專利名稱：一種2-[n-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的提純方法，確切地說是一種抗腫瘤藥物伊馬替尼的 中間體2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的純化方法。
二背景技術(shù)：
伊馬替尼中間體2-[^(2_甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，淡黃
色固體，熔點194-198t:，其結(jié)構(gòu)式如下 現(xiàn)有的技術(shù)中，美國專利US5521184、《中國藥學(xué)雜志》2008， 3 (43) ， 228-229分別公 開了一種2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的純化方法是用乙醇、 甲醇重結(jié)晶，這類純化方法對于2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶 含量較高的粗品分離是有效的。而對于雜質(zhì)較多的反應(yīng)產(chǎn)物分離來說是不經(jīng)濟的，必須經(jīng) 過多次重結(jié)晶才能達到純度較高的2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶基) 嘧啶產(chǎn)品，溶劑用量非常大，得率也隨重結(jié)晶的次數(shù)增加而降低。 美國專利US7507821B2以及《Organic Process Research&Development》2008， 12， 490-495公開的方法是用洗脫劑對2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4_(3-吡啶基)嘧 啶粗品進行硅膠柱層析純化，這種方法主要適合于實驗室規(guī)模的制備，并且溶劑用量特別 大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述2-[N_(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-妣啶基)嘧啶純化 方法的不足，旨在提供一種新的純化方法制備高純度的2-[N_(2-甲基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，所要解決的技術(shù)問題是該純化方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案包括2- [N- (2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4- (3-吡啶基) 嘧啶的溶解和析出以及萃取、分離、脫色、洗滌、干燥各單元過程，其特征是所述的溶解是 2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶與質(zhì)子酸反應(yīng)生成鹽溶解于水中， 向溶液中加入有機溶劑，萃取分離后向鹽水相中加入脫色劑，在溫度^4(TC下攪拌脫色，經(jīng) 脫色后的鹽水相用堿溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶基)嘧啶析出，水洗滌后干燥得到高純度的2-[N_(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶基) 嘧啶。 具體操作如下 將2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品與酸成鹽溶解， 然后加入有機溶劑萃取、分離除去非水溶性有機雜質(zhì)，鹽水相加入脫色劑加熱回流脫色，過 濾除去脫色劑，堿中和再生析出，分離，洗滌干燥得到高純度的2-^-(2_甲基-5-硝基苯 基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶。 所述的質(zhì)子酸選自稀鹽酸、稀硫酸或乙酸等非氧化性酸性物質(zhì)，加入酸的量為 使粗品不再溶解，實驗表明，當溶液pH調(diào)至1 3時2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡啶基)嘧啶全部溶解。 所述的有機溶劑選自乙酸乙酉旨、二氯甲烷或乙醚等有機溶齊U，溶劑加入量是水相 的0. 2 1. 0倍(體積)。 所述的脫色劑選自活性炭、酸性白土或硅藻土等非金屬礦土粉吸附性材料。脫色 在不低于4(TC直至回流溫度下進行，時間控制在20 40分鐘，然后，過濾除去脫色劑，濾液 為淡黃色，脫色劑加入量是2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品 的0. 015 0. 1倍(重量)，脫色劑的細度要求200 400目。 所述的中和用堿溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀或碳酸氫鈉等堿性 物質(zhì)溶液，堿加入量為直至無沉淀析出，實驗表明，當溶液ra調(diào)至8 10時2-[N-(2-甲 基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出完全。 本發(fā)明的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的純化工藝與 現(xiàn)有技術(shù)相比優(yōu)點在于利用2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的 堿性，采用酸堿反應(yīng)，通過有機溶劑除去非水溶性有機雜質(zhì)，鹽水相通過活性炭脫色、堿中 和再生析出，工藝過程簡單，操作控制容易，所得產(chǎn)品純度高，得率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
四具體實施方式

實施例1 外觀為黃色、純度為72. 5 %的2-[N- (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品15.0g，攪拌下向其滴加lmol/L鹽酸100mL，產(chǎn)物溶解，加乙酸乙酯25mL，攪 拌，靜置，分出水相，加1.0g350目的活性炭，10(TC加熱攪拌回流20min，過濾除去活性炭， 向濾液滴加lmol/L的Na0H溶液，直至不再析出沉淀，分離，洗滌，干燥，得淡黃色固體9. 4g， 純度> 98%，熔點196. 5-198。C，得率86. 8%。
實施例2 外觀為黃色、純度為72. 5 %的2-[N- (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品15. 0g，攪拌下向其滴加lmol/L硫酸85mL，產(chǎn)物溶解，加乙酸乙酯25mL，攪拌， 靜置，分出水相，加1.2g350目的活性炭，10(TC加熱攪拌洗滌，干燥35min，過濾除去活性 炭，向濾液滴加lmol/L的碳酸鉀溶液，直至不再析出沉淀，分離，洗滌，干燥，得淡黃色固體 8. 7g，純度^ 98%，熔點196-197。C，得率80. 0%。
實施例3 外觀為黃色、純度為72. 5 %的2-[N- (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶基)嘧啶粗品15.0g，攪拌下向其滴加lmol/L乙酸120mL，產(chǎn)物溶解，加乙醚25mL，攪拌，靜 置，分出下層水相，加1. 5g250目的硅藻土，8(TC加熱攪拌30min，過濾除去硅藻土，向濾液 滴加lmol/L的氨水溶液，直至不再析出沉淀，分離，洗滌，干燥，得淡黃色固體9. 0g，純度
> 98%，熔點196-198。C，得率82.8X。
實施例4 外觀為黃色、純度為83. 2 %的2-[N_ (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品20. Og，攪拌下向其滴加lmol/L硫酸150mL，產(chǎn)物溶解，加二氯甲烷30mL，攪 拌，靜置，分出水相，加1.5g200目的活性炭，6(TC加熱攪拌25min，過濾除去活性炭，向濾液 滴加lmol/L的NaOH溶液，直至不再析出沉淀，分離，洗滌，干燥，得淡黃色固體15. 5g，純度
> 98%，熔點196-197。C，得率93. 1%。
實施例5 外觀為黃色、純度為83.2^的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶 基)嘧啶粗品20.0g，攪拌下向其滴加lmol/L鹽酸180mL，產(chǎn)物溶解，加二氯甲烷30mL，攪 拌，靜置，分出水相，加2. 0g200目的活性炭，75t:加熱攪拌30min，過濾除去活性炭，向濾液 滴加lmol/L的KOH溶液，直至不再析出沉淀，分離，洗滌，干燥得淡黃色固體15. 4g，純度
> 98%，熔點196-197. 5。C，得率92. 3/%。
實施例6 外觀為黃色、純度為83. 2 %的2-[N_ (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品20. Og，攪拌下向其滴加lmol/L乙酸200mL，產(chǎn)物溶解，加乙酸乙酯30mL，攪 拌，靜置，分出水相，加2.0g 150目的酸性白土，8(TC加熱攪拌30min，過濾除去酸性白土， 向濾液滴加lmol/L的KOH溶液，直至不再析出沉淀，分離，洗滌，干燥得淡黃色固體14. 9g， 純度> 98%，熔點197-198t:，得率89. 5/%。
權(quán)利要求
一種2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶純化方法，包括2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的溶解和析出以及萃取、分離、脫色、洗滌、干燥各單元過程，其特征在于所述的溶解是2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶與質(zhì)子酸反應(yīng)生成鹽溶于水中，向溶液中加入有機溶劑，萃取分離后，向鹽水相中加入脫色劑，在溫度≥40℃下攪拌脫色，經(jīng)脫色后的鹽水相用堿溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸選自稀鹽酸、稀硫酸或 乙酸。
3 . 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯 甲烷或乙醚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的純化方法，其特征在于所述的脫色劑選自細度200 400目 的活性炭、酸性白土或硅藻土。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
全文摘要
一種2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶純化方法，首先由2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶與質(zhì)子酸反應(yīng)生成鹽溶于水中，然后加入有機溶劑，萃取分離后加向鹽水相中入脫色劑，在溫度≥40℃下攪拌脫色，經(jīng)脫色后的鹽水相用堿溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出。分離、洗滌、干燥后得到純度≥98％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，本方法工藝簡單，產(chǎn)品純度高，得率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/04GK101781284SQ20101011825
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者吳盛華, 姚日生, 張文, 鄧勝松, 陸小琴 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)