duì)患者的總治療益處增強(qiáng))。
此類其他藥劑、佐劑或藥物可以因此通過普遍使用的途徑和以普遍使用的量與本文公開的化合物同時(shí)地或順序地給藥。當(dāng)本文公開的化合物和一種或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí),可以使用除了本文公開的化合物以外還含有此類其他藥物的藥物組合物,但不是必須的。因此,本文公開的藥物組合物包括除本文公開的化合物以外還含有一種或多種其他活性成分或治療劑的那些藥物組合物。
在一些實(shí)施方案中,本文公開的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種鈣通道阻斷劑組合,所述鈣通道阻斷劑包括但不限于氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、米貝拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫卓、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪和哌克昔林。
在一些實(shí)施方案中,本文公開的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種B阻斷劑組合,所述B阻斷劑包括但不限于阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾和卡維地洛。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種硝酸酯或亞硝酸酯組合,所述硝酸酯或亞硝酸酯包括但不限于三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、四硝酸季戊四醇酯、二硝酸甲基丙基丙二醇酯、丙帕硝酯、三硝乙醇胺、四硝酸赤蘚醇酯、亞硝酸戊酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸甲酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸異丁酯和亞硝酸環(huán)己酯。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)組合,所述HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)包括但不限于阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅伐他汀和辛伐他汀。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)組合,所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)包括但不限于卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、螺普利、地拉普利、莫昔普利、替莫普利、佐芬普利和咪達(dá)普利。
在某些實(shí)施方案中,本文公開的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種血小板聚集抑制劑組合,所述血小板聚集抑制劑包括但不限于阿司匹林、阿洛普令、地他唑、卡巴匹林鈣、氯克羅孟、雙嘧達(dá)莫、吲哚布芬、匹考他胺、三氟柳、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、貝前列素、前列環(huán)素、伊洛前列素和曲前列尼爾。
本文公開的化合物還可以和其他類化合物組合給藥,所述其他類化合物包括但不限于腺苷、毛地黃毒苷、抗心律不齊劑、擬交感神經(jīng)藥物、甾體藥物、非甾體抗炎藥(NSAID)、阿片樣物質(zhì)、麻醉劑、敗血癥劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)?、溶血栓藥、?nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑例如磷酰二肽;血栓烷受體拮抗劑例如伊非曲班;鉀通道開放劑;凝血酶抑制劑例如水蛭素;生長(zhǎng)因子抑制劑例如PDGF活性調(diào)節(jié)劑;血小板活化因子(PAF)拮抗劑;抗血小板劑例如GPIIb/IIIa阻斷劑(如,阿昔單抗(abdximab)、依替巴肽和替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(如,氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林;抗凝血?jiǎng)├缛A法林;低分子量肝素例如依諾肝素;因子VIIa抑制劑和因子Xa抑制劑;腎素抑制劑;中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑;血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)例如奧馬曲拉和gemopatrilat;HMG CoA還原酶抑制劑例如普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又稱伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(又稱羅蘇伐他汀或阿伐他汀(atavastatin)或visastatin);鯊烯合成酶抑制劑;貝特類;膽酸螯合劑例如消膽胺;煙酸;抗動(dòng)脈粥樣硬化劑例如ACAT抑制劑;MTP抑制劑;鈣通道阻斷劑例如苯磺酸氨氯地平;鉀通道活化劑;α-腎上腺素能劑;利尿劑例如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯;血栓溶解劑例如組織血漿酶原活化劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯?;獫{酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物(APSAC);抗糖尿病劑例如雙胍類(如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、胰島素、美格列奈類(例如瑞格列奈)、磺脲類(如,格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和匹格列酮)和PPAR-γ激動(dòng)劑;鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑例如螺內(nèi)酯和依普利酮;生長(zhǎng)激素促分泌素;aP2抑制劑;磷酸二酯酶抑制劑例如PDEIII抑制劑(如,西洛他唑)和PDE V抑制劑(如,西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非);酪氨酸蛋白質(zhì)激酶抑制劑;抗炎劑;抗增殖劑例如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司,普樂可復(fù))、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil);化療劑;免疫抑制劑;抗癌劑和細(xì)胞毒性劑(如,烷化劑例如氮芥、烷基磺酸酯、亞硝基脲、乙撐亞胺和三氮烯);抗代謝物例如葉酸酯拮抗劑、嘌呤類似物和吡啶類似物;抗生素例如蒽環(huán)類抗生素、博來霉素、絲裂霉素、放線菌素和光輝霉素;酶例如L-天冬酰胺酶;法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑;激素劑,例如糖皮質(zhì)激素(如,可的松)、雌激素/抗雌激素、雄性激素/抗雄性激素、孕激素和促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑(anatagonist)和醋酸奧曲肽;微管破裂劑例如海鞘素;微管穩(wěn)定劑例如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃博霉素A-F;植物來源的產(chǎn)物,例如長(zhǎng)春花生物堿、表鬼臼毒素和紫杉烷;和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑;異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑;和環(huán)孢菌素;甾體例如強(qiáng)的松和地塞米松;細(xì)胞毒性藥物例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺;TNF-α抑制劑例如替尼達(dá)普;抗TNF抗體或可溶TNF受體例如依那西普、雷伯霉素和來氟米特(leflunimide);和環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑例如塞來考昔和羅非考昔;和其他試劑例如羥基脲、甲基芐肼、米托坦、六甲密胺、金化合物、鉑配位復(fù)合物例如順鉑、沙鉑和碳鉑。
藥盒/制品 為了在本文描述的治療應(yīng)用中使用,本文還描述了藥盒和制品。此類藥盒可包含載體、包裝(package)或被區(qū)室化以容納一種或多種容器如小瓶、管等的容器,容器中的每一個(gè)包含將在本文描述的方法中使用的單獨(dú)成分中的一種。適合的容器包括,例如,瓶、小瓶、注射器和試管。容器可由各種物質(zhì)如玻璃或塑料形成。
例如,容器可含有任選地在組合物中或與本文所公開的另一種藥劑組合的本文所描述的一種或多種化合物。容器任選地具有無菌訪問口(例如,容器可為具有可用皮下注射針頭穿透的塞子的靜脈內(nèi)溶液包或小瓶)。此類藥盒任選地含有化合物和涉及其在本文描述的方法中的使用的鑒別描述或標(biāo)簽或說明書。
藥盒通常將包括一種或多種另外的容器,每個(gè)具有從商業(yè)角度和用戶角度使用本文所描述的化合物所需的各種物質(zhì)(如,任選地為濃縮形式的試劑,和/或設(shè)備)中的一種或多種。此類物質(zhì)的非限制性例子包括但不限于,緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器;載體、包裝、容器、小瓶和/或列舉內(nèi)含物的管標(biāo)簽和/或使用說明書,及帶有使用說明書的包裝插入物。通常也將包括一套說明書。
標(biāo)簽可在容器上或附隨容器。當(dāng)構(gòu)成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符被附著、模塑或蝕刻到容器自身上時(shí),標(biāo)簽可在容器上;當(dāng)標(biāo)簽存在于也儲(chǔ)存有容器的貯器或載體中時(shí),標(biāo)簽可附隨該容器如作為包裝說明書。標(biāo)簽可用于說明內(nèi)含物將被用于特定治療應(yīng)用。標(biāo)簽也可說明內(nèi)含物如在本文所描述的方法中的用法的說明。這些其它治療劑也可以,例如,以在Physicians’s Desk Reference(PDR)中指出的或如通過本領(lǐng)域一般技術(shù)人員確定的量來使用。
本發(fā)明進(jìn)一步由以下實(shí)施例闡釋 實(shí)施例1 N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
2-氯-N-(2,6-二甲基-苯基)-乙酰胺在約0℃下,將氯乙酰氯(3.2mL、40.6mmol)緩慢加入2,6-二甲基苯胺(4.9mL、40mmol)和三乙胺(6.5mL)的二氯甲烷(50mL)溶液。將混合物在約0℃下保持約14小時(shí),隨后用1N鹽酸(60mL)洗滌。在真空中濃縮有機(jī)相,加入己烷(100mL)以沉淀標(biāo)題產(chǎn)物(6.21g、78%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(br.s,1H),7.15-7.09(m,3H),4.27(s,2H),2.25(s,6H),2.90,2.63-2.46(m,6H);LC-MSm/z=198(MH)+。
步驟2
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷將表氯醇(8.4g、91.3mmol)緩慢加入溶于含有氫氧化鈉(2.9g、72.5mmol)的水(6mL)和二噁烷(20mL)中的2-甲氧基苯酚(8g、64.4mmol)溶液。將所得的混合物在回流下加熱約3小時(shí)。用乙醚進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提取流程后,在硅膠上通過快速柱色譜(4×20cm、石油醚/乙酸乙酯=5/1洗脫)純化粗產(chǎn)物以獲得標(biāo)題產(chǎn)物(4.95g、43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99-6.89(m,4H),4.24(dd,1H,J=8.4,3.6Hz),4.05(dd,1H,J=9.6,5.4Hz),3.88(s,3H),3.43-3.38(m,1H),2.90(t,1H,J=4.5Hz),2.76-2.74(m,1H);LC-MSm/z=195(MH)+。
步驟3
1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇在0-5℃下,將2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(2g、11mmol)在約60分鐘的時(shí)間段內(nèi)緩慢加入無水哌嗪(3.93g、46mmol)的甲醇(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物在0-5℃下保持另外12小時(shí)。用水稀釋,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)提取流程獲得標(biāo)題產(chǎn)物,其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98-6.89(m,4H),4.17-4.13(m,1H),4.03(d,2H,J=5.7Hz),3.86(s,3H),2.90(br.s,4H),2.63-2.46(m,6H);LC-MSm/z=267(MH)+。
步驟4
N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺將1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(2g、7.52mmol)、2-氯-N-(2,6-二甲基-苯基)-乙酰胺(1.84g、9.34mmol)、無水碳酸鉀(2g、14.5mmol)和碘化鈉(74mg、0.5mmol)的混合物在30-35℃下在二甲基甲酰胺(5mL)保持約18小時(shí)。用水驟冷混合物,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)提取流程獲得粗殘余物,在硅膠上通過快速柱色譜(2×16cm,二氯甲烷/甲醇/三乙胺=100/2/1洗脫)純化以獲得標(biāo)題化合物(1.1g、34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),6.98-6.90(m,4H),4.19(br.s,1H),4.05(d,2H,J=5.4Hz),3.87(s,3H),3.30-3.24(m,2H),2.76-2.63(m,10H),2.25(s,6H);LC-MSm/z=428(MH)+;HPLC99%(純度)。
實(shí)施例2 d3-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d3-2-甲氧基苯酚將焦兒茶酚(11g、100mmol)和碳酸鉀(13.2g、78.6mmol)與無水丙酮(50mL)和d3-甲基碘(5mL、78.6mmol)混合。將混合物在約41℃下保持約16小時(shí),隨后過濾。蒸發(fā)濾液,在硅膠上通過快速柱色譜(6×20cm、石油醚/乙酸乙酯=8/1洗脫)純化所得的殘余物以獲得標(biāo)題產(chǎn)物(10.4g、82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96-6.87(m,4H),5.62(br.s,1H)。
步驟2
d3-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷根據(jù)實(shí)施例1步驟2中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d3-2-甲氧基苯酚代替2-甲氧基苯酚。(1.8g、24%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99-6.88(m,4H),4.24(dd,1H,J=8.4,3.6Hz),4.05(dd,1H,J=9.6,5.4Hz),3.43-3.38(m,1H),2.90(t,1H,J=4.8Hz),2.76-2.74(m,1H);LC-MSm/z=184(MH)+。
步驟3
d3-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1步驟3中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d3-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷代替2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷。(2.3g、87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97-6.87(m,4H),5.30(S,1H),4.16-4.10(m,1H),4.03(d,2H,J=5.1Hz),2.94(br.s,4H),2.64-2.44(m,7H);LC-MSm/z=270(MH)+。
步驟4
d3-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟4中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d3-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。(420mg、29%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.11(s,3H),6.98-6.90(m,4H),4.19(br.s,1H),4.05(d,2H,J=4.8Hz),3.25-3.23(m,2H),2.77-2.61(m,10H),2.29(s,6H);LC-MSm/z=431(MH)+;HPLC98%(純度)。
實(shí)施例3 d7-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d7-2,6-二甲基苯胺將2,6-二甲基苯胺(4mL、32.5mmol)、10%碳載鈀(150mg)、甲酸鈉(20mg)和氧化氘(40mL)的混合物在約80℃下加熱約48小時(shí)。將混合物冷卻到室溫,用二氯甲烷(3×50mL)提取,蒸發(fā)除去溶劑以獲得標(biāo)題產(chǎn)物(1.2g、30%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96(s,2H),5.31(s,1H);LC-MSm/z=129(MH)+。
步驟2
d7-2-氯-N-(2,6-二甲基-苯基)-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟1中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d7-2,6-二甲基苯胺代替2,6-二甲基苯胺。(2.38g、70%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(br.s,1H),7.10(s,3H),4.26(s,2H);LC-MSm/z=205(MH)+。
步驟3
d7-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟4中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d7-2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-乙酰胺代替2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-乙酰胺。(198mg、21%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(br.s,1H),7.09(s,2H),6.98-6.90(m,4H),4.17(br.s,1H),4.05(d,2H,J=5.1Hz),3.87(s,3H),3.22(s,2H),2.76-2.60(m,10H);LC-MSm/z=435(MH)+;HPLC99%(純度)。
實(shí)施例4 d5-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d5-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷根據(jù)實(shí)施例1步驟2中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d5-表氯醇代替表氯醇。(1g、26%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96-6.89(m,4H),3.88(s,3H);LC-MSm/z=208(M+Na)+。
步驟2
d5-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1步驟3中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d5-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷代替2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷。(1.5g、99%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96-6.88(m,4H),3.86(s,3H),2.92(br.s,4H),2.64-2.46(m,5H);LC-MSm/z=272(MH)+。
步驟3
d5-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟4中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d5-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。(618mg、26%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(br.s,1H),7.10(s,3H),6.97-6.89(m,4H),3.86(s,3H),3.22(s,2H),2.76-2.61(m,8H),2.28(s,6H);LC-MSm/z=433(MH)+;HPLC97%(純度)。
實(shí)施例5 d8-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d8-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1步驟3中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d8-哌嗪代替哌嗪。(1.1g、72%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98-6.89(m,4H),5.24(s,1H),4.16-4.11(m,1H),4.03(d,2H,J=5.1Hz),3.85(s,3H),2.78(br.s,2H),2.56-2.52(m,2H);LC-MSm/z=275(MH)+。
步驟2
d8-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟4中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d8-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。(508mg、29%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(br.s,1H),7.10(s,3H),6.97-6.89(m,4H),4.20(br.s,1H),4.05-4.04(m,2H),3.86(s,3H),2.86(br.s,2H),2.23(s,6H);LC-MSm/z=436(MH)+;HPLC99%(純度)。
實(shí)施例6 d23-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d8-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷根據(jù)實(shí)施例4步驟1中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d5-2-甲氧基苯酚代替2-甲氧基苯酚。(1.48g、37%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99-6.89(m,4H);LC-MSm/z=211(M+Na)+。
步驟2
d16-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例5步驟1中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d8-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷代替2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷。(1.0g、61%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97-6.87(m,4H);LC-MSm/z=283(MH)+。
步驟3
d23-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例3步驟3中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d16-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。(410mg、26%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(br.s,1H),7.10(s,2H),6.95-6.90(m,4H),3.44(br.s,1H),3.22(s,2H);LC-MSm/z=451(MH)+;HPLC97%(純度)。
實(shí)施例7 d10-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d10-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例2步驟4中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d7-2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-乙酰胺代替2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-乙酰胺。(680mg、66%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.09(s,2H),6.97-6.88(m,4H),4.19-4.15(m,1H),4.04(d,2H,J=5.1Hz),3.22(s,2H),2.77-2.63(m,10H);LC-MSm/z=438(MH)+;HPLC99%(純度)。
實(shí)施例8 d15-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d5-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷根據(jù)實(shí)施例2步驟3中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d8-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷代替d3-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷。(540mg、100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97-6.87(m,4H),2.90-2.42(m,8H);LC-MSm/z=275(MH)+。
步驟2
d15-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例3步驟3中所列的過程制備標(biāo)題產(chǎn)物,但以d8-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。(480mg、55%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(br.s,1H),7.10(s,2H),6.97-6.89(m,4H),3.23(s,2H),2.78-2.23(m,8H);LC-MSm/z=443(MH)+;HPLC100%(純度)。
實(shí)施例9 d33-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
步驟1
d12-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷使用US 4,567,264和其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行步驟1的過程。將大大過量的d5-表氯醇(84g)緩慢加入溶于含有氫氧化鈉(29g)的約60ml水和約200ml二噁烷的d7-2-甲氧基苯酚(80g、C/D/N Isotopes、Pointe-Claire Quebec)中。將混合物在回流下保持約3小時(shí),隨后用乙醚稀釋,用兩份水洗滌,使用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)干燥的提取物,隨后蒸餾以獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟2
d20-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇使用WO2006/008753和其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行步驟2的過程。在0-5℃下,將d12-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(107g)緩慢加入(在60分鐘的時(shí)間段內(nèi))溶于甲醇(500mL)的無水d8-哌嗪(210g、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO63103)。將混合物在0-5℃下保持約2小時(shí),隨后用水稀釋、過濾并用二氯甲烷提取。加入醋酸(65g)和水(400mL),隨后分離水層并用氫氧化銨(100mL)堿化。用二氯甲烷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提取流程獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟3
d9-2-氯-N-(2,6-二甲基-苯基)-乙酰胺使用US 4,567,264和其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行步驟3的過程。將氯乙酰氯(89.6g、800毫摩爾)緩慢加入溶于二氯甲烷(1000mL)中的d11-2,6-二甲基苯胺(793mmol、C/D/NIsotopes、Pointe-Claire Quebec)和三乙胺(96g、130mL)冷溶液。將混合物在室溫下保持約4小時(shí),用稀鹽酸洗滌并在真空中濃縮。隨后加入己烷以沉淀標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟4
d29-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺(d29-雷諾嗪)使用WO2006/008753和其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行步驟4的過程。將d20-1-(2-甲氧基-苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(97g)、d9-2-氯-N-(2,6-二甲基-苯基)-乙酰胺(89gm)、無水碳酸鉀(120g)和碘化鈉(3.6g)在二甲基甲酰胺(260mL)中的混合物在30-35℃下保持約18小時(shí)。用水(1600mL)驟冷反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取。用稀鹽酸洗滌合并的有機(jī)層。用氨堿化酸性水層,用二氯甲烷提取,在真空中除去溶劑以獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟5
d33-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺在室溫下,將溶于d4-甲醇(0.5ml)中的d29-N-(2,6-二甲基-苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺逐滴加入碳酸鈉在氧化氘中的0.1M溶液(pH=11.4)。在連續(xù)攪拌下,將溶液在室溫下保持約4天。用二氯甲烷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提取流程獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10 體外肝微粒體穩(wěn)定性測(cè)定 在NADPH-產(chǎn)生系統(tǒng)(2%碳酸氫鈉、2.2mM NADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸酯和6單位/mL葡萄糖6-磷酸酯脫氫酶和3.3mM MgCl2)中用0.2mg/mL肝微粒體蛋白進(jìn)行肝微粒體穩(wěn)定性測(cè)定。將測(cè)試化合物溶于20%乙腈-水。隨后將測(cè)試化合物溶液加入測(cè)定混合物(最終測(cè)定濃度1μM)并在約37℃下溫育混合物。測(cè)定中乙腈的最終濃度應(yīng)為<1%。在0、15、30、45和60min時(shí)收集等分試樣(50μL),用冰冷的乙腈(200μL)稀釋(為了驟冷反應(yīng))。在約12,000RPM下離心各等分試樣約10min以沉淀蛋白。隨后收集上清液并轉(zhuǎn)移到微離心管用于降解半衰期的LC/MS/MS分析。如此已發(fā)現(xiàn),與非同位素富集的藥物相比,在該測(cè)定中檢測(cè)的本文所公開的本發(fā)明的化合物顯示出降解半衰期增加了6%或更多。例如,與非同位素富集的雷諾嗪(ranozaline)相比,實(shí)施例2-6的降解半衰期分別增加6至40%。
實(shí)施例11 使用人類細(xì)胞色素P450酶的體外代謝 細(xì)胞色素P450酶是使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(BD Biosciences、San Jose、CA)從相應(yīng)的人類cDNA表達(dá)的。將在100毫摩爾磷酸鉀(pH 7.4)中的含有0.8毫克/毫升蛋白質(zhì)、1.3毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸酯、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2毫摩爾的式1化合物、相應(yīng)的非同位素富集的化合物或標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ盏?.25毫升反應(yīng)混合物在37℃下溫育20分鐘。溫育后,通過加入合適的溶劑(例如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙腈/6%冰醋酸、70%高氯酸、94%乙腈/6%冰醋酸)終止反應(yīng)并且離心(10,000g)3分鐘。通過HPLC/MS/MS分析上清液。
實(shí)施例12 單胺氧化酶A抑制和氧化周轉(zhuǎn) 該方案使用Weyler,Journal of Biological Chemistry 1985,260,13199-13207所述的方法進(jìn)行。單胺氧化酶A活性以分光光度法測(cè)量,通過監(jiān)測(cè)氧化犬尿胺并形成4-羥基喹啉時(shí)在314nm下吸光度的增加。測(cè)量在30℃下在pH 7.2、1mL總體積的含有0.2%Triton X-100加1mM犬尿胺和期望量的酶的50mM NaPi緩沖液(單胺氧化酶測(cè)定緩沖液)中進(jìn)行。
實(shí)施例13 單胺氧化酶B抑制和氧化周轉(zhuǎn) 該方案使用Uebelhack,Pharmacopsychiatry 1998,31,187-192所述的方法進(jìn)行。
實(shí)施例14 含氧量正常、缺血和再灌注缺血大鼠心臟中的葡萄糖氧化 該方案使用McCormack等人,Circulation 1996,93(1)、135-142和其中引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行。
公開以上所列的實(shí)施例是為了為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和使用所要求保護(hù)的實(shí)施方案的完整公開和說明,而非意圖限制本文公開內(nèi)容的范圍。本說明書中引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖硕荚尤?,如同將每個(gè)此類出版物、專利或?qū)@暾?qǐng)明確并單獨(dú)地指定為在此援引加入。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33獨(dú)立地選自由氫和氘組成的組;且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)是氘。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是基本上單一的對(duì)映體、約90重量%或更多的(-)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量%或更多的(+)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(-)-對(duì)映體的混合物、基本上單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體、或約90重量%或更多的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和約10重量%或更少的任何其他非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約98%的氘富集。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約90%的氘富集。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約50%的氘富集。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約20%的氘富集。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約10%的氘富集。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約5%的氘富集。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約1%的氘富集。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物選自由以下組成的組
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中所述化合物是基本上單一的對(duì)映體、約90重量%或更多的(-)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量%或更多的(+)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(-)-對(duì)映體的混合物、基本上單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體、或約90重量%或更多的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和約10重量%或更少的任何其他非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少98%的氘富集。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少90%的氘富集。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少50%的氘富集。
15.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少20%的氘富集。
16.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少10%的氘富集。
17.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少5%的氘富集。
18.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少1%的氘富集。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物選自由以下組成的組
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中所述化合物是基本上單一的對(duì)映體、約90重量%或更多的(-)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量%或更多的(+)-對(duì)映體和約10重量%或更少的(-)-對(duì)映體的混合物、基本上單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體、或約90重量%或更多的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和約10重量%或更少的任何其他非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少98%的氘富集。
22.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少90%的氘富集。
23.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少50%的氘富集。
24.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少20%的氘富集。
25.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少10%的氘富集。
26.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少5%的氘富集。
27.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中以D表示的所述位置中的每一個(gè)具有至少的1%氘富集。
28.藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其還包含一種或多種控制釋放的賦形劑。
30.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其還包含一種或多種非控制釋放的賦形劑。
31.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其中所述組合物適于口服、非胃腸道或靜脈內(nèi)輸注給藥。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物,其中所述口服劑型是片劑或膠囊劑。
33.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物,其中所述化合物以約0.5毫克至約1,000毫克的劑量給藥。
34.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其還包含另一治療劑。
35.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物,其中所述治療劑選自由以下組成的組鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、硝酸酯或亞硝酸酯、ACE抑制劑、他汀類、血小板聚集抑制劑、腺苷、毛地黃毒苷、抗心律不齊劑、擬交感神經(jīng)藥物、甾體藥物、非甾體抗炎藥(NSAID)、阿片樣物質(zhì)、麻醉劑、敗血癥劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)?、溶血栓藥、?nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑、血栓烷酶拮抗劑、鉀通道開放劑、凝血酶抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗血小板劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、貝特類、膽酸螯合劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、MTP抑制劑、鉀通道活化劑、α-PDE5劑、β-PDE5劑、利尿劑、抗糖尿病劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、鹽皮質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、化療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細(xì)胞毒性劑、抗代謝物、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、激素劑、微管破裂劑、微管穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、環(huán)孢菌素、TNF-α抑制劑、環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑、金化合物、antalarmin、Z-338和鉑配位復(fù)合物。
36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物,其中所述治療劑是鈣通道阻斷劑。
37.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物,其中所述鈣通道阻斷劑選自由以下組成的組氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、米貝拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫卓、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪和哌克昔林。
38.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物,其中所述治療劑是β阻斷劑。
39.如權(quán)利要求38所述的藥物組合物,其中所述β阻斷劑選自由以下組成的組阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾和卡維地洛。
40.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物,其中所述治療劑是硝酸酯或亞硝酸酯。
41.如權(quán)利要求40所述的藥物組合物,其中所述硝酸酯或亞硝酸酯選自由以下組成的組三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、四硝酸季戊四醇酯、二硝酸甲基丙基丙二醇酯、丙帕硝酯、三硝乙醇胺、四硝酸赤蘚醇酯、亞硝酸戊酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸甲酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸異丁酯和亞硝酸環(huán)己酯。
42.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物,其中所述治療劑是ACE抑制劑。
43.如權(quán)利要求42所述的藥物組合物,其中所述ACE抑制劑選自由以下組成的組卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、螺普利、地拉普利、莫昔普利、替莫普利、佐芬普利和咪達(dá)普利。
44.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物,其中所述治療劑是他汀。
45.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物,其中所述他汀選自由以下組成的組阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅伐他汀和辛伐他汀。
46.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物,其中所述治療劑是血小板聚集抑制劑。
47.如權(quán)利要求46所述的藥物組合物,其中所述血小板聚集抑制劑選自由以下組成的組阿司匹林、阿洛普令、地他唑、卡巴匹林鈣、氯克羅孟、雙嘧達(dá)莫、吲哚布芬、匹考他胺、三氟柳、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、貝前列素、前列環(huán)素、伊洛前列素和曲前列尼爾。
48.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物,其中所述血小板聚集抑制劑是阿司匹林。
49.用于治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中晚Na+通道介導(dǎo)的病癥的一種或多種癥狀的方法,所述方法包括給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
50.如權(quán)利要求49所述的方法,其中所述晚Na+通道介導(dǎo)的病癥選自由心絞痛、間歇性跛行和缺血組成的組。
51.如權(quán)利要求49所述的方法,其中所述晚Na+通道介導(dǎo)的病癥可通過給藥晚Na+通道調(diào)節(jié)劑來減弱、緩解或預(yù)防。
52.如權(quán)利要求49所述的方法,其中所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少一種
a)與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異;
b)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平;
c)與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平;
d)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平;和
e)與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述對(duì)象治療過程中的臨床作用。
53.如權(quán)利要求49所述的方法,其中所述化合物具有下列性質(zhì)中的至少兩種
a)與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異;
b)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平;
c)與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平;
d)與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平;和
e)與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述對(duì)象治療過程中的臨床作用。
54.如權(quán)利要求49所述的方法,其中與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,所述方法實(shí)現(xiàn)每劑量單位的所述化合物通過對(duì)象中至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的代謝的降低。
55.如權(quán)利要求54所述的方法,其中所述細(xì)胞色素P450同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。
56.如權(quán)利要求49所述的方法,其中與非同位素富集的化合物相比,所述化合物的特征在于其每劑量單位的降低的所述對(duì)象中至少一種細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的抑制。
57.如權(quán)利要求56所述的方法,其中所述細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型選自由以下組成的組CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
58.如權(quán)利要求49所述的方法,其中與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比,所述方法在減輕或消除診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化的同時(shí)實(shí)現(xiàn)疾病的治療。
59.如權(quán)利要求58所述的方法,其中所述診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自由以下組成的組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“ALT”)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核掃描、5’-核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
全文摘要
本文公開了式(I)的取代的哌嗪晚Na+通道調(diào)節(jié)劑、其制備方法、其藥物組合物和其應(yīng)用方法。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101835761SQ200880101588
公開日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2008年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日
發(fā)明者T·G·甘特, S·薩莎 申請(qǐng)人:奧斯拜客斯制藥有限公司