專利名稱：4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別涉及一種4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法。

背景技術(shù)：
文獻(xiàn)報(bào)道的4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮的合成方法主要有①將4-取代-2-喹諾酮直接進(jìn)行鹵代反應(yīng)制得4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮，例如將4-取代-2-喹諾酮與NBS或溶解在乙酸中的溴進(jìn)行溴代反應(yīng)，可制得4-取代-3-溴-2-喹諾酮；②將4-取代-2-喹諾酮的衍生物進(jìn)行取代反應(yīng)制得4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮，例如將環(huán)重氮二羰基化合物與酰鹵在Rh2(OAc)4催化下反應(yīng)，可制得4-取代-3-氯-2-喹諾酮或4-取代-3-溴-2-喹諾酮；③將4-三氟甲氧基-3-溴-2-喹諾酮與Pd(Cl)2(PPh)3反應(yīng)制得4-取代-3-溴-2-喹諾酮；④將N-?；?鄰氨基苯基酮類化合物進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)制得4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮，該方法應(yīng)用較多，例如，將α-氯-芳?；阴１桨坊颚?溴-芳酰基乙酰苯在濃硫酸作用下進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)，可制得4-取代-3-氯-2-喹諾酮或4-取代-3-溴-2-喹諾酮，或者，將2-氯-2-(2-氟苯甲?；?乙酰苯胺在質(zhì)量百分濃度為85％的氫氧化鉀溶液作用下進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)，可制得4-(2-氟苯基)-3-氯-2-喹諾酮。但是，上述方法存在鹵代困難(難以控制鹵代的區(qū)域選擇性)、反應(yīng)條件劇烈、副反應(yīng)較多(發(fā)生多鹵代)、取代基易發(fā)生轉(zhuǎn)移(重排)、產(chǎn)物收率較低、操作復(fù)雜耗時(shí)、原料難以獲得等問題。因此，需要開發(fā)一種通用、有效、簡單的4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮的合成方法。


發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，通用性強(qiáng)，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高，原料價(jià)廉易得。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 4-取代-3-氟-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，
R1為烷基或芳香基，R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基；包括以下步驟 a、以2-氟二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得通式III所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下
b、將通式III所示化合物經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下
在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所給定義。
進(jìn)一步，所述R1為甲基或苯基，R2為氫、甲氧基、氯原子或硝基，R3為氫或甲氧基； 進(jìn)一步，所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮為下述化合物中的任一種 4-甲基-3-氟-2-喹諾酮， 6-氯-4-甲基-3-氟-2-喹諾酮， 6，7-二甲氧基-4-甲基-3-氟-2-喹諾酮， 4-苯基-3-氟-2-喹諾酮， 6-氯-4-苯基-3-氟-2-喹諾酮， 6-硝基-4-苯基-3-氟-2-喹諾酮； 進(jìn)一步，所述步驟a是將2-氟二乙基磷乙酸先與草酰氯反應(yīng)制得2-氟二乙基磷乙酰氯，再與通式II所示化合物在吡啶存在下發(fā)生?；磻?yīng)制得通式III所示化合物； 進(jìn)一步，所述步驟a是向2-氟二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下攪拌反應(yīng)生成2-氟二乙基磷乙酰氯，反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，加入二氯甲烷稀釋，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴條件下緩慢加入吡啶，室溫下攪拌反應(yīng)生成通式III所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式III所示化合物； 進(jìn)一步，所述步驟b是將通式III所示化合物在氯化鋰和1，8-二氮雜二環(huán)存在下經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物； 進(jìn)一步，所述步驟b是在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下，向含有氯化鋰和通式III所示化合物的四氫呋喃中緩慢加入1，8-二氮雜二環(huán)，攪拌反應(yīng)生成通式I所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式I所示化合物。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明通過兩步反應(yīng)合成4-取代-3-氟-2-喹諾酮，先通過2-氟二乙基磷乙酸與通式II所示化合物(鄰氨基苯基酮類化合物)發(fā)生酰化反應(yīng)生成通式III所示化合物(酰胺類化合物)引入氟原子，從而克服了鹵代反應(yīng)的區(qū)域選擇性難以控制的問題，再通過通式III所示化合物的分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，通式III所示化合物中的二乙基磷酰基可以活化氨甲?；摩廖?，且易于在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)后被消除；以不同取代基取代的通式II所示化合物為起始原料的反應(yīng)結(jié)果顯示，本發(fā)明方法具有普遍適用性，且操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易于提純、收率高，原料價(jià)廉易得，應(yīng)用前景好。

具體實(shí)施例方式 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。
在優(yōu)選實(shí)施例中，化合物的核磁共振氫譜(1HNMR，300MHz)、核磁共振碳譜(13CNMR，75MHz)、核磁共振磷譜(31PNMR，121MHz)和核磁共振氟譜(19FNMR，282MHz)均用Bruker AV-300型核磁共振波譜儀測定，以氘代氯仿(CDCl3)或二甲亞砜(DMSO)為溶劑，1HNMR和13CNMR以四甲基硅為內(nèi)標(biāo)，31PNMR以體積百分濃度為85％的磷酸水溶液為外標(biāo)，19FNMR以三氯氟甲烷為外標(biāo)；高分辨質(zhì)譜(HRMS)用高分辨的電噴霧離子化傅立葉變換離子回旋共振(ESI-FTICR)和基質(zhì)輔助激光解吸電離傅立葉變換離子回旋共振(MALDI-FTICR)質(zhì)譜儀測定；熔點(diǎn)(mp)用X-4型顯微熔點(diǎn)測定儀(數(shù)顯)測定且結(jié)果未經(jīng)校正。為便于結(jié)果比較，優(yōu)選實(shí)施例中的”室溫”均控制在25±1℃。
1、起始原料2-氟二乙基磷乙酸的合成 在優(yōu)選實(shí)施例中，2-氟二乙基磷乙酸是由商品化試劑2-氟-2-磷?；宜崛阴ソ?jīng)濃度為1mol/L的氫氧化鈉水解制得。合成方法如下
向溶解有氫氧化鈉(0.84g，15.0mmol)的水(15mL)中加入2-氟-2-磷?；宜崛阴?10.0mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，將反應(yīng)液用二氯甲烷萃取2次(每次10mL)，收取水層，用體積百分濃度為10％的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，即得2-氟二乙基磷乙酸(1.67g，收率78％)；無色油，1HNMR(CDCl3)δ＝5.26(dd，2JP，H＝13.4Hz，2JF，H＝47.1Hz，1H，CHF)，4.39-4.26(m，4H，CH2)，1.42-1.36(m，6H，CH3)ppm。
2、起始原料化合物IIb和IIc的合成 為考察本發(fā)明方法的普遍適用性，在優(yōu)選實(shí)施例中，分別以6種不同取代基取代的通式II所示化合物(化合物IIa-f)為起始原料，化合物IIa-f見表1。
表1化合物IIa-f
其中，化合物IIa和IId-f為商品化試劑；化合物IIb和IIc是根據(jù)文獻(xiàn)方法(IIb美國專利2006063841A1；IIcA.V.Butin，et al.Tetrahedron，2007，63，474-491.)制得。
化合物IIb和IIc的主要合成路線如下
(1)化合物IIb的合成 5-氯-2-硝基苯乙酮的合成在溫度-20℃并快速攪拌條件下，向含有發(fā)煙硝酸(8.5mL)和濃硫酸(1.3mL)的溶液中逐滴加入化合物5-氯苯乙酮(2.5g，16.2mmol)，15分鐘滴加完畢，升溫至-10℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水混合物(40ml)中，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用水洗滌5次，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷與石油醚(體積比為4∶1)的混合液為流動相)，得淺綠色油，再用乙醚和石油醚的混合液重結(jié)晶，即得5-氯-2-硝基苯乙酮(2.52g，收率78％)；淡黃色固體，1HNMR(CDCl3)δ＝8.09(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.57(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，2.56(s，3H，OCH3)ppm。
化合物IIb(5-氯-2-氨基苯乙酮)的合成將化合物5-氯-2-硝基苯乙酮(2.2g，11.0mmol)、PtO2(20mg)和木炭(200mg)溶于乙醇(40mL)中，在室溫并快速攪拌條件下通氫氣反應(yīng)4.5小時(shí)，將反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷與石油醚(體積比為4∶1)的混合液為流動相)，得淺綠色油，再用乙醚與石油醚的混合液重結(jié)晶，即得化合物IIb(1.35g，收率72％)；淺綠色固體，1HNMR(CDCl3)δ＝7.67(s，1H，Ar-H)，7.22(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，6.62(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，6.28(s，2H，NH2)，2.57(s，3H，OCH3)ppm。
(2)化合物IIc的合成 4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成在溫度0℃條件下，向溶解有4，5-二甲氧基苯乙酮(3.6g，20.0mmol)的乙酸(14mL)中逐滴加入發(fā)煙硝酸(6.0mL，140mmol)，滴加完畢后，溫度0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)10分鐘，再于室溫下攪拌反應(yīng)20分鐘，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，有大量固體析出，抽濾，固體用碳酸氫鈉水溶液洗滌至pH為7，再用乙醇與丙酮的混合液重結(jié)晶，即得4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.34g，收率52％)；黃色固體，1HNMR(CDCl3)δ＝7.62(s，1H，Ar-H)，6.76(s，1H，Ar-H)，3.99(s，6H，OCH3)，2.51(s，3H，OCH3)ppm。
化合物IIc(4，5-二甲氧基-2-氨基苯乙酮)的合成在圓底燒瓶中，加入化合物4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.0g，9.0mmol)、鐵粉(5.0g)、乙酸(18mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(5mL)，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7，抽濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌3次(每次40mL)，合并濾液和洗液，靜置分層，分別收集有機(jī)層和水層，將水層用乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯與正己烷的混合液重結(jié)晶，即得化合物IIc(1.19g，收率68％)；淺黃色固體，1HNMR(CDCl3)δ＝7.10(s，1H，Ar-H)，6.26(s，2H，NH2)，6.11(s，1H，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，OCH3)ppm。
3、中間體化合物IIIa-f的合成 主要合成路線如下
向溶解有2-氟二乙基磷乙酸(0.50g，2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)中逐滴加入草酰氯(0.40mL，4.7mmol，2.0eq.)，在室溫并有氬氣保護(hù)條件下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去溶劑，加入二氯甲烷(5mL)，再逐滴加入溶解有化合物IIa-e(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(4mL)或溶解有化合物IIf(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)，再在冰浴條件下逐滴加入吡啶(0.38mL，4.7mmol，2.0eq.)，室溫下攪拌反應(yīng)，用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，4.5小時(shí)后加入濃度為3mol/L的鹽酸水溶液(2mL)終止反應(yīng)，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取4次(每次10mL)，合并二氯甲烷萃取液，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化，即得化合物IIIa-f。結(jié)果見表2。
表2中間體化合物IIIa-f的合成
化合物IIIa硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為90∶1)的混合液為流動相，得白色固體0.71g；mp 126-129℃；1HNMR(CDCl3)δ＝1.35-1.41(6H，m，-OCH2CH3)，2.68(3H，s，-COCH3)，4.24-4.37(4H，m，-OCH2CH3)，5.27(1H，dd，2JPH＝11.4Hz，2JFH＝46.5Hz，-CHF)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.59(1H，t，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.94(1H，d，J＝7.9Hz，Ar-H)，8.77(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，12.51(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(CDCl3)δ＝16.3(dd，J1＝1.5Hz，J2＝5.8Hz，-OCH2CH3)，28.3(d，J＝4.6Hz，-COCH3)，64.2(dd，J1＝2.5Hz，J2＝6.3Hz，-OCH2CH3)，87.0(dd，1JPC＝158.8Hz，1JFC＝201.2Hz，-CHF)，120.9(s，Ar-C)，122.4(s，Ar-C)，123.5(d，J＝2.5Hz，Ar-C)，131.6(d，J＝3.2Hz，Ar-C)，135.0(d，J＝3.3Hz，Ar-C)，139.3(s，Ar-C)，163.5(dd，2JPC＝1.0Hz，2JFC＝16.8Hz，-NHCO)，202.4(d，J＝4.6Hz，-COCH3)ppm；19FNMR(CDCl3)δ＝-204.1(dd，1F，2JHF＝46.5Hz，2JPF＝71.9Hz，-CHF)ppm；31PNMR(CDCl3)δ＝9.79(d，1P，2JFP＝71.9Hz)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+C14H19FNO5PNa的理論計(jì)算值為354.0877，實(shí)測值為354.0874。
化合物IIIb硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為90∶1)的混合液為流動相，得白色固體0.79g；mp 125-127℃；1HNMR(CDCl3)δ＝1.37-1.43(6H，m，-OCH2CH3)，2.69(3H，s，-COCH3)，4.28-4.36(4H，m，-OCH2CH3)，5.28(1H，dd，2JPH＝11.5Hz，2JFH＝46.8Hz，-CHF)，7.56(1H，dd，Jm＝2.0Hz，Jo＝9.0Hz，Ar-H)，7.90(1H，d，Jm＝2.0Hz，Ar-H)，8.78(1H，d，Jo＝9.0Hz，Ar-H)，12.40(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(CDCl3)δ＝16.3(dd，J1＝1.2Hz，J2＝5.8Hz，-OCH2CH3)，28.3(s，-COCH3)，64.3(dd，J1＝2.2Hz，J2＝6.4Hz，-OCH2CH3)，86.8(dd，1JPC＝158.9Hz，1JFC＝201.0Hz，-CHF)，122.3(s，Ar-C)，123.4(s，Ar-C)，128.4(s，Ar-C)，131.1(s，Ar-C)，134.6(s，Ar-C)，137.7(s，Ar-C)，163.5(d，2JFC＝16.9Hz，-NHCO)，201.3(s，-COCH3)ppm；19FNMR(CDCl3)δ＝-205.5(dd，1F，2JHF＝46.8Hz，2JPF＝71.9Hz，-CHF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+C14H18ClFNO5PNa的理論計(jì)算值為388.0487，實(shí)測值為388.0489。
化合物IIIc硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為100∶1)的混合液為流動相，得淡黃色固體0.82g；mp 75-77℃；1HNMR(CDCl3)δ＝1.34-1.41(6H，m，-OCH2CH3)，2.63(3H，s，-COCH3)，3.92(3H，s，-OCH3)，3.98(3H，s，-OCH3)，4.26-4.34(4H，m，-OCH2CH3)，5.26(1H，dd，2JPH＝11.2Hz，2JFH＝46.8Hz，-CHF)，7.30(1H，s，Ar-H)，8.51(1H，s，Ar-H)，12.77(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(CDCl3)δ＝16.4(d，J＝5.6Hz，-OCH2CH3)，28.3(s，-COCH3)，56.3×2(s，-OCH3)，64.3(dd，J1＝2.2Hz，J2＝6.6Hz，-OCH2CH3)，86.9(dd，1JPC＝159.2Hz，1JFC＝201.6Hz，-CHF)，103.7(s，Ar-C)，113.4(s，Ar-C)，114.9(s，Ar-C)，136.0(s，Ar-C)，144.2(s，Ar-C)，154.3(s，Ar-C)，163.5(d，2JFC＝17.4Hz，-NHCO)，200.7(s，-COCH3)ppm；19FNMR(CDCl3)δ＝-204.6(dd，1F，2JHF＝46.8Hz，2JPF＝70.5Hz，-CHF)ppm；31PNMR(CDCl3)δ＝6.06(d，1P，2JFP＝70.5Hz)ppm；HRMS-MALDIm/z[M+Na]+C16H23FNO7PNa的理論計(jì)算值為414.1088，實(shí)測值為414.1085。
化合物IIId硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為110∶1)的混合液為流動相，得黃色油0.57g；1HNMR(CDCl3)δ＝1.33-1.39(6H，m，-OCH2CH3)，4.26-4.34(4H，m，-OCH2CH3)，5.28(1H，dd，2JPH＝11.3Hz，2JFH＝47.1Hz，-CHF)，7.17(1H，t，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.61(3H，t，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.72(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，8.67(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，11.60(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(CDCl3)δ＝16.4(d，J＝5.8Hz，-OCH2CH3)，64.3(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.4Hz，-OCH2CH3)，86.9(dd，1JPC＝158.8Hz，1JFC＝201.0Hz，-CHF)，121.7(s，Ar-C)，123.2(s，Ar-C)，123.9(s，Ar-C)，128.3×2(s，Ar-C)，129.9×2(s，Ar-C)，132.6(s，Ar-C)，133.6(s，Ar-C)，134.2(s，Ar-C)，138.2(s，Ar-C)，138.9(s，Ar-C)，163.3(dd，2JPC＝1.0Hz，2JFC＝16.7Hz，-NHCO)，199.1(s，-COCH3)ppm；19FNMR(CDCl3)δ＝-203.7(dd，1F，2JHF＝47.1Hz，2JPF＝71.3Hz，-CHF)ppm；31PNMR(CDCl3)δ＝5.09(d，1P，2JFP＝71.3Hz)ppm；HRMS-MALDIm/z[M+Na]+C19H21FNO5PNa的理論計(jì)算值為416.1034，實(shí)測值為416.1036。
化合物IIIe硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為100∶1)的混合液為流動相，得黃色油0.89g；1HNMR(CDCl3)δ＝1.35-1.41(6H，m，-OCH2CH3)，4.25-4.35(4H，m，-OCH2CH3)，5.29(1H，dd，2JPH＝11.4Hz，2JFH＝46.8Hz，-CHF)，7.52-7.59(m，4H，Ar-H)，7.67(1H，t，J＝7.4Hz，Ar-H)，7.75(2H，d，J＝7.4Hz，Ar-H)，8.67(1H，d，J＝9.6Hz，Ar-H)，11.42(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(CDCl3)δ＝16.3(d，J＝5.7Hz，-OCH2CH3)，64.3(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.3Hz，-OCH2CH3)，86.8(dd，1JPC＝158.9Hz，1JFC＝200.9Hz，-CHF)，123.1(s，Ar-C)，125.2(s，Ar-C)，128.3(s，Ar-C)，128.4×2(s，Ar-C)，129.8×2(s，Ar-C)，132.6(s，Ar-C)，133.0(s，Ar-C)，133.7(s，Ar-C)，137.2(s，Ar-C)，137.4(s，Ar-C)，163.2(d，2JFC＝16.8Hz，-NHCO)，197.6(s，-COCH3)ppm；19FNMR(CDCl3)δ＝-204.6(dd，1F，2JHF＝46.8Hz，2JPF＝70.5Hz，-CHF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+C19H20ClFNO5PNa的理論計(jì)算值為450.0644，實(shí)測值為450.0642。
化合物IIIf硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為110∶1)的混合液為流動相，得白色固體0.90g；mp 101-103℃；1HNMR(CDCl3)δ＝1.37-1.43(6H，m，-OCH2CH3)，4.27-4.37(4H，m，-OCH2CH3)，5.34(1H，dd，2JPH＝11.8Hz，2JFH＝46.5Hz，-CHF)，7.58(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，Ar-H)，8.48(1H，dd，Jm＝2.3Hz，Jo＝9.2Hz，Ar-H)，8.55(1H，d，Jm＝2.3Hz，Ar-H)，8.97(1H，d，Jo＝9.2Hz，Ar-H)，11.88(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(CDCl3)δ＝16.3(d，J＝5.6Hz，-OCH2CH3)，64.5(dd，J1＝2.3Hz，J2＝6.4Hz，-OCH2CH3)，86.9(dd，1JPC＝158.6Hz，1JFC＝200.7Hz，-CHF)，121.7(s，Ar-C)，123.3(s，Ar-C)，128.6(s，Ar-C)，128.8(s，Ar-C)，128.9×2(s，Ar-C)，129.9×2(s，Ar-C)，133.6(s，Ar-C)，136.9(s，Ar-C)，142.1(s，Ar-C)，144.1(s，Ar-C)，164.0(d，2JFC＝16.4Hz，-NHCO)，197.4(s，-COCH3)ppm；19FNMR(CDCl3)δ＝-204.4(dd，1F，2JHF＝46.5Hz，2JPF＝70.8Hz，-CHF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+C19H20FN2O7PNa的理論計(jì)算值為461.0884，實(shí)測值為461.0881。
由表2可知，2-氟二乙基磷乙酸先在草酰氯的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯，再和化合物IIa-f在過量吡啶存在下發(fā)生酰化反應(yīng)，制得化合物IIIa-f；反應(yīng)進(jìn)展順利，除化合物IIId的產(chǎn)率相對較低(62％)之外，化合物IIIa-c和IIIe-f都有較高產(chǎn)率(88～92％)；從表2還可以看出，該反應(yīng)對通式II所示化合物(鄰氨基苯基酮類化合物)具有普遍適用性，取代基R1、R2和R3對反應(yīng)基本沒有影響，不管R1為芳香基或烷基，R2和R3為吸電子基或給電子基，?；磻?yīng)都可以成功完成。
4、目標(biāo)化合物Ia-f的合成 主要合成路線如下
在室溫并有氬氣保護(hù)條件下，向含有氯化鋰(0.13g，3mmol，3.0eq.)和化合物3a-f(1mmol，1.0eq.)的四氫呋喃(THF，4mL)中逐滴加入1，8-二氮雜二環(huán)(DBU，0.45mL，3mmol，3.0eq.)，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，2小時(shí)后停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解后，依次用濃度為3mol/L的鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗品，粗品用硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷與甲醇(體積比為30∶1)的混合液為流動相)或用乙醇重結(jié)晶，即得化合物Ia-f。結(jié)果見表3。
表3目標(biāo)化合物Ia-f的合成
化合物Ia(4-甲基-3-氟-2-喹諾酮)白色固體；mp 179-181℃；1HNMR(DMSO)δ＝2.35(3H，s，-CH3)，7.25(1H，d，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.46(1H，d，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝7.3Hz，Ar-H)，12.15(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(DMSO)δ＝10.1(d，3JFC＝4.4Hz，-CH3)，115.8(s，Ar-C)，119.3(d，JFC＝4.5Hz，Ar-C)，122.8(s，Ar-C)，125.1(d，JFC＝6.4Hz，Ar-C)，127.7(d，2JFC＝12.8Hz，-C(CH3)＝CF)，129.6(d，JFC＝2.0Hz，Ar-C)，135.6(s，Ar-C)，148.6(d，1JFC＝243.6Hz，-C(CH3)＝CF)，155.4(d，2JFC＝28.2Hz，-CO)ppm；19FNMR(DMSO)δ＝-133.1(s，1F，-C(CH3)＝CF)ppm。
化合物Ib(6-氯-4-甲基-3-氟-2-喹諾酮)白色固體；mp 211-213℃；1HNMR(DMSO)δ＝2.36(3H，d，J＝2.6Hz，-CH3)，7.33(1H，d，Jo＝8.8Hz，Ar-H)，7.54(1H，d，Jo＝8.8Hz，Ar-H)，7.76(1H，s，Ar-H)，12.29(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(DMSO)δ＝9.8(d，3JFC＝4.2Hz，-CH3)，117.3(s，Ar-C)，120.5(d，JFC＝5.1Hz，Ar-C)，124.0(d，JFC＝6.5Hz，Ar-C)，126.7(s，Ar-C)，126.8(d，2JFC＝13.7Hz，-C(CH3)＝CF)，129.3(d，JFC＝2.5Hz，Ar-C)，134.0(d，JFC＝2.0Hz，Ar-C)，148.8(d，1JFC＝245.2Hz，-C(CH3)＝CF)，154.8(d，2JFC＝28.3Hz，-CO)ppm；19FNMR(DMSO)δ＝-129.9(s，1F，-C(CH3) ＝CF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+理論計(jì)算值為234.0092，實(shí)測值為234.0093。
化合物Ic(6，7-二甲氧基-4-甲基-3-氟-2-喹諾酮)白色固體；mp 266-268℃；1HNMR(DMSO)δ＝2.50(3H，s，-CH3)，3.80(3H，s，-OCH3)，3.84(3H，s，-OCH3)，6.89(1H，s，Ar-H)，7.12(1H，s，Ar-H)，11.96(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(DMSO)δ＝10.1(d，3JFC＝4.6Hz，-CH3)，55.5(s，-OCH3)，55.9(s，-OCH3)，98.0(s，Ar-C)，105.9(d，JFC＝5.6Hz，Ar-C)，111.7(d，JFC＝4.2Hz，Ar-C)，127.6(d，2JFC＝14.2Hz，-C(CH3)＝CF)，130.4(s，Ar-C)，145.3(s，Ar-C)，147.1(d，1JFC＝239.1Hz，-C(CH3)＝CF)，150.8(d，JFC＝2.5Hz，Ar-C)，154.7(d，2JFC＝28.1Hz，-CO)ppm；19FNMR(DMSO)δ＝-136.6(s，1F，-C(CH3)＝CF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+理論計(jì)算值為260.0693，實(shí)測值為260.0686。
化合物Id(4-苯基-3-氟-2-喹諾酮)白色固體；mp 254-256℃；1HNMR(DMSO)δ＝7.14-7.21(2H，m，Ar-H)，7.41-7.46(3H，m，Ar-H)，7.50-7.59(4H，m，Ar-H)，12.45(1H，s，-NH)ppm；13CNMR(DMSO)δ＝115.7(s，Ar-C)，118.6(d，JFC＝2.8Hz，Ar-C)，122.6(s，Ar-C)，125.9(d，JFC＝6.5Hz，Ar-C)，128.8×2(s，Ar-C)，129.0(s，Ar-C)，129.3(s，Ar-C)，129.4(s，Ar-C)，129.5(d，JFC＝2.6Hz，Ar-C)，130.1(s，Ar-C)，131.5(d，2JFC＝12.8Hz，-C(CH3)＝CF)，135.7(d，JFC＝2.0Hz，Ar-C)，147.0(d，1JFC＝246.6Hz，-C(CH3)＝CF)，155.3(d，2JFC＝28.0Hz，-CO)ppm；19FNMR(DMSO)δ＝-130.9(s，1F，-C(CH3)＝CF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+的理論計(jì)算值為262.0639，實(shí)測值為262.0643。
化合物Ie(6-氯-4-苯基-3-氟-2-喹諾酮)白色固體；mp 197-199℃；1HNMR(DMSO)δ＝7.04(1H，s，Ar-H)，7.42-7.47(3H，m，Ar-H)，7.55-7.61(4H，m，Ar-H)，11-14(1H，br s，-NH)ppm；13CNMR(DMSO)δ＝117.7(s，Ar-C)，120.1(d，JFC＝3.4Hz，Ar-C)，124.6(d，JFC＝6.5Hz，Ar-C)，126.6(s，Ar-C)，129.0×2(s，Ar-C)，129.3×3(s，Ar-C)，129.4(d，JFC＝2.6Hz，Ar-C)，129.5(s，Ar-C)，130.5(d，2JFC＝13.8Hz，-C(CH3)＝CF)，134.5(d，JFC＝3.4Hz，Ar-C)，147.7(d，1JFC＝249.0Hz，-C(CH3)＝CF)，155.1(d，2JFC＝28.0Hz，-CO)ppm；19FNMR(DMSO)δ＝-127.6(s，1F，-C(CH3)＝CF)ppm；HRMS-MALDIm/z[M+Na]+理論計(jì)算值為296.0249，實(shí)測值為296.0256。
化合物If(6-硝基-4-苯基-3-氟-2-喹諾酮)白色固體；mp 188-190℃；1HNMR(DMSO)δ＝7.49-7.54(3H，m，Ar-H)，7.62-7.64(3H，m，Ar-H)，7.95(1H，s，Ar-H)，8.30(1H，d，J＝8.9Hz，Ar-H)ppm；13CNMR(DMSO)δ＝117.0(s，Ar-C)，118.7(d，JFC＝3.8Hz，Ar-C)，121.9(d，JFC＝7.0Hz，Ar-C)，124.2(d，JFC＝2.2Hz，Ar-C)，129.1(s，Ar-C)，129.1×2(s，Ar-C)，129.5×2(s，Ar-C)，129.7(s，Ar-C)，131.0(d，2JFC＝13.8Hz，-C(CH3)＝CF)，140.3(d，JFC＝1.7Hz，Ar-C)，142.0(s，Ar-C)，148.0(d，1JFC＝250.6Hz，-C(CH3)＝CF)，155.6(d，2JFC＝28.0Hz，-CO)ppm；19FNMR(DMSO)δ＝-127.0(s，1F，-C(CH3)＝CF)ppm；HRMS-ESIm/z[M+Na]+的理論計(jì)算值為307.0489，實(shí)測值為307.0493。
由表3可知，化合物IIIa-f在Masamune-Roush條件(LiCl/DBU)下發(fā)生分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物Ia-f；其中，R1為苯基的化合物Id-f的收率較高(91～93％)，而R1為甲基的化合物Ia-c的收率相對較低(30～40％)。
最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.4-取代-3-氟-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，
R1為烷基或芳香基，R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基；其特征在于包括以下步驟
a、以2-氟二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，經(jīng)酰化反應(yīng)制得通式III所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下
b、將通式III所示化合物經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下
在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所給定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述R1為甲基或苯基，R2為氫、甲氧基、氯原子或硝基，R3為氫或甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮為下述化合物中的任一種
4-甲基-3-氟-2-喹諾酮，
6-氯-4-甲基-3-氟-2-喹諾酮，
6，7-二甲氧基-4-甲基-3-氟-2-喹諾酮，
4-苯基-3-氟-2-喹諾酮，
6-氯-4-苯基-3-氟-2-喹諾酮，
6-硝基-4-苯基-3-氟-2-喹諾酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟a是將2-氟二乙基磷乙酸先與草酰氯反應(yīng)制得2-氟二乙基磷乙酰氯，再與通式II所示化合物在吡啶存在下發(fā)生?；磻?yīng)制得通式III所示化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟a是向2-氟二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下攪拌反應(yīng)生成2-氟二乙基磷乙酰氯，反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，加入二氯甲烷稀釋，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴條件下緩慢加入吡啶，室溫下攪拌反應(yīng)生成通式III所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式III所示化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟b是將通式III所示化合物在氯化鋰和1，8-二氮雜二環(huán)存在下經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述4-取代-3-氟-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟b是在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下，向含有氯化鋰和通式III所示化合物的四氫呋喃中緩慢加入1，8-二氮雜二環(huán)，攪拌反應(yīng)生成通式I所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式I所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-取代-3-氟-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，是以2-氟二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，先經(jīng)酰化反應(yīng)制得通式III所示化合物，再經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；本發(fā)明方法通用性強(qiáng)，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高，原料價(jià)廉易得，應(yīng)用前景好。
文檔編號C07D215/22GK101768114SQ201010042090
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者官智, 何延紅, 趙帥 申請人:西南大學(xué)