專利名稱：：氮甲基側(cè)鏈取代的三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是一種新型的三氮唑醇類抗真菌化合物——l-(lH-l，2，4-三唑-1-基)-2-(取代苯基)-3-(N-甲基側(cè)鏈取代氨基)_2-丙醇類化合物和其鹽類以及制備方法。近年來，隨著廣譜抗菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的大量應(yīng)用，放射治療和器官移植的廣泛進(jìn)行，導(dǎo)管和插管的普遍開展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特別是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染現(xiàn)已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等問題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠(yuǎn)不能滿足治療需要?，F(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類、作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑類和作用于細(xì)胞壁P-(l，3)-葡聚糖合成酶的脂肽類等。但至今還未見有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(取代-二氟苯基)-3-(N-甲基側(cè)鏈取代氨基)_2-丙醇類化合物及其抗真菌活性的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種高效、低毒、廣譜的新型氮唑醇類抗真菌化合物，包括1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(取代-二氟苯基)-3-(N-甲基側(cè)鏈取代氨基)-2-丙醇類化合物(包括其消旋體，以及R型或S型異構(gòu)體)和該類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式如下其中X基團(tuán)代表羥基或酯基這里的酯基指14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酯基和具有易離去基團(tuán)的酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基、叔丁基甲酸酯基、苯甲酸酯基、苯乙酸酯基、N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基等。特別優(yōu)選叔丁基甲酸酯基和N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。Y基團(tuán)代表芳環(huán)上的各種取代基，取代位置可位于鄰、間、對(duì)位?？梢允菃稳〈?，也可以多取代。取代基指(1)鹵素，如F、Cl、Br、I，特別優(yōu)選2，4-二氟或2，4-二氯取代；(2)脂肪鏈，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，優(yōu)選三氟甲基取代。
背景技術(shù)：
：8M代表氫或甲基，特別優(yōu)選氫。L基團(tuán)代表一些含氮或氧基團(tuán)，如；亞甲基哌啶-4-基(LI)和2-氨基-2-氧代乙基(L2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>LlL2R基團(tuán)代表芳環(huán)上的各種取代基，取代位置可位于鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基指(1)卣素，如F、Cl、Br、I，特別優(yōu)選2，4-2Cl，3.4-2C1和2，5-2Cl;(2)15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、叔丁基等，特別優(yōu)選甲基和叔丁基；(3)三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、芐氧基、乙酰氨基、苯甲酰胺基，特別優(yōu)選氰基；本發(fā)明化合物鹽類包括鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽。上述氮甲基取代側(cè)鏈的三唑醇類化合物可以為其消旋體，也可以為其R型或S型異構(gòu)體。經(jīng)試驗(yàn)抗真菌效果較好的化合物為X、Y、M、L、R基團(tuán)組合分別如下的化合物(l)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基-2_氧代乙基R基團(tuán)為H。(2)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為2-甲氧基。(3)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為4-叔丁基。(4)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為3，4-二氯。(5)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為3-氯-4-甲基。(6)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為4-氯。(7)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為2-硝基。(8)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為2，5-二氯。(9)X基團(tuán)為羥基，R基團(tuán)為2，4-二甲基。(IO)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-R基團(tuán)為3，4-二甲基。(ll)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-R基團(tuán)為3-氯-4-氟。(12)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，Y基團(tuán)為2，M為H，M為H，M為H，M為H，M為H，M為H，M為H，M為H，L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-L基團(tuán)為2-氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基氧代乙基R基團(tuán)為3，5-二甲基。(13)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基_2_氧代乙基，R基團(tuán)為3-硝基。(14)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基_2_氧代乙基，R基團(tuán)為4-溴。(15)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基_2_氧代乙基，R基團(tuán)為4-氟。(16)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基_2_氧代乙基，尺基團(tuán)為4_三氟甲氧基。(17)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基_2_氧代乙基，R基團(tuán)為3-甲氧基。(18)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2_氨基_2_氧代乙基，R基團(tuán)為4-甲基。(19)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為H(20)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4--硝基。(21)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4--溴。(22)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為2--氯。(23)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為24-二氯。(24)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為34-二氯。(25)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為3--氯。(26)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4--氰基。(27)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為3--溴。(28)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為2--氟。(29)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4--氟。(30)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為3--甲氧基。(31)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M，&H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為2--甲基。(32)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶_4_基，R基團(tuán)為4-異丙基。當(dāng)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)均為2，4-二氟基，M為H，L為亞甲基哌啶_4_基時(shí)，化合物的合成反應(yīng)流程如下:01,2,4陽Triszal、CH2CI2CH3S03H(rv)OHNH2NH4COH(v)O。m.hc1h(vu)(b—Zdie^^i(VP/msb"^N、,N1BocAcOHJMeOH(VI)N"BocN、'OHCH3N-N—BocAcOH加eOHM氣CF3COOH一、N當(dāng)L為2-氨基-2-^^/NH2C卜(XIII)CICH2CI2,Et3NO'C,4h氧代乙基時(shí)，化合物的合成反應(yīng)流程如下(j、""Y""丫ClCH3NH2/CH3OH，f、,O(XIV)H,O(XV)NH+、NOHH3"A》(IV)o〖XVI)本發(fā)明化合物鹽類的合成是在上述反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步作如下反應(yīng)11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(xn)或(xvi)(xvn)或(xvni)其中HX代表鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。具體步驟為(1)制備2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)間二氟苯(I)與氯乙酰氯在無水AlCl3中發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);(2)制備2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)與三氮唑、氯化三乙基芐基銨(TEBA)和K2C03在CH2C12中05°C反應(yīng)5小時(shí)，接著在室溫反應(yīng)24小時(shí)，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);(3)制備l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉溶液中反應(yīng)生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV);(4)制備3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(V)l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)與NaNg在甲醇和氯化銨中反應(yīng)生成3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(V);(5)制備3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(VI)3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(V)在Pd-C催化下氫化還原，得到3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(VI);(6)制備N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII)哌啶酮鹽酸鹽(VII)與(BochO和二異丙基乙基胺在1，4-二氧六環(huán)和水中反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII);(7)制備2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶_4-基)氨-2-丙醇(IX)N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII)、3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(VI)和氰基硼氫化鈉在乙酸和甲醇中還原胺化，生成2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨-2-丙醇(IX);(8)制備2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X)2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑_1_基)_3_(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨-2-丙醇(IX)、甲醛和氰基硼氫化鈉在乙酸和甲醇中還原胺化，生成2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨_2_丙<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>醇(X);(9)制備2-(2，4-二氟苯基)-3_甲基(哌啶_4_基)氨_1_(1H_1，2，4_三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI)2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH_l，2，4-三氮唑_1_基)_3_(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X)與三氟乙酸在(^(:12中反應(yīng)，得到2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基(哌啶-4-基)氨-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI);(10)制備目標(biāo)化合物(XII)2-(2，4_二氟苯基)-3-甲基(哌啶-4-基)氨_1_(IH-I，2，4_三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI)與苯環(huán)上帶有各種取代基的溴芐在甲醇中，以無水碳酸鉀為堿，反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(XII);(11)制備N-取代苯基氯乙酰胺(XIV)取代苯胺(XIII)與氯乙酰氯在二氯甲烷中，以三乙胺為堿，反應(yīng)生成N-取代苯基氯乙酰胺(XIV);(12)制備N-取代苯基-1-甲氨基乙酰胺(XV)N-取代苯基氯乙酰胺(XIV)與甲胺醇溶液反應(yīng)，生成N-取代苯基-l-甲氨基乙酰胺(XV);(13)制備目標(biāo)化合物(XVI)N-取代苯基-l-甲氨基乙酰胺(XV)與l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)在乙醇中，以三乙胺為堿，8(TC回流反應(yīng)69h，生成目標(biāo)化合物(XVI);(14)制備目標(biāo)化合物的鹽(XVII和XVIII)目標(biāo)化合物(XII和XVI)與過量的酸在室溫下反應(yīng)23小時(shí)，生成目標(biāo)化合物的各種鹽(XVII和XVIII);本發(fā)明已合成的部分優(yōu)選化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)和分子式見表1和表2，光譜數(shù)據(jù)見表3。表1部分優(yōu)選化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)和分子式(L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基)N-CH:、N<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注C，H，N三種元素分析的測(cè)定值與理論計(jì)算值相差小于0.3%。表3部分優(yōu)選化合物的光譜數(shù)據(jù)Compd'H-NMR(CDCI3)/5J2.28(3H,s,N-CH3),2.93(1H,d,C3-Ha),3.14(1H,d，CO-CHa),3.20(1H,d,C3-Hb)，3.41(1H,d,CO-CHb)，4.51(1H,d,Cl-Ha),4.71(1H,d,Cl-Hb),5.32(1H,s,OH),6.77~7.57(8H,m,Ar-H)，7.84(1H,s,TriazC5-H)，7.92(1H,s,TriazC3-H)，8.59(lH，s,NH),_^2.39(3H,m，N-CH3),2.94(1H,d,C3-Ha),3.18(1H,d，C3-Hb)，3.30(2H,dd,COCH2),3.82(3H,s，OCH3),4.72(2H,C廣H),5.09(1H,w，OH),6.72~7.52(7H,_m,Ar-H),7.80(1H，s,TriazC5-H),8.02(1H，s,TriazC3-H)，8.83(1H,s,NH).^1.30(9H,s,C(CH3)3),2.27(3H,s，N-CH3),2.92(1H,d,C3-Ha),3.15(1H，d，CO-CHa),3.19(1H,d,C3-Hb),3.39(1H,d,CO-CHb),4.51(1H,d,C廣Ha),4.71(1H,d,C廣Hb)，5.29(1H,s，OH),6.77~7,57(7H,m,Ar-H),7.84(1H,s,_TriazCs-H)，7.93(1H,s,TriazC3-H),8,51(1H，s,NH)._^2.27(3H,s,N-CH3),2.93(1H,d,C3-Ha),3.11(1H,d,CO-CHa),3.22(1H,d,C3-Hb),3.42(1H,d,CO-CHb),4.51(1H,d,C廣Ha),4.68(1H,d,Ci-Hb),5.48(1H,s,OH),6,79~7.61(6H,m，Ar-H),7.83(1H,s，TriazC5-H),7.92(1H,s,_TriazC3-H),8.86(1H,s,NH)._^2J1(3H,s，Ar-CH3)，2.32(3H,s,N-CH3),2,97(1H,d,C3-Ha)，3.17(1H，d,CO-CHa),3.24(1H，d，C3-Hb),3.45(1H,d，CO-CHb),4.52(1H,d,C廣Ha)，4響70(1H,d,C廣Hb)，5.30(1H，s,OH),6.78~7.54(6H,m,Ar陽H),7.84(1H,s，_TriazC5-H),7.92(1H,s,TriazC3-H),8.68(1H,s,NH)._^2.28(3H,s,N-CH3),2'93(1H,d，C3-Ha),3.13(1H，d,CO-CHa),3.20(1H,d,C3-Hb),3.42(lH，d,CO-CHb),4.50(1H,d，C廣Ha),4.70(1H,d,C廣Hb),6國677.37(7H,m,Ar-H),7.84(1H,s，TriazC5-H),7.90(1H,s,TriazC3-H),_8.73(1H,s,麗)._^2J7(3H,s，N-CH3),3.24(1H,d，C3-Ha),3.48(1H,d,C3-Hb),3.76(2H,s,CO-CH2),4.41(2H,dd,C廣H2),5.48(1H,s,OH)，6.22~7.41(7H,m,Ar-H),_7.95(1H,s,TriazC5-H),8.0Q(1H，s,TriazC3-H),8.82(1H,s,NH)._^2.41(3H,s,N-CH3),2.96(1H,d,C3-Ha)，3.20(1H,d,C3-Hb),3.30(1H,d,,CO-CHa),3.45(1H,d,CO-CHb),4.62(1H,d，C廣Ha),4.73(1H,d，C廣Hb),5.06(1H,s,OH),6.69~8.43(6H,m，Ar-H),7.82(1H，s，TriazC5-H),7.90(1H,s,_TriazCrH),9.18(1H,s,NH)._^2.05(3H,s,Ar-o-CH3),2.28(3H，s，N-CH3),2.77(3H,s，Ar-p-CH3),2.62(1H,d,C3-Ha)，3.24(1H,d，CO-CHa),3.40(1H,d,C3-Hb),3.48(1H,d,CO-CHb),4.54(1H,d,C,-Ha),4.71(1H,d,C廣Hb),6.66~7.66(6H,m,Ar-H),7.82(1H,s,_TriazC;-H)，7.91(1H，s,TriazC3-H),8J1(1H,s，NH)._<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>Ar-H,TriazC3-H).1.36-1.39(m,2H，piperidin-5-CH2),1.47~1.55(m,2H,piperidin-3-CH2),1.80(br,2H,piperidin-6-CH2)，L97(s，3H，NCH3),2.12(br，IH,piperidin-4-CH),2.80(d,IH,J=13.4Hz，C3-Hb),2.82(br，2H,piperidin-2-CH2),3.00(d，1H，J=13.4Hz,C3-Ha),3'37(br,2H,Ar-Qi),4.49(d，2H,J-14.1Hz,d-HaHb),5.30(s，IH,OH)，6.77~7.57(m，7H,Ar-H),7.79(s,IH,TriazC5-H),8.16(s,1H，TriazC3-H)._1.39-1.45(m,2H,piperidin-5-CH2),1.57-1.60(m,2H,piperidin-3-CH2),1.91~1.94(m,2H，piperidin-6-CH2),1.97(s，3H，NCH3),2.12~2.18(m,1H，piperidin陽4-CH),2.82(d,IH,J=13.7Hz,C3-Hb),2.90~2.99(m,2H,piperidin-2-CH2),3.00(d，1H，J=13.7Hz,C3-Ha),3.54(br，2H,Ar-C|i2),4.50(d,2H,J=14.2Hz,C廣HaHb),5.30(s,IH,OH)，6.80~7.57(m，7H,Ar-H),7.79(s，IH,TriazC5-H),8.17(s,IH,TriazC3-H)._1.25-1.4l(m，2H，piperidin-5-CH2),1.45-1.50(m,2H，piperidin-3-CH2),1.9I1.93(m,2H,piperidin-6-CH2),1.97(s,3H,NCH3)，2.12~2.15(m，IH,piperidin-4-CH)，2.82(d,IH,J=13.8Hz,C3-Hb),2.99(br,2H,piperidin-2-CH2),3.00(d,IH,J=13.8Hz，C3-Ha),3.49(br，2H,Ar-CH2)，4.50(d,2H,J=14.3Hz,C廣HaHb),5.30(s,1H，OH),6.78~7.58(m，6H，Ar-H)，7.80(s,IH,TriazC5-H),8.17(s,IH,TriazC3-H)._L441.47(m,2H，piperidin-5-CH2),l響57(br,2H,piperidin-3-CH2),1.82(br,2H,piperidin-6-CH2),1.98(s,3H,NCH3),2.12(br,1H,piperidin-4-CH)，2.80(d,1H，J=13.1Hz，C3-Hb)，2.82(br,2H，piperidin-2-CH2),3.00(d,IH,J=13.1Hz,Qj-Ha)，3.37(br,2H,Ar-Qi2),4.50(d,2H，J=14.2Hz,C廣HaHb),5.30(s，1H，OH),6.78~7.60(m,6H,Ar-H),7.80(s,1H，TriazCrH),8.16(s,1H，TriazC3-H).L401.48(m,2H,piperidin-5-CH2),1.57-1.60(m，2H,piperidin-3-CH2)，1.84(br,2H,piperidin-6-CH2),1.98(s，3H,NCH3)，2.13(br,IH,piperidin-4-CH),2.80(d,IH,J=14.1Hz，C3-Hb),2.S3(br,2H，piperidin-2-CH2),3.01(d，IH,J=14.1Hz,C3-Ha)，3.42(br,2H，Ar-CH2),4.50(d，2H，J=14.2Hz,Ci-HaHb)，5.30(s,IH,OH),6.77~7.58(m,7H,Ar-H),7,80(s,IH,TriazC5-H),8.16(s，IH,TriazC3-H)._1.39~1.49(m，2H,piperidin-5-CH2),1.58(br,2H,piperidin-3-CH2),1.86(br,2H,piperidin-6-CH2)，1.98(s,3H,NCH3)，2.14(br,IH,piperidin-4-CH),2.80(d,IH,J=13.0Hz,C3-Hb),2.83(br,2H,piperidin-2-CH2),3.01(d,IH,J=13.0Hz，C3-Ha)，3.47(br，2H,Ar-CH2),4.50(d,2H,J=14.1Hz,C廣HaHb),5.30(s,1H，OH),6.78~7.60(m,7H,Ar-H)，7.80(s,IH,TriazC5-H)，8.17(s,IH,TriazC3-H).1.4(M.50(m,2H,piperidin-5-CH2),1.57(br,2H,piperidin-3-CH2),1.82(br,2H,piperidin-6-CH2),L97(s,3H,NCH3)，2.10(br，1H，piperidin-4-CH)，2.80(d，IH,J=13.7Hz,C3-Hb)，2.83(br,2H,piperidin-2-CH2)，3.01(d,IH,J=13.7Hz，C3-Ha)，3.39(br，2H，Ar-Cfjb)，4.49(d,2H，J=14.2Hz，C廣HaHb),6.78~7.57(m,7H,Ar-H)，7.80(s,IH,TriazC5-H)，8.16(s，1H，TriazC3-H)._1.421.50(m,2H，piperidin-5-CH2),1.57~1.60(m，2H,piperidin-3-CH2)，1.84~1.89(m,2H,piperidin-6-CH2),1.96(s，3H,NCH3)，2.15(br,1H，piperidin-4-CH),2.80(d,1H，J=13.7Hz，C3-Hb),2.88(br,2H,piperidin-2-CH2),2.99(d，IH,J=13.7Hz,C3-Ha),3.53(br,2H，Ar-CH2),4.49(d,2H，J=14.2Hz，C廣HaHb),5.30(s,IH,OH),6.77~7.56(m,7H，Ar-H),7.78(s,IH,TriazC5-H),8.16(s，IH,TriazC3-H)._24<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)的制備無水三氯化鋁lOOg(O.747mol)和間二氟苯(1)75.33g(0.667mol)置于500mL三頸瓶中，室溫下攪拌，慢慢滴加氯乙酰氯75.33g(0.667mol)，滴加完畢后繼續(xù)于室溫下攪拌30分鐘，慢慢升溫至50°C，在此溫度下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出結(jié)晶，過濾得固體，濾液用二氯甲垸400mL分兩次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑得固體，合并兩次所得固體用甲醇重結(jié)晶，得2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮107.38g，收率87.2%，熔點(diǎn)4647。C。實(shí)施例2:2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)的制備將三氮唑27.2g(0.4mo1)、TEBAO.4g、無水K2C0341.56g(0.3mo1)加入180mL的CH2C12中得懸浮液；將2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(11)38.2g(0.2mol)溶于60mLCH2C12中，于冰浴條件下將其滴加入上述的180mL懸浮液中，約1.5小時(shí)滴完，滴畢后在05。C反應(yīng)5小時(shí)，常溫反應(yīng)24小時(shí)。然后過濾，濾餅用CH2C12洗數(shù)次，收集濾液，濾液用水洗3次，每次100mL，無水Na2S04干燥，過濾，蒸出CH2C12，將殘留物溶于lOOmL無水乙酸乙酯中，攪拌滴加濃硝酸，至黃色固體不再析出為止，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗數(shù)次，干燥，將其溶于100mL水，用30X的NaOH溶液(w/w)調(diào)ffl值為9，析出固體，過濾，干燥得粗品，用正己烷乙酸乙酯(v/v)=1:l重結(jié)晶，得化合物III:37.98g，收率85.2%，熔點(diǎn)104105。C。實(shí)施例3:l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)的制備取2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)29.8g(0.115mol)，三甲基氧硫化碘25.3g(0.115mol)、三甲基十六烷基溴化銨1.6g，放入500mL三頸瓶中，加入甲苯180mL和20%氫氧化鈉溶液(w/w)225mL，6(TC加熱3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，分離出甲苯層，水層用甲苯萃取(100mLX2)，合并甲苯層，水洗至中性，回收絕大部分甲苯后，殘留液加120mL乙酸乙酯稀釋，(TC下滴加溶有8.3g甲磺酸的乙酸乙酯2mL，析出淡黃色固體，過濾，用甲醇重結(jié)晶，得化合物IV:21.71g，收率56.7%，熔點(diǎn)128129°C。實(shí)施例4:3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(V)的制備取化合物IV16.65g(0.05mol)，疊氮化鈉9.75g(0.15mol)，和氯化銨6.36g(0.12mol)溶于甲醇(150mL)中，加熱至回流，攪拌反應(yīng)8h后，基本反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻后加水(lOOmL)稀釋，二氯甲烷提取(200mLX3)。分離出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾后得到淡黃色油狀化合物V:13.86g，收率99.0%。無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。1H-NMR(500MHz,CDC13，TMS):8.03(s，1H，TriazC3_H)，7.82(s，1H，TriazC5-H)，6.50-7.90(m，3H，Ar_H)，4.72(br，2H，Cl-H2)，3.70(d，J=13Hz，1H，C3-Ha)，3.56(d，J=13Hz，1H，C3-Hb).實(shí)施例5:3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(VI)的制備取化合物V(7.OOg，O.025mol)溶于無水乙醇(200mL)中，向其中加入10%Pd-C(l.Og)，于室溫下通入H2反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物VI為白色固體6.34g，收率99.8%。無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。lH-NMR(500MHz，CDC13，TMS):8.lO(s，lH，TriazC3-H)，7.83(s，1H，TriazC5-H)，6.50-7.70(m，3H，Ar-H)，4.58(br，2H，Cl—H2)，3.18(d，J=14.OHz，1H，C3—Ha)，2.98(d，J=14.OHz，1H，C3-Hb).實(shí)施例6:N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII)的制備取哌啶酮鹽酸鹽(VII)13.5g(0.lOmol)溶于1，4-二氧六環(huán)水=4:l的溶液200mL中，向其中加入二異丙基乙基胺32.31g(0.25mol)，然后逐滴滴加(Boc)2032.74g(0.15mol)。滴畢，室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，將殘留物傾入5%檸檬酸溶液200mL中，用二氯甲烷提取(lOOmLX3)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，將得到的固體用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶VIII15.02g，收率75.5X。實(shí)施例7:2-(2，4-二氟苯基)-1-(IH-I，2，4-三氮唑+基)_3_(N_叔丁氧羰基哌啶_4-基)氨-2-丙醇(IX)的制備取3-氨基_2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH_l，2，4-三唑_1_基)_2_丙醇(VI)3.8g(0.015mol)溶于甲醇100mL和冰乙酸2.OmL中，通入N2條件下，加入N_叔丁氧羰基哌啶酮(VIII)3.Og(O.015mol)和氰基硼氫化鈉1.lg(0.018mol)，室溫下攪拌反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加少量水稀釋，二氯甲烷提取(lOOmLX3)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到黃色油狀物IX:6.6g，收率99.8%。無需純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。實(shí)施例8:2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑+基)_3_(N_叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X)的制備取2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)_3_(N_叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨-2-丙醇(IX)6.6g(0.015mo1)溶于甲醇lOOmL和冰乙酸2.0mL中，通入N2條件下，加入甲醛溶液1.2mL(0.015mo1)和氰基硼氫化鈉1.lg(0.018mol)，室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加少量水稀釋，二氯甲烷提取(100mLX3)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物柱層析，展開劑為CH2C12:MeOH:Et3N=100:5:3drops，得到黃色油狀物X:6.3g，收率92.6%。實(shí)施例9:2-(2，4-二氟苯基)-3-[甲基(哌啶_4_基)氨]_1_(1H-1，2，4_三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI)的制備取2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)_3_(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X)2.3g(0.0051mo1)溶于二氯甲烷50mL中，向其中加入三氟乙酸2.32g(0.0203mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，得到黃色油狀物XI:2.35g，收率99.2%。實(shí)施例10:3-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)甲基氨-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-2-丙醇的制備(表中化合物19)取2-(2，4_二氟苯基)-3-[甲基(哌啶-4-基)氨]_1_(1H-1，2，4_三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI)0.46g(lmmo1)，溴芐O.17g(lmmo1)和無水碳酸鉀0.56g(4mmo1)溶于甲醇15mL中，室溫下攪拌反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，蒸干溶劑，加少量水稀釋，二氯甲烷提取(20mLX3)。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，殘留物柱層析純化，展開劑為CH2C12:MeOH:Et3N=100:5:3drops，得到黃色油狀物0.33g，收率75.7%。'H-NMR(500MHz，CDC13，TMS):S1.25(br，2H，piperidin-5_CH2)，1.571.60(m，2H，piperidin-3-CH2)，1.86(br，2H，piperidin-6_CH2)，1.97(s，3H，NCH3)，2.13(s，1H，piperidin-4-CH)，2.81(d，lH，J=13.8Hz，C3_Hb)，2.90(br，2H，piperidin-2_CH2)，3.Ol(d，1H，J=13.8Hz，C3_Ha)，3.48(br，2H，Ar-C仏)，4.50(d，2H，J=14.2Hz，C「HaHb)，5.30(s，1H，0H)，6.777.56(m，8H，Ar-H)，7.78(s，1H，TriazC5_H)，8.16(s，1H，TriazC3_H).其余XII類目標(biāo)化合物以不同取代的溴芐為合成原料，如表2所列，重復(fù)實(shí)施例10中的步驟，便能合成所需的不同N-甲基側(cè)鏈取代的三氮唑醇類抗真菌化合物或其鹽類。實(shí)施例中所用試劑均為市售分析純。實(shí)施例11:N-苯基氯乙酰胺(XIV)的制備于150mL三頸瓶中加入苯胺1.86g(0.20mol)，三乙胺3.5mL，二氯甲烷30mL，降溫至(TC。電磁攪拌下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加氯乙酰氯2.33g(0.021mmol)。滴畢繼續(xù)攪拌4h。溶液自然升溫至室溫。反應(yīng)液用2mol/L鹽酸洗滌(30mLX3)，有機(jī)層再用水洗滌(30mLX2)，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，蒸出溶劑，得到灰棕色固體XIV2.11g，收率62.24X，純度較好，無需純化既可用于下一步反應(yīng)。其它XIV類化合物以不同取代的苯胺為原料，與氯乙酰氯反應(yīng)，重復(fù)實(shí)施例11中的步驟制得。實(shí)施例12:N-苯基-2-甲氨基乙酰胺(XV)的制備于50mL圓底燒瓶中加入20mL甲胺醇溶液，室溫?cái)嚢琛Ｏ蚱渲械渭覰_苯基氯乙酰胺(XIV)的甲醇溶液(2.llg/lOmL)。滴畢室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液蒸干，得粘稠狀XV1.88g，收率92.3%，無需純化即可用于下一步反應(yīng)。其它XV類化合物以不同的N-取代苯基氯乙酰胺(II)為原料，與甲胺醇溶液發(fā)生取代反應(yīng)，重復(fù)實(shí)施例12中的步驟制得。實(shí)施例13:2-((2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)丙基)甲基氨基)-N-苯乙酰胺(XVI)的制備(表中化合物1)N-苯基-2-甲氨基乙酰胺(XV)O.59g(0.0036mol)與1_[2_(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)l.Og(O.003mol)在乙醇中，以三乙胺為堿，8(TC回流反應(yīng)9h，停止反應(yīng)。蒸干溶劑，殘留物柱層析(CH2C12:CH30H:Et3N=100:2:ldrop)得淺棕色粘稠物XVIO.33g，收率27.5%。^-NMR(500MHz，CDC13，TMS):S2.28(3H，s，N_CH3)，2.93(1H，d，J=13.8，C3_Ha)，3.14(1H，d，J=16.5，CO—CHa)，3.20(1H，d，J=13.8，C3-Hb)，3.41(1H，d，J=16.5，CO—CHb)，4.51(1H，d，J=13.9，Cl—Ha)，4.71(1H，d，J=13.9，Cl-Hb)，5.32(1H，s，OH)，6.777.57(8H，m，Ar_H)，7.84(1H，s，TriazC5-H)，7.92(1H，s，TriazC3_H)，8.59(1H，s，NH)實(shí)施例142-((2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)丙基)甲基氨基)-N-苯乙酰胺(表中化合物1)鹽酸鹽的制備取化合物1(0.40g，0.001mo1)溶于10ml二氯甲烷中，通過干燥的HC1氣體，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后濃縮反應(yīng)液，析出沉淀，過濾得2-((2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)丙基)甲基氨基)-N-苯乙酰胺鹽酸鹽0.31g，產(chǎn)率70.5%。本發(fā)明合成的三唑類化合物具有抗真菌作用，其藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下(—)實(shí)驗(yàn)方法采用常規(guī)的體外抑菌實(shí)驗(yàn)方法(詳見AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)1.材料與方法(1)實(shí)驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)選用了以下7種常見的人體致病標(biāo)準(zhǔn)真菌菌株作為篩選對(duì)象，真菌菌株由長(zhǎng)征醫(yī)院真菌室提供。1)白色念珠菌(Candidaalbicans,標(biāo)準(zhǔn)株ATCC5314);2)熱帶念珠菌(Candidatropicalis臨床株ATCC12034);3)近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis，臨床株0306392);4)克柔真菌(CandidaKrusei臨床株0710467);5)新型隱球菌(Cryptococcusneoformans標(biāo)準(zhǔn)株ATCC34880);6)紅色毛癬菌(Trichophytonrubrum臨床株0501124);7)煙曲霉菌(Aspergillusfumigatus臨床株0504656);(2)試驗(yàn)方法菌懸液配制上述真菌經(jīng)YEPD液體培養(yǎng)基35t:培養(yǎng)16小時(shí)，兩次活化，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至1X1041X105個(gè)/ml。藥液配制取本發(fā)明待測(cè)化合物溶于二甲亞砜，配成8.Omg/ml的藥物儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn)前用RPM1640稀釋成640yg/ml。接種96孔板1號(hào)孔加RPM1640100作空白對(duì)照，3_12號(hào)孔各加菌懸液120iU，2號(hào)孔加菌懸液160iU和藥液1.6iil，2-ll號(hào)孔的藥物濃度作10級(jí)4倍比稀釋，各孔藥物濃度分別為64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024"g/ml。12號(hào)孔不加藥液，作陽性對(duì)照。藥物對(duì)照為氟康唑。培養(yǎng)及檢測(cè)設(shè)陽性對(duì)照孔光密度值(OD值)為100%，以光密度值比陽性對(duì)照孔低于80%的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIC)。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4表4優(yōu)選目標(biāo)化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所述化合物及其鹽類具有較好的抗真菌活性，多數(shù)對(duì)所選真菌的體外抑制活性均強(qiáng)于氟康唑，本發(fā)明的化合物對(duì)各種淺部和深部真菌具有很強(qiáng)的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬的優(yōu)點(diǎn)，可用于制備新的抗真菌藥物。權(quán)利要求一種三氮唑醇類化合物，其特征在于該類化合物的結(jié)構(gòu)通式為其中X基團(tuán)代表羥基或酯基；這里的酯基指具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基；Y基團(tuán)代表芳環(huán)上的各種取代基，取代位置可位于鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以多取代，取代基指(1)鹵素，如F、Cl、Br、I；(2)脂肪鏈，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；M代表氫或甲基；L基團(tuán)代表一些含氮或氧基團(tuán)，如；亞甲基哌啶-4-基(L1)和2-氨基-2-氧代乙基(L2)。R基團(tuán)代表芳環(huán)上的各種取代基，取代位置可位于鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基指(1)鹵素，如F、Cl、Br、I；(2)1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3)三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、芐氧基、乙酰氨基、苯甲酰胺基；所說的1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、異戊基。FSA00000047749700011.tif,FSA00000047749700012.tif2.按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于化合物可以為其消旋體，也可以為其R型或S型異構(gòu)體。3.按權(quán)利要求1所述的氮甲基側(cè)鏈取代的三氮唑醇類化合物，其特征在于所說化合物為X、Y、M、L、R的組合分別如下的化合物(1)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基團(tuán)為H;(2)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基團(tuán)為2-甲氧基；(3)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基團(tuán)為4-叔丁基；(4)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基團(tuán)為3，4-二氯；(5)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基團(tuán)為3-氯-4_甲基；(6)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為4-氯；(7)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為2-硝基；(8)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為2，5-二氯；(9)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為2，4-二甲基；(10)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為3，4-二甲基；(11)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為3-氯-4-氟；(12)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為3，5-二甲基；(13)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為3-硝基；(14)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為4-溴；(15)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為4-氟；(16)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為4-三氟甲氧基；(17)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為3-甲氧基；(18)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-團(tuán)為4-甲基；(19)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4為H;(20)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4為4-硝基；(21)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4為4-溴；(22)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4為2-氯；(23)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4為2，4-二氯；(24)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4為3，4-二氯；氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為2-氨基-2-氧代乙基，R基二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)(25)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為3-氯；(26)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4-氰基；(27)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為3-溴；(28)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為2-氟；(29)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4-氟；(30)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為3-甲氧基；(31)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為2-甲基；(32)X基團(tuán)為羥基，Y基團(tuán)為2，4-二氟基，M為H，L基團(tuán)為亞甲基哌啶-4-基，R基團(tuán)為4-異丙基。4.權(quán)利要求1，2或3所述三氮唑醇類化合物的鹽類，其特征在于其為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。5.權(quán)利要求1、2或3所述氮甲基側(cè)鏈取代三氮唑醇類化合物在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。6.權(quán)利要求4所述氮甲基側(cè)鏈取代三氮唑醇類化合物的鹽類在制備抗真菌藥物的應(yīng)用。7.權(quán)利要求1所述氮甲基側(cè)鏈取代的三氮唑醇類化合物的制備方法，合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>具體步驟為(1)制備2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)間二氟苯(I)與氯乙酰氯在無水AlCl3中發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);(2)制備2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)與三氮唑、氯化三乙基芐基銨(TEBA)和K2C03在CH2C12中05。C反應(yīng)5小時(shí)，接著在室溫反應(yīng)24小時(shí)，生成2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);(3)制備l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉溶液中反應(yīng)生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV);(4)制備3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(V)1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)與臓3在甲醇和氯化銨中反應(yīng)生成3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)_2_丙醇(V);(5)制備3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(VI)3-疊氮基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(V)在Pd-C催化下氫化還原，得到3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(VI);(6)制備N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII)哌啶酮鹽酸鹽(VII)與(Boch0和二異丙基乙基胺在l，4-二氧六環(huán)和水中反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII);(7)制備2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶_4-基)氨-2-丙醇(IX)N-叔丁氧羰基哌啶酮(VIII)、3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(VI)和氰基硼氫化鈉在乙酸和甲醇中還原胺化，生成2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨-2-丙醇(IX);(8)制備2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X)2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨-2-丙醇(IX)、甲醛和氰基硼氫化鈉在乙酸和甲醇中還原胺化，生成2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X);(9)制備2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基(哌啶-4-基)氨-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI)2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基氨-2-丙醇(X)與三氟乙酸在(^(:12中反應(yīng)，得到2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基(哌啶-4-基)氨-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI);(10)制備目標(biāo)化合物(XII)2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基(哌啶-4-基)氨-l-(lH-l，2，4-三氮唑-l-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽(XI)與苯環(huán)上帶有各種取代基的溴芐在甲醇中，以無水碳酸鉀為堿，反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(XII);(11)制備N-取代苯基氯乙酰胺(XIV)取代苯胺(XIII)與氯乙酰氯在二氯甲烷中，以三乙胺為堿，反應(yīng)生成N-取代苯基氯乙酰胺(XIV);(12)制備N-取代苯基-l-甲氨基乙酰胺(XV)N-取代苯基氯乙酰胺(XIV)與甲胺醇溶液反應(yīng)，生成N-取代苯基-l-甲氨基乙酰胺(XV);(13)制備目標(biāo)化合物(XVI)N-取代苯基-1-甲氨基乙酰胺(XV)與1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)在乙醇中，以三乙胺為堿，8(TC回流反應(yīng)69h，生成目標(biāo)化合物(XVI)。8.權(quán)利要求5所述氮甲基側(cè)鏈取代的三氮唑醇類化合物鹽類的制備方法，在權(quán)利要求7所說氮甲基側(cè)鏈取代的三唑醇類化合物合成路線下進(jìn)一步作如下反應(yīng)(XD)或(XVI)(xvn)或(xviD)其中HX分別表示鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲垸磺酸鹽，具體步驟為3-(l-取代芐基哌啶-4-基)甲基氨_2-(2，4-二氟苯基)_1-(1H-1，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(XII)與過量的鹽酸、硝酸、氫溴酸或甲烷磺酸在室溫下反應(yīng)23小時(shí)，生成目標(biāo)化合物(XII)的鹽類(XVII);3-(2-取代苯氨基-2-氧代乙基)甲基氨-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l，2，4-三唑-1-基)_2-丙醇(XVI)與過量的鹽酸、硝酸、氫溴酸或甲烷磺酸在室溫下反應(yīng)23小時(shí)，生成目標(biāo)化合物(XVI)的鹽類(XVIII)。全文摘要本發(fā)明提供一種的氮甲基側(cè)鏈取代的三氮唑醇類抗真菌化合物，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基側(cè)鏈取代氨基)-2-丙醇類化合物(包括其消旋體，以及R型或S型異構(gòu)體)和該類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽以及制備方法。本發(fā)明的化合物對(duì)各種淺部和深部真菌具有很強(qiáng)的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬的優(yōu)點(diǎn)，可用于制備新的抗真菌藥物。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式如下文檔編號(hào)C07D401/12GK101781263SQ20101011752公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年3月4日優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日發(fā)明者姚建忠,張萬年,王文雅,王勝正,盛春泉,繆震元,董國強(qiáng),車曉穎申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)